Наскільки безпечні ліки, які застосовували в Україні у 2006 р.?

Загалом протягом 2006 р. з 27 регіональних відділень (далі — РВ) до Відділу Центру надійшло 4168 повідомлень про ПР, що виявляли при медичному застосуванні ЛЗ в Україні (табл. 1). Це майже стільки, скільки у 2005 р. (4102 повідомлення).

Таблиця 1

Кількість повідомлень про ПР ЛЗ,
які надійшли з РВ у 2006 р.

?

О.В. Матвєєва

Як свідчать зазначені у табл. 1 дані, найбільша кількість повідомлень надійшла з Харківського РВ (Харків + Суми = 13,3%), АР Крим (Крим + Севастополь = 10,5%) та Дніпропетровського (9,4%) РВ.

Найчастіше протягом 2006 р. ПР виникали при лікуванні бронхіту, гострих респіраторних вірусних інфекцій, гіпертонічної хвороби, ішемічної хвороби серця, пневмонії, захворювань опорно-рухового апарату та сполучної тканини, що пов’язано з найбільшою розповсюдженістю цих патологічних станів в Україні. Згідно зі статистичними даними МОЗ України у 2006 р. структура захворюваності в країні виглядала таким чином:

1-ше місце — захворювання системи кровообігу;

2-ге — хвороби органів дихання;

3-тє — захворювання травного тракту;

4-те — захворювання опорно-рухового апарату і сполучної тканини.

Системними проявами ПР ЛЗ, які застосовували у фармакотерапії зазначених вище захворювань, найчастіше були алергічні реакції (62,3%), порушення з боку травного тракту (11,3%) та серцево-судинної системи (8,4%) (табл. 2).

Таблиця 2

Системні прояви ПР ЛЗ, повідомлення про які надійшли до відділу в  2006 р.

?

Дані аналізу свідчать, що на  1-му місці за кількістю надходження повідомлень про ПР (31%) знаходяться протимікробні ЛЗ для системного застосування. На 2-му місці опинилися три групи ЛЗ:

– ЛЗ, що впливають на систему крові і гемопоез;

– ЛЗ, що впливають на  серцево-судинну систему;

– ЛЗ, що діють на нервову систему, про ПР яких надійшла приблизно однакова кількість повідомлень — 13,7, 13,1 та 12,2% відповідно.

На 3-му місці знаходяться ЛЗ, які впливають на систему травлення і метаболізм. Кількість повідомлень про ПР при їх застосуванні становила 11%; на 4-му місці — ЛЗ, що впливають на опорно-руховий апарат, про ПР яких надійшло 7,4% повідомлень (табл. 3).

Таблиця 3

Кількість ПР при медичному застосуванні різних груп ЛЗ (за групами АТС, WHO, 1999), повідомлення про які надійшли до відділу у 2006 р.

О.П. Вікторов

Згідно з даними ВООЗ у світі ПР найчастіше виникають при прийомі антибактеріальних ЛЗ для системного застосування та нестероїдних протизапальних ЛЗ. Останні в Україні за кількістю повідомлень про ПР знаходяться на наступній сходинці після кровозамінників та перфузійних розчинів.

Не виключено, що ця відмінність пов’язана з особливостями структури захворюваності та поширеності захворювань в Україні. Можливо, ситуація щодо розподілу повідомлень про ПР саме таким чином є відображенням частоти призначень і застосування окремих груп ЛЗ або їх представників. ПР кровозамінників та перфузійних розчинів — окрема проблема у нашій країні, що давно обговорюється різними фахівцями, однак суттєвих зрушень у цьому напрямку поки ще не відбулося.

На жаль, реалії сьогодення такі, що далеко не всі лікарі (лише 6,8%) надають інформацію про ПР ЛЗ, а це не сприяє об’єктивній оцінці ситуації щодо безпеки ЛЗ в Україні.

При оцінці ПР доцільно було б мати доступ до інформації МОЗ України про номенклатуру ЛЗ, які закуповуються за бюджетні кошти Головним управлінням охорони здоров’я обласних державних адміністрацій, лікувально-профілактичними закладами та установами, а також обсяги цих закупівель. Це могло би стати підґрунтям для більш об’єктивних висновків щодо безпеки ЛЗ в Україні, адже номенклатура препаратів, які закуповують за кошти Державного бюджету, зумовлює орієнтацію лікарів на певні ЛЗ, їх більш часте застосування у практиці, та навіть використання цих препаратів з метою самолікування.

Серед протимікробних засобів для системного застосування значно більша кількість повідомлень надійшла про ПР антибактеріальних засобів (91%), які у більшості випадків мали алергічний характер.

Подальший аналіз цієї ситуації показав, що найчастіше ПР виникали при застосуванні препаратів цефтріаксону (14,9%), амоксициліну та його комбінацій з клавулановою кислотою (16%), ципрофлоксацину (7,2%), цефазоліну (6,9%), цефотаксиму (5,6%) (табл. 4).

Таблиця 4

ЛЗ групи антибактеріальних засобів для системного застосування, щодо яких надійшла найбільша кількість повідомлень про ПР у 2006 р.

?

Таким чином, найчастіше ПР виникали при застосуванні b-лактамних антибіотиків пеніцілінового та цефалоспоринового ряду. Лактамні антибіотики — одна з фармакологічних груп ЛЗ, що часто викликають розвиток алергічних ПР. З іншого боку, цефтріаксон та ампіцилін — одні з препаратів, які найчастіше застосовують у разі необхідності проведення антибіотикотерапії. Останнє пояснюється достатнім рівнем їх ефективності та економічною доступністю як для населення, так і для державної системи охорони здоров’я. Разом з тим, широке медичне застосування b-лактамних антибіотиків пеніцилінового та цефалоспоринового ряду порівняно з іншими антибіотиками певною мірою зумовлює більш високу частоту виникнення ПР. Крім цього, ургентність ситуацій, які потребують призначення антибіотиків, відсутність експрес-методів визначення чутливості мікрофлори, особливо у центральних чи дільничних лікарнях та поліклініках, ігнорування наказу МОЗ і АМН України (від 02.04.2002 р. № 127/18) про необхідність проведення проб на індивідуальну чутливість до антибіотиків є тими факторами, що також призводять до виникнення ПР.

Препарати групи фторхінолонів останнім часом стали широко застосувати у багатьох галузях клінічної медицини. Дуже часто використовують ципрофлоксацин, який входить до різних стандартів та протоколів лікування. Впродовж 2004–2006 рр. відзначалася постійна тенденція до зростання кількості зареєстрованих повідомлень про ПР при медичному застосуванні препаратів ципрофлоксацину.

Надходили повідомлення про ПР антибактеріальних засобів як вітчизняного, так і зарубіжного виробництва. У цілому з урахуванням обсягу споживання цих препаратів, значення показників частоти ПР, співвідношення серйозних та несерйозних ПР, відсутності летальних наслідків ПР ситуація щодо їх безпеки не викликає занепокоєння.

Як вже було зазначено вище, серед загальної кількості повідомлень про ПР, які надійшли щодо засобів, що впливають на  систему крові та гемопоез, найбільшу кількість відзначали при медичному застосуванні кровозамінників та перфузійних розчинів (76%).

З теоретичної точки зору найбільший ризик розвитку ПР пов’язаний із застосуванням розчинів альбумінів та білкових фракцій крові, а також розчинів для парентерального харчування, адже вони містять білкові молекули, довголанцюгові тригліцериди, фосфоліпіди яєчного жовтка, які, виступаючи у ролі антигенів, можуть спричинити розвиток ПР, особливо алергічних. Інфузійні розчини декстранів (реополіглюкін) містять ряд речовин, які також можуть спричинити розвиток алергічних та інших ПР різного ступеня тяжкості. Застосування розчинів полівінілпіролідону може призвести до кумуляції цього полімеру у тканинах пацієнта з подальшим розвитком ПР чи інших патологічних процесів. З огляду на  ймовірність розвитку ПР небезпечним є застосування препаратів гідроксильованого крохмалю, желатину, до складу яких входять крупномолекулярні сполуки, що можуть спричинити розвиток анафілактоїдних реакцій аж до розвитку анафілактичного шоку, збільшення підщелепної і навколовушних слинних залоз, периферичного набряку ніг.

Що стосується препаратів для корекції порушень електролітного балансу, то їх застосування є потенційно безпечним. Так, в інструкції для медичного застосування натрію гідрокарбонату, натрію хлориду, розчину Дисоль зазначено, що ПР не виявлені чи відсутні. При застосуванні розчину Трисоль можливий розвиток гіперкаліємії, розчину Рінгера — хлоридний ацидоз, гіпергідратація; використання розчину Рінгера — Локка у великих кількостях може спричинити розвиток хлоридного ацидозу, гіпергідратації.

Однак повідомлення, отримані у 2006 р., свідчать, що прояви ПР при медичному застосуванні кровозамінників та перфузійних розчинів відрізняються від теоретичних міркувань. Крім того, більшість з них стосувалася потенційно безпечних ЛЗ, а саме: розчину глюкози, реополіглюкіну, розчину Трисоль, розчину Рінгера, препаратів сорбітолу з електролітами, ізотонічного розчину натрію хлориду.

Аналіз системних проявів ПР цієї групи ЛЗ свідчить, що найчастіше відзначали алергічні ПР різного ступеню тяжкості (від відчуття свербежу до анафілактичного шоку) (28%) та лихоманку з гіпертермічним синдромом (54%) (табл. 5).

Таблиця 5

Системні прояви ПР ЛЗ групи кровозамінників та перфузійних розчинів, повідомлення про які надійшли до відділу у 2006 р.

?

Значно рідше виявляли розлади з боку серцево-судинної, центральної та периферичної нервової системи, травного тракту. У більшості випадків алергічні ПР можна пояснити фармакологічними властивостями ЛЗ чи особливостями організму та ідентифікувати їх як передбачені ПР. Однак те, що при застосуванні зазначених у табл. 5 розчинів лихоманка з гіпертермічним синдромом переважала (54%) серед випадків ПР (при цьому вона виникала одночасно у значної кількості пацієнтів в одному й тому самому лікувально-профілактичному закладі), свідчить про потрапляння в організм пірогенних агентів чи інших чинників як провідну причину ускладнень терапії. Це, зазвичай, пов’язано або з невідповідною якістю ЛЗ, або з порушенням правил зберігання та застосування ЛЗ, а ПР слід ідентифікувати як непередбачені.

Варто зазначити, що всі випадки ПР сталися при медичному застосуванні препаратів кровозамінників та перфузійних розчинів вітчизняного виробництва.

Подальший аналіз ситуації та співпраця з Департаментом з фармацевтичної діяльності Центру дозволили з’ясувати причини такої ситуації з ПР ЛЗ. Наприклад, було виявлено, що один із виробників препаратів глюкози використовував при виготовленні розчину різні субстанції з декількох джерел, крім того, перевірка якості цього ЛЗ на етапі виробництва не передбачала проведення найбільш чутливого тесту на визначення біологічних ендотоксинів (LAL-тесту). Аналогічна ситуація спостерігалась у деяких виробників з перевіркою якості на  етапі виробництва ізотонічного розчину натрію хлориду. Про виявлені факти було повідомлено виробникам та до Державної інспекції з контролю якості лікарських засобів МОЗ України. Також Центр звернувся до деяких виробників перфузійних розчинів та кровозамінників з вимогою протягом 2007 р. усунути недоліки на етапі виробництва ЛЗ та провести ряд заходів з метою попередження виникнення ПР при їх медичному застосуванні.

Повідомлення про ПР засобів, що впливають на серцево-судинну систему, найчастіше надходили на препарати пентоксифіліну (13%), триметилгідразинію пропіонату (8%) та еналаприлу (7%).

Найбільше занепокоєння серед зазначених ЛЗ викликав препарат триметилгідразинію пропіонату, виробникові якого було рекомендовано посилити контроль за безпекою його застосування та розробити заходи щодо оптимізації навчання лікарів різного профілю з питань фармакотерапевтичних та інших методичних особливостей застосування цього ЛЗ та надати до 30.11.2006 р. до Відділу Центру звіт про проведені заходи, що і було виконано.

Стосовно засобів, що впливають на нервову систему, найбільша кількість повідомлень про ПР надійшла щодо анальгетиків і сягнула 35% (див. табл. 3).

У результаті проведеного аналізу було виявлено, що найбільша кількість повідомлень про ПР надійшла стосовно моно- та комбінованих препаратів парацетамолу (35%), метамізолу натрію (31%) та кислоти ацетилсаліцилової (22%).

Щодо препаратів парацетамолу, то саме вони рекомендовані МОЗ України та ВООЗ як антипіретичні ЛЗ для пацієнтів будь-якої вікової групи. Зокрема, їх широко застосовують з цією метою у педіатричній практиці. У більшості випадків ПР були несерйозними передбаченими (переважна кількість повідомлень надійшла щодо препаратів зарубіжної компанії, яка є одним із лідерів фармацевтичного ринку України за обсягом продажу препаратів парацетамолу). Тому з огляду на цей показник дані ПР можна класифікувати як рідкісні, а препарати — вважати безпечними.

Як свідчить аналіз карт-повідомлень про ПР ЛЗ, препарати метамізолу натрію застосовували переважно з метою знеболювання. Відомо, що ці ЛЗ дуже широко використовують в Україні як для надання невідкладної допомоги службою реанімації та швидкої медичної допомоги, так і при проведенні самолікування, що певною мірою зумовлює високу частоту надходження повідомлень про ПР, більшість з яких мали алергічний характер. Найчастіше ПР на препарати метамізолу натрію виникали при застосуванні ЛЗ вітчизняного виробництва. Однак це були передбачені ПР, у більшості — несерйозні. З урахуванням обсягів продажу цих препаратів ПР слід розцінити як рідкісні, що загалом дозволяє зробити висновок, що препарати безпечні.

На препарати ацетилсаліцилової кислоти, які також досить часто застосовують для лікування гіпертермічного синдрому, переважно у дорослих, надійшла найменша кількість повідомлень про ПР. Стосувалися вони в основному ЛЗ вітчизняного виробництва. Кількість серйозних та несерйозних ПР була однаковою, в основному вони проявлялися алергічними захворюваннями. З урахуванням обсягу продажу цих препаратів ПР розцінюються як рідкісні, що загалом дозволяє зробити висновок, що препарати є безпечними. Враховуючи значний відсоток алергічних реакцій у структурі системних уражень, виробникам цих ліків необхідно активізувати інформування, в першу чергу населення, щодо безпеки їх застосування (особливе значення це має у зв’язку з розповсюдженням самолікування).

Також значна кількість повідомлень про ПР надійшла щодо місцевих анестетиків; вона сягнула 25% серед ПР засобів, що впливають на нервову систему (див. табл. 3). Переважна кількість випадків виникла при застосуванні препаратів лідокаїну (59,6%) вітчизняного виробництва.

Подальший аналіз ситуації та аналітично-нормативної документації препарату лідокаїну гідрохлорида, застосування якого спровокувало надходження найбільшої кількості повідомлень про ПР, засвідчив, що при його виготовленні виробник використовував лікарські субстанції виробництва різних країн, що могло стати причиною розвитку значної кількості ПР. Описана вище ситуація вирішилася у 2007 р., коли виробник погодився з вимогою Центру використовувати при виготовленні препаратів лідокаїну субстанцію лише одного виробника.

Серед інших виявлених при аналізі карт-повідомлень причин, що призводять до виникнення та розвитку ПР при медичному застосуванні місцевих анестетиків, слід зазначити:

– ігнорування проведення шкірного алергологічного тесту на анестетик (передбачений наказом МОЗ та АМН України від 02.04.2002 р. № 127/18);

– технічні помилки при його проведенні;

– неправильну оцінку результатів тесту;

– ігнорування збору алергологічного анамнезу пацієнта;

– відсутність об’єктивної оцінки вихідного стану пацієнта;

– недостатні знання медичного персоналу щодо явища перехресної алергії;

– неправильний підбір анестетика для конкретного хворого;

– недостатню увагу лікаря до стану пацієнта до, під час та після введення анестетика;

– недостатню поінформованість лікаря щодо ознак розвитку та проявів загальних та місцевих реакцій на введення анестетика.

Серед ЛЗ, що впливають на  систему травлення і метаболізм, найбільша кількість повідомлень стосувалася вітамінних препаратів (26%), особливо препаратів вітамінів В₆ та В₁ одного з вітчизняних виробників.

Виявлений факт став підґрунтям для рішення рекомендувати цьому виробникові провести післяреєстраційне дослідження безпеки препаратів вітаміну В₆.

Серед ЛЗ, що впливають на  опорно-руховий апарат, найбільша кількість повідомлень надійшла щодо протизапальних і протиревматичних засобів (83%), особливо моно- та комбінованих препаратів диклофенаку (45%) та німесуліду (26%).

Щодо лідерства диклофенаку натрію, то, з одного боку, його вважають золотим стандартом у лікуванні захворювань опорно-рухового апарату і сполучної тканини та він є одним з препаратів, що часто призначають при цій патології; з іншого — механізм його дії та ряд фармакологічних властивостей передбачають ймовірність розвитку ПР. Однак загалом препарати диклофенаку можна вважати безпечними.

Ситуація з надходженням повідомлень про ПР при медичному застосуванні препаратів німесуліду виявилася небезпечною. По-перше, найбільша кількість повідомлень про ПР, які викликали занепокоєння, надійшла щодо призначення так званих дитячих фармацевтичних форм препарату німесуліду зарубіжного виробництва (37%). По-друге, проведений аналіз свідчить, що більшість ПР (80%) виникли у дітей віком до 12 років, коли препарат застосовували як антипіретик при лікуванні лихомаки та гіпертермічного синдрому. По-третє, значна кількість ПР (72%) були серйозними, зокрема відзначали синдром Стівенса — Джонса, вузловату еритему.

У зв’язку з цим співробітниками Відділу були опубліковані аналітичні статті, в яких вперше було підняте питання неправомірності застосування препаратів німесуліду у дітей віком до 12 років при лікуванні лихоманки та гіпертермічного синдрому всупереч рекомендаціям МОЗ України, Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency — ЕМЕА) та ВООЗ.

Наступним кроком щодо вирішення питання небезпеки застосування препаратів німесуліду був виступ начальника Відділу професора О.П. Вікторова на засіданні науково-експертної ради Центру 30.11.2006 р., у якому були висвітлені зазначені вище питання щодо застосування препаратів німесуліду. Вирішення цих питань відбулося у 2007 р., коли на засіданні науково-експертної ради Центру 26.07.2007 р. було розглянутого та схвалене таке рішення:

1. Відпуск всіх лікарських форм препаратів німесуліду, крім гелю, повинен відбуватися за рецептом;

2. Заборонити застосування препаратів німесуліду у дітей віком до 12 років;

3. Показаннями для застосування препаратів німесуліду є:

– лікування гострого болю;

– симптоматичне лікування остеоартриту з больовим синдромом;

– первинна дисменорея;

4. У дорослих дозування препаратів німесуліду у формі для перорального застосування (таблетки, розчинні та шипучі таблетки, таблетки, вкриті оболонкою, капсули, тверді капсули 100 мг; гранули або порошок для приготування суспензії 50/100 мг; 1%, 2% або 5% суспензія) становить 100 мг 2 рази на добу після їди (добова доза — 200 мг). Розчин для ін’єкцій застосовують із розрахунку 75 мг 2 рази на добу (добова доза — 150 мг). Дітям старше 12 років корекцію дози німесуліду проводити не потрібно;

5. Курс лікування препаратами німесуліду залежить від клінічної ситуації, але повинен бути максимально коротким. При тривалому застосуванні німесуліду потрібно проводити контроль показників функціонального стану печінки з періодичністю 1 раз на 2 тиж. У разі критичного зростання показників АлАТ, АсАТ, лужної фосфотази препарат потрібно відміняти;

6. Розгляд питання розширення показань до застосування препаратів німесуліду у дітей можливий за умов урахування рекомендацій ЕМЕА та отримання повноцінних доказових даних.

Ще одним напрямком аналітичної діяльності Відділу було вивчення проблеми співвідношення генеричних та оригінальних препаратів в Україні у зв’язку з безпекою їх застосування. Ця проблема існує в усьому світі, навіть на фармацевтичних ринках країн, де виробники вкладають великі кошти у розробку іноваційних препаратів. Наприклад, сектор генериків на фармацевтичному ринку Німеччини становить близько 60%, Канади — 64%, Росії — сягає 75% у грошовому вираженні. На  фармацевтичному ринку України відсоток генеричних ЛЗ у загальному обсязі аптечного продажу в 2006 р. перевищив 90%.

Реалії сьогодення такі, що збільшення долі генериків на фармацевтичному ринку стало причиною зростання ускладнень фармакотерапії (за даними опитування лікарів стосовно того, чи викликає проблеми генерична заміна у пацієнтів з епілепсією (Crawford P. еt al., 1996)).

З одного боку, ПР, які виникають при застосуванні генериків, неспівставні з економічною вигодою їх застосування, з іншого — більшість пацієнтів вимушені через економічні причини переходити від лікування оригінальним ЛЗ до застосування генеричного. До того ж у більшості випадків це є гарантією максимального виконання програми фармакотерапії та забезпечення ЛЗ соціально незахищених верств населення.

Нещодавно було проаналізовано кількість повідомлень про ПР, що надійшли до Відділу Центру стосовно оригінальних та генеричних ЛЗ протягом 2006 р. (рис. 1).

Рис. 1. Співвідношення повідомлень про ПР (%), які надійшли до Відділу щодо оригінальних та генеричних ЛЗ у 2006 р.

Результати аналізу свідчать, що співвідношення кількості повідомлень стосовно оригінальних та генеричних ЛЗ в Україні у 2006 р. становить 1:7.

Незважаючи на переконливі переваги оригінальних ЛЗ та більшу кількість випадків ПР, що виникають при медичному застосуванні генеричних препаратів, тенденція до зростання застосування генериків у світі зберігається. Так, результати дослідження свідчать, що лише у 12% випадків проведення фармакотерапії відбувалася заміна генерика оригінальним ЛЗ; у 20% випадків один генеричний ЛЗ замінювався іншим, а у більшості випадків (68%) оригінальний ЛЗ замінювався генеричним (рис. 2).

?

Рис. 2. Перехід «бренд – генерик» викликав більше ускладнень, ніж «генерик – генерик» та «генерик – бренд» (Crawford P. еt al., 1996)

Таким чином, за результатами аналізу можна зробити такі висновки:

1. Вважати більшість ЛЗ ефективними та безпечними в Україні у 2006 р;

2. Співвідношення кількості повідомлень про ПР щодо оригінальних та генеричних ЛЗ в Україні у 2006 р. становить 1:7;

3. Небезпеку становить застосування:

– препаратів німесуліду (у дітей віком до 12 років при лікуванні лихоманки та гіпертермічного синдрому);

– лідокаїну гідрохлориду усіх виробників в усіх лікарських формах;

– деяких кровозамінників та перфузійних розчинів, особливо глюкози, натрію хлориду;

4. Особливого контролю за безпекою при медичному застосуванні вимагають препарати:

– триметилгідразинію пропіонату;

– вітамінів В₁ та В₆;

– препарати сорбітолу з електролітами, розчин Трисоль, розчин Рінгера — Локка.

Окремо хотілося б відзначити небайдуже ставлення лікарів, а також співробітників РВ Центру, завдяки повідомленням яких стало можливим проведення цього аналіза. Адже саме їх внесок в отримання даних про безпеку ЛЗ при їх медичному застосуванні в Україні дає змогу крок за кроком долати важкий шлях у напрямку забезпечення фармацевтичного ринку України ефективними та безпечними препаратами, що дозволить проводити раціональну фармакотерапію.

Аналіз підсумків минулого року свідчить про необхідність подальшого активного залучення лікарів всіх спеціальностей до участі у фармаконагляді, більш дієвої підтримки цієї діяльності органами охорони здоров’я на місцях та своєчасного реагування регуляторних органів на випадки проявів ПР ЛЗ, які за своїми характеристиками можуть нанести шкоду здоров’ю громадян України. n

О.П. Вікторов, О.В. Матвєєва, В.П. Яйченя, І.О. Логвіна,
Державний фармакологічний центр МОЗ України, відділ фармакологічного нагляду