Изучение биоэквивалентности лекарственных средств как одного из видов клинических испытаний

В настоящее время в Украине значительно возросло количество заявок на регистрацию отечественных и зарубежных лекарственных препаратов. Подавляющее большинство из них — генерические препараты, т.е. лекарственные средства, выпускаемые различными фармацевтическими компаниями после прекращения срока действия патента на оригинальный препарат.

Клиническая практика показала, что препараты, имеющие одни и те же активные вещества и даже лекарственные формы и дозы, но выпускаемые различными производителями, существенно различаются как по терапевтической эффективности, так и по частоте и выраженности вызываемых ими побочных эффектов (Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К., 1997).

В последние годы в результате развития фармакологии, внедрения высокочувствительных методов исследования, таких, как жидкостная и газовая хроматография, радиоиммунный и ферментно-химический анализ, стало возможным в полной мере понять и оценить роль особенностей технологии производства, качественного и количественного состава вспомогательных веществ лекарственной формы и многих других факторов в действии лекарственных средств.

В большинстве случаев различия в терапевтической эффективности препаратов, содержащих одни и те же активные вещества, обусловлены изменением их биодоступности — количества лекарственного вещества, которое попадает в системный кровоток, и скорости, с которой этот процесс происходит. В связи с этим возникло новое понятие — биоэквивалентность.

Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и после назначения в одинаковой дозе являются сходными, обеспечивая должную эффективность и безопасность (WHO, 1994, 1996).

Оценку биоэквивалентности лекарственных средств в настоящее время считают одним из основных методов медико-биологического контроля качества генерических препаратов, т.е. таких лекарственных средств, которые содержат одно и то же активное вещество в одинаковой дозе и в той же лекарственной форме, что и соответствующее оригинальное средство.

Фармакотерапевтическое действие препарата зависит от многих факторов (биодоступность, состояние печени и почек и т.п.). Особенно трудно бывает предсказать возможную концентрацию лекарственного средства в крови при:

· наличии сопутствующих заболеваний;

· применении взаимодействующих препаратов;

· нарушении всасывания и низкой биодоступности;

· заболевании печени и почек;

· нарушении связывания лекарственных веществ с белками крови;

· генетически обусловленных особенностях метаболизма препаратов.

В таких ситуациях концентрация препарата может оказаться слишком низкой или слишком высокой. В первом случае снижается эффективность лечения, во втором — повышается риск возникновения побочных реакций.

В связи с этим при исследовании биоэквивалентности необходимо очень тщательно подходить к подбору его участников.

Прежде всего необходимо подчеркнуть, что изучение биоэквивалентности — это клинические испытания, где субъектом исследования является человек. Поэтому к таким исследованиям предъявляют те же требования, что и ко всем другим клиническим испытаниям.

Изучение биоэквивалентности следует проводить в соответствии с принципами Надлежащей клинической практики в целях гарантии качества представляемых данных и защиты прав, здоровья и благополучия исследуемых.

ВОЗ рекомендует следующие подходы к отбору испытуемых (1994).

Контингент исследуемых для изучения биоэквивалентности должен быть максимально однородным. Чтобы снизить разброс получаемых данных, в основном это должны быть здоровые добровольцы. Должны быть представлены точные критерии включения/исключения. Желательно, чтобы в исследовании участвовали мужчины и женщины (для женщин оценку риска нужно определять индивидуально и они должны быть предупреждены о возможном риске для плода в случае беременности). В исследование включают лиц в возрасте от 18 до 55 лет. Масса их тела должна быть в пределах возрастной нормы для данного пола. Предпочтительно, чтобы испытуемые были некурящими. В противном случае они должны быть идентифицированы как таковые. Пригодность добровольцев к участию в исследовании должна быть подтверждена с помощью стандартных лабораторных тестов, данных анамнеза и физического обследования. До и в процессе исследования можно проводить специальные медицинские обследования, необходимость которых обусловлена особенностями фармакологических свойств изучаемого препарата.

В некоторых случаях корректнее включать в исследование пациентов, а не здоровых добровольцев. Такая ситуация может возникнуть, если исследуемое лекарственное средство обладает известными побочными действиями и здоровью добровольцев может быть нанесен серьезный ущерб (например, при изучении лекарственных препаратов, используемых в онкологии, при лечении ВИЧ-инфекции).

При исследовании биоэквивалентности минимальное число испытуемых — 12 человек.

Проведение исследования и его дизайн должны базироваться на знаниях фармакокинетики и фармакодинамики исследуемого лекарственного вещества.

При этом должны быть обеспечены стандартные условия для испытуемых на период проведения исследования, а именно:

· пищевой и водный режим (стандартная диета);

· полное исключение или ограничение приема лекарственных средств до и в период проведения исследования;

· двигательный режим;

· режим дня;

· исключение употребления алкоголя, кофеина, наркотических средств, концентрированных соков;

· время пребывания в исследовательском центре;

· время окончания исследования.

Особенностью дизайна таких исследований является то, что каждый испытуемый получает как стандартный препарат, так и тестируемый. Отдают предпочтение перекрестному методу с рандомизированным распределением добровольцев.

При изучении биоэквивалентности лекарственных препаратов наиболее важными являются следующие фармакокинетические параметры (рис.1):

Рис.1. Основные параметры фармакокинетики, используемые при изучении биоэквивалентности лекарственных веществ

C_max — максимум, или пик концентрации лекарственного вещества в крови;

t_max — время достижения максимальной концентрации вещества в плазме крови;

AUC — площадь под фармакокинетической кривой — кривой «концентрация—время» (изменение концентрации активного вещества в плазме или сыворотке крови во времени).

Значение показателя максимальной концентрации вещества можно объяснить с помощью следующего примера. На рис. 2 представлены фармакокинетические кривые двух лекарственных препаратов. Кривая 1 характеризует концентрацию в крови стандартного препарата, кривая 2 — тестируемого. Горизонтальной линией отмечена минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие. Как видно, С_max тестируемого препарата (кривая 2) не достигает уровня минимальной эффективной концентрации и, следовательно, не оказывает терапевтического действия.

Рис. 2. Сопоставление максимальных концентраций в крови двух препаратов: МЭК — минимальная эффективная концентрация; 1 — стандартный препарат; 2 — тестируемый препарат; С_max1, С_max2 — соответствующие максимальные концентрации сравниваемых препаратов в крови

Второй важный параметр — время достижения максимальной концентрации лекарственного вещества в крови. Этот показатель отражает скорость его всасывания и скорость наступления терапевтического эффекта. На рис. 3 показано, что С_max стандартного препарата (кривая 1) достигается через 1 ч, а тестируемого (кривая 2) — через 4 ч. Такое различие во времени достижения максимальной концентрации препарата в крови может обусловить изменение клинических показаний к применению данного препарата.

Рис.3. Сопоставление времени достижения максимальной концентрации двух препаратов: МЭК — минимальная эффективная концентрация; 1 — стандартный препарат; 2 — тестируемый препарат; t_max1, t_max2 — соответствующее время достижения максимальных концентраций сравниваемых препаратов в крови

Третьим важным параметром биоэквивалентности является площадь под фармакокинетической кривой, которая отражает количество вещества, поступившего в кровь после однократного введения препарата. На рис. 3 показано, что две кривые имеют разную форму, разные пики и неодинаковое время достижения максимальной концентрации. Но площади под этими кривыми близки по величине, следовательно, оба препарата обеспечивают поступление в кровь одинакового количества лекарственного вещества.

На рис. 4 представлен другой пример соотношения кривых, отражающих кинетику двух сравниваемых препаратов. Площадь под кривой 1 практически в два раза больше, чем под кривой 2. Обращает на себя внимание то, что максимальная концентрация и время ее достижения схожи у стандартного и тестируемого препаратов. Однако площадь под фармакокинетической кривой у тестируемого препарата в 2 раза меньше за счет более быстрого выведения его из крови. В данном случае можно ожидать уменьшения длительности действия лекарственного препарата и снижения его терапевтического эффекта.

Рис. 4. Сопоставление площадей под фармакокинетическими кривыми двух препаратов: 1 — стандартный препарат; 2 — тестируемый препарат; AUC₁, AUC₂ — соответствующие площади под кривыми «концентрация—время» сравниваемых препаратов

Таким образом, два препарата считают биоэквивалентными, если они имеют схожие фармакокинетические показатели. По регламенту ВОЗ (1994, 1996) и ЕС (1992) их различие не должно превышать 20%.

Необходимо отметить, что планировать и проводить исследование по определению биоэквивалентности должен коллектив специалистов различных профилей: клинические фармакологи, врачи-клиницисты, биохимики, химики-аналитики, биостатистики. Все этапы проведения исследования должны быть тщательно описаны, проанализированы и представлены в подробном отчете.

Внедрение определения биоэквивалентности как метода позволяет сделать обоснованное заключение о качестве, эффективности и безопасности сравниваемых препаратов на основании меньшего объема первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических испытаний.

В настоящее время уже существуют регламенты изучения биоэквивалентности ВОЗ (1996), ЕС (1992), Российской Федерации (1995). В них изложены основные обоснования необходимости проведения таких исследований.

Так, изучение биоэквивалентности проводят, если:

· существует риск отсутствия биоэквивалентности и/или

· существует риск снижения фармакотерапевтического действия и клинической безопасности препарата.

Например, обязательно оценивают:

· препараты для лечения состояний, при которых необходим гарантированный терапевтический эффект;

· препараты с узким терапевтическим коридором безопасности;

· препараты, фармакокинетика которых осложнена снижением абсорбции менее 70% или с высокой элиминацией (более 70%);

· препараты с неудовлетворительными физико-химическими свойствами (низкая растворимость, нестабильность, полиморфизм);

· препараты с документированно подтвержденным существованием проблем биодоступности.

В настоящее время в Украине достаточно широко используют высокоэффективные методы для определения фармакокинетических параметров. Расширение имеющейся материально-технической базы, разработка регламента проведения исследований биоэквивалентности лекарственных веществ, подготовка специалистов в этой области позволят решить актуальную задачу по оценке эффективности и безопасности генерических препаратов отечественного и зарубежного производства.

В.И. Мальцев, А.П. Викторов,
В.Н. Коваленко, Т.К. Ефимцева, Л.И. Ковтун
Государственный фармакологический центр Министерства здравоохранения Украины, Киев