Ежегодный тематический семинар РIC/S в Сингапуре: инспектирование производства твердых лекарственных форм

Для вступления в  данную организацию необходимо наличие обязательных требований GMP, соответствующих GMP РIC/S, наличие квалифицированного инспектората, работающего в  соответствии с  установленной РIC/S системой качества, и  соблюдение ряда других требований. Министерство здравоохранения Украины еще в  2003 г. подало заявку на вступление в  РIC/S (орган, вступающий в  РIC/S — Государственная служба лекарственных средств и  изделий медицинского назначения, далее — Государственная служба), в  октябре 2004 г. заявка была сопровождена необходимым для вступления комплектом документов, в  2005 г. был оплачен организационный взнос за проведение процедуры вступления.

После этого в  РIC/S вступили регуляторные органы Польши (с  1.01.2006 г.), Эстонии (1.01.2007 г.), Южной Африки (с  1.07.2007 г.) и  Аргентины и  Мальты (с  1.01.2008 г.), при этом последние три страны подавали свои заявки на вступление позже Украины. Сегодня заявки на вступление в РIC/S подали: FDA США, Французское Агентство по лекарственным средствам для ветеринарии, компетентные регуляторные органы Израиля, Литвы, Таиланда, Кипра, Индонезии и Новой Зеландии.

В  ежегодных отчетах и  пресс-релизах РIC/S, опубликованных на официальном сайте www.picscheme.org, последний раз Украина упоминалась в  2006 г. в  том контексте, что, к  сожалению, «нет вообще никакого прогресса по заявке на вступление». Больше упоминания об Украине в  документах РIC/S не встречаются. Нелишне будет напомнить, что постановление Кабинета Министров Украины от 28 октября 2004 г. № 1419 предусматривает выполнение мер по обеспечению вступления Государственной службы лекарственных средств и изделий медицинского назначения Министерства здравоохранения Украины в  РIC/S.

Открытие семинара-тренинга было выдержано в духе древних восточных традиций (танец львов); первый слева — председатель PIC/ S Жак Моренас

В  рамках обучения инспекторов, обеспечения контактов и  взаимодействия между регуляторными органами, унификации толкования стандартов GMP, этой организацией проводятся ежегодные тематические семинары. Если в  прошлом году семинар проводился в  Дюссельдорфе (Германия) и  был посвящен управлению риском качества, то в  этом году очередной семинар состоялся в  Сингапуре. На очередном, пятом подряд (2003–2007 гг.) семинаре присутствовал профессор кафедры управления качеством Национального фармацевтического университета, доктор фармацевтических наук (человек, стоявший у истоков инспектората GMP в Украине и возглавлявший его до 2006 г.; уже не первый год — единственный специалист из Украины, участвующий в ежегодных мероприятиях РIC/S — Прим. ред.) Юрий Подпружников. Мы попросили его вкратце поделиться своими впечатлениями.

— Семинар был посвящен инспектированию производства препаратов твердых лекарственных форм. После впечатляющего открытия, которое организовала принимающая сторона — регуляторный орган (Health Science Authority — HSA) Республики Сингапур, — в  виде красочного представления (см. фото: танец львов), началась работа.

Традиционно семинар открыли представитель принимающей стороны — главный инспектор HSA доктор Джон Лим, и  председатель PIC/ S Жак Моренас.

На первом сессионном заседании с  докладом «Внедрение управления риском качества (ICH Q9) при GMP-инспекциях производства твердых лекарственных форм» выступил представитель инспектората Земли Бавария (Германия) доктор Юрген Малиц. Он подробно охарактеризовал разделы GMP ЕС, которые связаны с  управлением риском качества. Одним из основних положений GMP, в  котором должна использоваться методология управления риском качества — это предупреждение перекрестной контаминации. Докладчик подчеркнул, что законодательство ЕС строго не регламентирует, какие именно инструменты риск-менеджмента должен использовать производитель — описанные в  ICH Q9, или другие, это остается на усмотрение производителя. Ясно то, что эту методологию следует использовать. Были охарактеризованы некоторые инструменты управления риском качества — диаграмма Ишикавы, методы Fault Tree Analysis (FTA) и  Failure Mode Effect Analysis (FMEA).

Глава Шведского фармацевтического инспектората Тор Граберг выступил с  докладом, посвященным изменениям в  инспекциях производителей твердых лекарственных форм в  связи с  новыми концепциями — процессная аналитическая технология (Process Analytical Technology — PAT) и  защитные барьеры. Было отмечено, что основной акцент в  РАТ делается на понимании процесса. Важно и то, что данный подход применяется при производстве как субстанций, так и  готовых лекарственных форм. Предохранительные барьеры основываются на соответствующем дизайне помещений, систем воздухоподготовки, направлении потоков сырья, материалов и  персонала, системах очистки и  санитизации.

В докладе члена исполнительного комитета PIC/S, сотрудника регуляторного органа Великобритании Пола Харгрейвса рассматривались вопросы взаимодействия экспертов регистрационного досье и  GMP-инспекторов в  рамках одного агентства. На примере восьми инспекционных отчетов, естественно, с  соблюдением конфиденциальности, докладчиком был сделан анализ выявленных отклонений от требований GMP. Представленная информация необходима также экспертам, которые проводят экспертизу регистрационного досье на соответствующие лекарственные препараты. Был сделан вывод о необходимости более тесного взаимодействия между GMP-инспекторами и  экспертами, проводящими оценку регистрационного досье. Думается, что такой вывод также очень актуален для Украины.

Подробный доклад о концепции РАТ сделал представитель FDA США Брайан Хассельбалч. Он отметил, что РАТ — это система для установления, анализа и  контроля производственного процесса с  использованием измерений в  реальном времени. Внедрению этой новой технологии способствует знание технологического процесса, которое заключается в  понимании критических источников изменчивости (невоспроизводимости процесса) и  возможности управлять этой вариабельностью. Он привел практические примеры использования технологии РАТ для управления технологическими процессами. Было отмечено, что такой подход основывается на управлении риском качества. К преимуществам этого подхода были отнесены: улучшение понимания технологических процессов, оценка входящих в  процесс сырья, материалов и  конечной продукции в  режиме реального времени, продолжающаяся вместе с  процессом его валидация. Отмечены также преимущества такого подхода для регуляторных органов, среди которых — уменьшение количества повторных инспекций и  использование комплексной команды, в  которую включают GMP-инспекторов и  экспертов регистрационных досье.

На второй пленарной сессии были рассмотрены доклады профессора Сингапурского национального университета Пауля Хенга Ван Сиа и  доктора К.П.П. Прасада, представляющего Сингапурское отделение корпорации «Пфайзер». Доклады были посвящены использованию технологии РАТ на всех стадиях разработки и  внедрения в  производство твердых лекарственных форм.

Ответственностью производителя готовых лекарст­венных форм является аудит поставщика (в том числе производителя) субстанций

Д-р Прасад очень интересно охарактеризовал традиционный и  новый взгляд на вариабельность и  качество. Традиционный взгляд на качество заключается в  том, что любой результат (значение), полученный в  допустимых (например, спецификацией на готовый продукт) границах, является одинаково хорошим. В  то же время новый взгляд на качество заключается в  том, что любой результат, отклоняющийся от номинального (естественно, при этом находящийся в  допустимых спецификацией пределах) является худшим, чем результат, точно совпадающий с  номинальным значением. Такой результат будет тем более худшим (оставаясь, тем не менее, приемлемым в  соответствии со спецификацией), чем больше будет отличаться от номинала. Исходя из этой новой концепции можно целенаправленно предпринимать действия по уменьшению вариабельности, что и  было продемонстрировано.

Теория ↑ и практика ↓ ежегодного семинара РIC/S

На следующей сессии Тони Гоулд, представитель регуляторного агентства Австралии (TGA), сделал доклад о требованиях к  субстанциям и  вспомогательным веществам, которые используются при производстве твердых лекарственных форм. Посредством ссылок на регуляторные документы докладчик убедительно показал, что ответственностью производителя готовых лекарственных форм является аудит поставщика (в  том числе производителя) субстанций. В  отношении субстанций требуется соответствие их производства требованиям GMP, поскольку руководство GMP (часть 2) распространяется на все субстанции, используемые в  фармацевтическом производстве.

Новый взгляд на качество заключается в том, что любой результат, отклоняющийся от номинального (в допустимых спецификацией пределах) является худшим, чем результат, точно совпадающий с номинальным значением

Доклад о контроле в  процессе производства и  оценке серий при производстве твердых лекарственных форм был сделан Мигелем Санчесом, представителем Французского регуляторного агентства (AFSSAPS). Было отмечено, что требование обеспечения контроля в  процессе производства содержится в  ряде разделов GMP. Были приведены примеры необходимого контроля в  процессе производства твердых лекарственных форм: гранул, таблеток, твердых желатиновых капсул, порошков в  пакетах. Внимание слушателей было также акцентировано на особенностях контроля в  процессе первичной упаковки (фасовки) лекарственных средств.

С очень актуальным докладом, посвященным валидации очистки, выступил представитель регуляторного органа Сингапура HSA Лай Венг Фай. В нем шла речь о том, что очень часто встречаются случаи производства твердых лекарственных форм на участках, предназначенных для производства нескольких препаратов. Докладчик изложил основные подходы к  определению критериев качества очистки, в  основе которых могут лежать данные о терапевтической дозе препарата, либо сведения о его токсичности. Отмечено, что при разработке процедур очистки и  их валидации необходимо использовать подход, основанный на управлении рисками.

Совершенно в духе Ниро Вульфа Юрий Подпружников восторгается орхидеями, растущими прямо из плодородной сингапурской земли

Второй день работы семинара был посвящен разбору и  решению практических заданий в  рабочих группах. Все участники семинара были разделены на 12 групп по  10 человек в  каждой. Группам были предложены задания, которые необходимо было обсудить, сформулировать оптимальное решение и  сделать небольшую презентацию с  аргументами в  пользу найденного решения. В  частности, были предложены такие задания: определить и  классифицировать отклонения от GMP при инспектировании производства таблеток (на основе представленных характеристик таблетпресса); дифференцировать основные риски для пациента и  для продукции, имея в  качестве исходной информации фрагмент отчета инспектора о проведенной GMP-инспекции производства; выявить положительные и  отрицательные моменты различных вариантов организации систем воздухоподготовки; обсудить необходимость разделения или изолирования производства высокоактивных твердых продуктов, в  том числе — внесения дополнений в  GMP для твердых лекарственных форм.

Результаты работы круглых столов были подведены на следующий день модераторами рабочих групп. В  этот же день с  очень интересным докладом выступил представитель Международного общества фармацевтического инжиниринга (ISPE) Гордон Фаркухарсон из Великобритании. Его доклад был посвящен классификации чистоты воздуха для производства твердых лекарственных форм. Докладчик отметил, что существует 4 уровня защиты производственных площадей: общий, защищенный, контролируемый и  высококонтролируемый. К сожалению, действующие правила GMP не содержат требований к  классификации помещений для производства твердых нестерильных лекарственных форм.

По мнению докладчика, помещения, в  которых происходит контакт с  открытым продуктом, должны классифицироваться по классу ISO8, а в  некоторых случаях — по классу D GMP. Были приведены основные технические требования к  системам воздухоподготовки для таких производств, в  том числе требования к  используемым фильтрам и  оборудованию. Доклад содержал массу практических примеров и  видеоматериалов.

Закрыл работу семинара первый заместитель председателя PIC/S Мишель Келлер.

Семинар был великолепно организован. В  рамках культурной программы участники семинара посетили ночное сафари (экскурсия в  сингапурский зоопарк ночью) и  совершили тур по вечернему Сингапуру на экскурсионных автобусах. Все это, наряду с  профессиональной программой семинара, оставило неизгладимое впечатление. n

Пресс-служба «Еженедельника АПТЕКА»