Безопасность препаратов — главная забота производителя. Практические рекомендации по становлению системы фармаконадзора на предприятиях

Алексей Викторов

— Алексей Павлович, какова международная практика осуществления фармакологического надзора?

— Вопросы безопасности применения лекарственных средств должны решаться как до регистрации, так и после нее, когда уже начинается использование препарата в медицинской практике. После регистрации лекарственного средства в любой стране мира начинается новый этап его «жизни». В дальнейшем, на протяжении всего пострегистрационного периода, будет проводиться наблюдение за его безопасностью. В международной практике в подавляющем большинстве стран ответственность за осуществление этого процесса положена с одной стороны на производителя, владельца регистрационного свидетельства или на его уполномоченного представителя, а с другой — на государственном уровне — на регуляторный орган, который контролирует осуществление фармакологического надзора в стране, где зарегистрировано это лекарственное средство.

Система фармакологического надзора формировалась на основе многолетнего мирового опыта. Она представляет собой систему сбора данных, которая обеспечивает принятие соответствующих решений относительно дальнейшего пребывания лекарственного средства на фармацевтическом рынке. Решение принимается на основе полученной информации о побочных реакциях на препараты в условиях их практического применения.

— Как обстоят дела в этой сфере в нашем государстве?

— В Украине создана и функционирует государственная система фармакологического надзора. Основой ее деятельности является ряд приказов МЗ Украины, в частности от 08.02.2001 г. № 51 «Об организации предоставления информации о побочном действии лекарственных средств», от 16.07.2001 г. № 292 «Об усовершенствовании организации предоставления информации о побочных реакциях лекарственных средств», от 12.12.2001 г. № 497 «Порядок запрета (приостановки) и изъятия из обращения лекарственных средств на территории Украины» с изменениями от 08.07.2004 г. № 348, от 19.12.2000 г. № 347 «Об утверждении Инструкции об осуществлении надзора за побочными реакциями/действиями лекарственных средств». Существуют и международные документы, которыми также мы руководствуемся в своей работе, в частности Директива 2001/83ЕС Европейского парламента и Совета ЕС от 06.11.2001 г. «О сведении законов Сообщества относительно лекарственных средств для человека». В ГФЦ функционирует специальный отдел, которым я имею честь руководить. Такая же система должна существовать на каждом фармацевтическом производстве или в представительстве, ведь именно производитель лекарственного средства или его представитель несут ответственность за последствия применения препарата, в частности за возникновение побочных реакций в процессе его применения после появления того или иного препарата на фармацевтическом рынке любой страны.

С просветительской и учебной целью ГФЦ дважды — в 2003 и в 2004 г.— проводил семинары-совещания с производителями лекарственных средств по вопросам организации фармакологического надзора, где с докладами выступали ученые, специалисты соответствующего профиля. Семинар, который проводился в 2004 г., был посвящен исключительно особенностям и правилам формирования и предоставления периодического регулярно обновляемого отчета по безопасности лекарственного средства. Эти вопросы также были освещены в ряде публикаций, в частности в «Еженедельнике АПТЕКА» № 45 (366) от 18 ноября 2002 г. («Международный фармнадзор сегодня и завтра»), № 22 (393) от 9 июня 2003 г. («Система фармаконадзора. Определена роль производителя») и № 5 (376) от 10 февраля 2003 г. («Фармаконадзор. Система есть — необходима гармонизированная система»). В этих и многих других статьях отечественные ученые высказывают свою точку зрения относительно различных аспектов организации службы фармакологического надзора в Украине, об ответственности производителя за процесс безопасного применения лекарственных средств после их регистрации и о принятых в мире подходах к осуществлению фармакологического надзора. Руководство и сотрудники ГФЦ провели серьезную работу, направленную на развитие системы фармакологического надзора на различных уровнях.

— Как следует организовывать службу фармакологического надзора на  предприятиях?

— Прежде всего, на предприятиях или в представительствах должно быть назначено уполномоченное лицо, сотрудник, обладающий соответствующей квалификацией, который был бы ответственным за осуществление фармакологического надзора. Это уполномоченное лицо создает, контролирует и поддерживает функционирование системы сбора и оценки данных о побочных реакциях на то или иное лекарственного средство этого производителя. В обязанности такого сотрудника входит информирование регуляторных органов о случаях серьезных побочных реакций, создание и предоставление в эти органы регулярных отчетов. Лицо, ответственное за фармакологический надзор, в полном объеме отвечает на запросы регуляторных органов по вопросам предоставления дополнительной информации, необходимой для сравнительной оценки пользы и риска при применении лекарственного средства.

Наладить работу системы фармакологического надзора — дело кропотливое и требующее значительных усилий. Обязательным условием ее функционирования на том или ином предприятии или в представительстве является обеспечение оперативного информирования производителя или его представителя о всех случаях возникновения побочных реакций при применении лекарственного средства этого производителя. Владея такой информацией, компания будет иметь четкое представление о ситуации относительно безопасности применения препаратов ее производства и сможет своевременно реагировать на разные, в том числе неблагоприятные ситуации. На основе информации о безопасности применения лекарственного средства производитель или его представитель формирует регулярный отчет для регуляторных органов.

— Что представляет собой регулярный отчет?

— Это письменный отчет, который содержит регулярно обновляемую информацию о безопасности применения лекарственного средства. Структура отчета должна отвечать существующим в настоящее время нормативам для стран Европейского Союза, иметь определенный формат и содержание. Учитывая важность этого документа, расскажу о его структуре и содержании подробнее. На титульной странице отмечается порядковый номер регулярного отчета и название документа: регулярно обновляемый отчет о безопасности лекарственного средства с указанием торгового и международного названия препарата и кода АТС. На этой же странице фиксируется состав препарата, номер и дата выдачи регистрационного свидетельства в Украине, а также владелец регистрационного свидетельства. Далее указывают статус лекарственного средства в Украине (регистрация/перерегистрация), процедуру лицензирования в Европейском Союзе (централизованная/взаимного признания/национальная), международную «дату рождения» (IBD), отчетный период, дату составления отчета, номер тома и общее количество томов, период, который будет охвачен следующим отчетом, уполномоченное лицо, контактную и другую пояснительную информацию.

Сам отчет состоит из таких разделов: Список сокращений (при необходимости); 1. Введение; 2. Положение относительно лицензирования препарата в странах мира (информация предоставляется в виде таблицы, где отмечают название страны, номер регистрационного свидетельства, дату выдачи торговой лицензии и следующей перерегистрации; любые ограничения условий лицензии, показания к применению, дату выпуска препарата на рынок, торговое название); 3. Обновленные данные о мероприятиях, проведенных регуляторными органами или владельцем регистрационного свидетельства для обеспечения безопасности применения лекарственного средства (по пунктам сообщается о мероприятиях и отмечается, по каким причинам они были проведены, — например, об остановке действия или аннулировании торговой лицензии, отказе в перерегистрации, ограничениях в применении, изменениях в рецептуре, режиме дозирования, показаниях к применению и др.). Раздел 4 отчета касается изменений в предоставленной информации о безопасности. Заполняется согласно хронологии с указанием года, отмечается, когда были приняты решения относительно изменений, и предоставляются измененные данные о безопасности относительно противопоказаний, предостережений, побочных реакций на препарат или тех, которые были обусловлены его взаимодействием с другими лекарственными средствами. Следующий раздел называется «Влияние на пациента» и содержит данные об объемах продаж лекарственного средства в мире — об общем и отдельно по годам, а также данные об объеме продаж в Украине (для отечественного производителя или по запросу ГФЦ для зарубежного производителя или его представителя).

Достаточно обширный раздел посвящен предоставлению индивидуальных историй болезни. В нем фиксируют случаи проявления побочных реакций лекарственного средства, которые должны быть представлены в виде перечней. Данные на каждого пациента вносятся только один раз, независимо от того, сколько терминов для описания побочной реакции приведено в сообщении по поводу такого случая. При указании более чем одной реакции следует отметить все, но сам случай проявления побочной реакции должен быть отнесен к перечню по описанию наиболее серьезной реакции на препарат. Выбор в таком случае делает сам производитель или его представитель. Далее следуют спонтанные сообщения о побочных реакциях на лекарственное средство. В первой части размещается информация, полученная производителем. Сведения предоставляются в виде таблицы, где отмечают порядковый номер случая, страну, где он был зафиксирован, источник сообщения; возраст и пол пациента, режим дозирования «подозреваемого» лекарственного средства, дата начала проявления побочной реакции, даты начала и завершения терапии, описание приведенной в сообщении реакции, последствия для пациента: смерть, выздоровление, осложнение. Кроме того, в комментариях дается оценка причинно-следственной связи, если производитель не согласен с выводами тех, кто сообщил о побочной реакции. Там же указывают другие препараты, которые могли повлиять на развитие побочной реакции, показания к назначению этого лекарственного средства, а также результаты отмены или повторного назначения препарата и т.п.

Во второй части производитель пишет о спонтанных сообщениях, полученных регуляторными органами. Сначала отмечается количество побочных реакций — прогнозируемых и непрогнозируемых, серьезных и нет. Дальше приводятся полученные ГФЦ данные относительно побочной реакции на лекарственное средство. Информация предоставляется в виде таблицы. При необходимости осуществляется анализ перечней. Затем составляют сводные таблицы. Они представляют собой итоговые сведенные данные о проявлениях побочных реакций на препарат. Их вносят в таблицы по органам и системам, где отдельно отмечают серьезные и не серьезные реакции, зарегистрированные и незарегистрированные производителем или его представителем сведения, полученные из литературных источников или при проведении исследований. В случае недостаточности информации для составления сводной таблицы данные излагают в свободной форме. При необходимости производитель также проводит анализ индивидуальных историй болезни.

7-й раздел отчета посвящен различным исследованиям. В частности, приводятся заново проанализированные исследования по безопасности. Следует описать все исследования, содержащие важную информацию относительно безопасности препарата, которые были проведены на протяжении отчетного периода, включая данные эпидемиологических, токсикологических или лабораторных исследований. Затем отмечается, какие исследования запланированы, начаты и проводятся на протяжении отчетного периода. Также приводят опубликованные данные об исследованиях по безопасности или обзор литературы и сообщений в интернете. Необходимо отмечать те источники литературы, где содержится информация относительно эффективности и безопасности применения лекарственного средства, в частности о его взаимодействии с другими препаратами, случаях передозировки, медицинских ошибках, злоупотреблении, применении лекарственного средства в период беременности и лактации, у пациентов особых возрастных групп, продолжительном применении и т.п. Указываются авторы публикации, в краткой форме приводится содержание сообщения и комментарии. Классифицируется эта информация по органам и системам.

Раздел «Другая информация» содержит сведения об эффективности лекарственного средства и данные, полученные позднее отчетного периода.

— Каким образом в отчете осуществляется общая оценка безопасности лекарственного средства?

— Этому посвящен специальный 9-й раздел. Он содержит обновленную информацию по целому ряду параметров. Вначале фиксируют изменения в характеристиках зарегистрированных компанией побочных реакций на препарат. Отмечается количество серьезных и/или не серьезных побочных реакций, которые не были ранее зарегистрированы компанией и не указаны в инструкции/листке-вкладыше. Такая же информация предоставляется в отношении уже зафиксированных побочных реакций. Также отмечают повышение частоты сообщений о зарегистрированных компанией ожидаемых побочных реакциях.

Далее размещают данные о взаимодействии лекарственных средств. Они основаны на сведениях, представленных в предыдущих разделах. Ссылаясь на них, производитель или его представитель должен прокомментировать выявленные проблемы взаимодействия подотчетного препарата с другими лекарственными средствами.

Также основываясь на данных предыдущих разделов, производители фиксируют и комментируют случаи передозировок, злоупотребления, ошибочного, нерационального применения препарата. Далее анализируют случаи применения лекарственного средства в период беременности и лактации, комментируя выявленные проблемы. Аналогично поступают с установленными побочными реакциями у пациентов особых групп: детей, лиц старшей возрастной группы, людей с нарушением функций различных органов и систем. Затем производитель комментирует проблемы, выявленные на фоне продолжительного приема лекарственного средства.

В заключение делают вывод о степени безопасности препарата. В частности, производитель или его представитель должен представить показатель частоты развития побочных реакций, который представляет собой выраженное в процентах соотношение между выявленными реакциями и общим объемом реализованного лекарственного средства. При этом обращают внимание на изменения в характеристике перечня побочных реакций: количество серьезных непредвиденных побочных реакций; не серьезных предвиденных; не серьезных непредвиденных побочных реакций, а также повышение частоты сообщений о побочных реакциях на препарат. Далее резюмируется вся информация, о которой я говорил выше: относительно возникновения побочных реакций при применении в особых группах пациентов, при длительном применении и т.д.

Хотелось бы обратить внимание на то, что вывод должен содержать только конкретные данные, анализ необходимости внесения изменений в информацию относительно безопасности лекарственного средства, в частности в инструкции для врачей и листки-вкладыши для пациента. Производителю или его представителю следует изложить свои предложения по этому поводу со ссылками на соответствующие разделы отчета, а также сделать вывод о том, насколько безопасен препарат.

— С какой же периодичностью производители или их представители должны формировать такие регулярные отчеты?

— После того как препарат зарегистрирован впервые в любой стране мира, то есть с момента его международной «даты рождения», в течение первых двух лет отчеты составляют каждые 6 мес, следующие 3 года — один раз в год. И это неслучайно, ведь именно первые годы практического применения лекарственного средства могут принести много «сюрпризов», к сожалению, не всегда приятных. Это обусловлено определенными особенностями проведения доклинических и клинических испытаний, во время которых не всегда удается выявить все нюансы медикаментозного вмешательства. Во-первых, в группы для наблюдения включают лишь ограниченное количество пациентов или здоровых волонтеров. Во-вторых, существуют определенные критерии включения или исключения из этих групп, а на практике такую селекцию не проводят. В-третьих, редкие и редчайшие побочные реакции практически невозможно выявить на ограниченном количестве исследуемых. Широкое применение лекарственного средства в общей популяции потребителей препарата исключает определенную «рафинированность», которая присуща клиническим исследованиям на предрегистрационном этапе. Даже при условии четко обозначенных показаний и противопоказаний в листке-вкладыше и инструкции для врача препарат начинают применять лица с теми сопутствующими заболеваниями, которые, возможно, не были учтены, или такие категории населения, которые не включают в группы при проведении клинических исследований, например, дети или люди преклонного возраста. Кроме вышеперечисленного, есть еще много других причин, которые могут спровоцировать развитие побочных реакций, в особенности непредвиденных. В дальнейшем регулярный отчет составляют один раз в 5 лет.

— Существуют ли альтернативные формы сбора информации о побочных реакциях?

— Да, помимо регулярного отчета, существует так называемый обобщающий отчет. Этот вид отчета является равноценной альтернативой регулярного отчета и предоставляется производителем или его представителем, если единый регулярный отчет не составляют, — например, при первой перерегистрации. В этом случае создается обобщающий отчет, который предоставляется вместе с теми регулярными отчетами, на которые в нем помещены ссылки. Таким образом, обобщающий отчет — это документ, который обобщает информацию о безопасности лекарственного средства, содержащуюся в двух или более регулярных отчетах, дает оценку безопасности применения препарата. Этот отчет должен состоять из нескольких разделов. В 1-м отмечают количество пациентов, которым было назначено лекарственное средство. Фактически это объем продаж. Здесь следует дать ссылку на соответствующие разделы прилагаемых регулярных отчетов. Раздел 2 содержит общие сводные таблицы также со ссылками на соответствующие разделы прилагаемых регулярных отчетов. В последнем разделе дается обзор и оценка безопасности применения препарата.

Следует отметить, что составление регулярных или обобщающих отчетов не зависит от даты перерегистрации лекарственного средства в тех странах, где оно зарегистрировано. Наблюдение за безопасностью применения препарата производитель или его представитель должен вести постоянно на протяжении всего периода присутствия лекарственного средства на мировом фармацевтическом рынке. Отсчет ведется с международной «даты рождения». Именно таким образом и с той периодичностью, о которой я уже говорил, производитель информирует регуляторные органы о безопасности своих препаратов.

Регулярный отчет также является обязательным документом, который предоставляют в досье при перерегистрации лекарственного средства. В нашей стране это положение регламентировано приказом МЗ Украины от 26.08.2005 г. № 426. Довольно часто дата перерегистрации препарата не совпадает с датой составления последнего регулярного отчета. В этом случае предоставляется последний на данный момент регулярный отчет. Именно этот документ является одной из важнейших составляющих подаваемых на перерегистрацию документов, потому что он позволяет сделать выводы относительно безопасности применения лекарственного средства.

— Насколько ответственно подходят производители к выполнению этих правил?

— Ситуация в сфере составления и предоставления регулярных отчетов у отечественных и зарубежных фармацевтических компаний существенно отличается. В этой публикации хотелось бы отметить тех украинских производителей, которые составляют регулярные отчеты и предоставляют их в отдел фармакологического надзора ГФЦ. Это «Борщаговский химико-фармацевтический завод», «Фармак», «Фармацевтическая фирма «Дарница», «Биофарма», «Платос» (Киев), «ГНЦЛС» (Харьков), «Днепрофарм» (Днепропетровск), «Ликтравы» (Житомир), «Лубныфарм» (Лубны), «Здоровье» (Харьков), «Красная Звезда» (Харьков), корпорация «Артериум». Вместе с тем, анализ регулярных отчетов свидетельствует о том, что их составляют преимущественно на основе данных отдела фармакологического надзора или путем обзора литературы без проведения собственных наблюдений. Это дает основания сделать вывод, что система фармакологического надзора на предприятии существует лишь формально или находится в зачаточном состоянии. Составление регулярных отчетов в большинстве случаев связано с перерегистрацией лекарственного средства, а не с «датой рождения» препарата. Тем не менее указанные выше производители уже начали работу над тем, чтобы отслеживать процесс практического применения выпускаемых ими лекарственных средств.

Что касается других отечественных фармацевтических производителей, в том числе достаточно крупных, то мы пока не можем отметить у них положительной динамики в сфере функционирования системы фармакологического надзора. Так, за 2005 г. в наш отдел от отечественных производителей не поступило ни одного сообщения о проявлении серьезных побочных реакций, в то время как врачи проинформировали о 2272 таких случаях, возникших при применении отечественных препаратов, и 298 из них — сообщения о серьезных реакциях.

— Что может стать стимулирующим фактором в построении эффективной системы фармакологического надзора на предприятиях?

— Мы считаем, что таким фактором стал уже упоминавшийся приказ МЗ Украины, которым предусмотрено предоставление регулярных отчетов по безопасности лекарственных средств при представлении материалов для перерегистрации. При составлении этих отчетов нужно использовать не только данные ГФЦ, а и результаты собственных наблюдений за побочными реакциями, возникавшими на протяжении отчетного периода. Отсутствие отчета по безопасности будет существенно тормозить процесс перерегистрации препарата. Безусловно, это должно побудить производителей аккумулировать информацию о побочных реакциях, систематизировать и анализировать ее, то есть ответственно проводить полноценное наблюдение за своими продуктами на фармацевтическом рынке Украины.

Для улучшения функционирования системы фармакологического надзора в Украине, в частности на предприятиях и в представительствах, нашим отделом разработан проект порядка осуществления наблюдения за побочными реакциями лекарственных средств, разрешенных к применению. В настоящее время этот проект находится на этапе финального обсуждения. Потребность в его создании возникла в результате развития системы фармакологического надзора на разных уровнях. Он конкретизирует действующий приказ МЗ Украины от 19.12.2000 г. № 347 «Об утверждении Инструкции об осуществлении надзора за побочными реакциями/действиями лекарственных средств» относительно практического осуществления фармакологического надзора. В разработанном документе будут четко прописаны правила и требования относительно сбора, предоставления и обобщения информации о побочных реакциях, составлении отчетности и периодичности ее предоставления регуляторному органу.

В заключение хотелось бы сказать, что если мы не будем контролировать безопасность лекарственных средств при их практическом применении, то у нас не будет ни формулярной системы, ни полноценного медицинского страхования — важнейших составляющих государственной политики в области обеспечения лекарственными средствами. Развитие этих составляющих зависит от общих усилий врачей, организаторов здравоохранения, фармацевтов и производителей препаратов. Учитывая курс на интеграцию Украины в международное сообщество в фармацевтическом секторе, требования предоставления регулярного отчета, подтвержденные международной практикой, являются обязательным условием пребывания лекарственного средства на фармацевтическом рынке Украины. n

Пресс-служба «Еженедельника АПТЕКА», фото Игоря Кривинского