|
ОТ РЕДАКЦИИ |
|
|
ИСПЫТАНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ — ЦЕЛИ И МЕТОДЫ
Целью изучения стабильности лекарственных препаратов является получение информации о том, каким образом меняется их качество с течением времени под влиянием факторов окружающей среды (температуры, влажности, освещения). Для этого используются различные методы: стресс-испытания, ускоренные испытания стабильности и исследования в реальном времени, или долгосрочные исследования. Полученные данные используются для установления рекомендованных условий хранения*, периодов переконтроля (для субстанций) и сроков годности (для готовых форм). Кроме того, эти результаты учитываются в процессе разработки спецификации на лекарственную субстанцию или дозированную форму в части установления лимитов и выбора аналитических методов, способных надежно определять субстанцию и продукты ее деградации в смеси друг с другом (stability indicating methods).
СТРЕСС-ИСПЫТАНИЯ
Как правило, стресс-испытания применяются в отношении новых лекарственных субстанций. Их основная цель — определение некоторых фундаментальных свойств субстанций, таких, как характер и направление реакций деградации, идентификация (на основе полученных) данных важнейших продуктов деградации и подбор наиболее подходящих аналитических методик для определения действующего вещества и продуктов его распада в присутствии друг друга. Вместе с тем результаты таких испытаний могут показать, насколько субстанции, а в отдельных случаях и дозированные формы, способны выдерживать непродолжительные, но крайне неблагоприятные условия, например в процессе транспортировки.
Для стресс-испытаний используются более жесткие условия, чем в ускоренных испытаниях стабильности: температура 50, 60, реже 70 °С. Во многих случаях образцы подвергаются также воздействию высокой влажности, а иногда интенсивного светового потока. Продолжительность экспозиции подбирается таким образом, чтобы обеспечить глубокий распад изучаемого вещества — до уровня 50% и более. Эти испытания проводятся, как правило, на образцах одной серии только в начальный период разработки новых препаратов.
УСКОРЕННЫЕ ИСПЫТАНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ
К этому виду исследований прибегают в процессе разработки новых лекарственных форм, в том числе новых генериков. Он дает значительную экономию времени в ходе сравнительных испытаний различных вариантов экспериментальных прописей, технологических приемов и упаковочно-укупорочной системы.
В предрегистрационный период ускоренные испытания проводятся с тем, чтобы получить данные, подтверждающие результаты исследований в реальном времени, что дает основание установить более длительный первоначальный срок годности, чем тот, который подтвержден данными долгосрочного хранения.
В настоящее время не практикуется установление предварительных сроков годности на основании лишь результатов ускоренных испытаний. Допускается ограниченное продление срока годности, подтвержденного данными долгосрочного хранения: обычно не более чем в 2 раза. Это резко отличается от практики прошлых лет (60-е и 70-е годы), когда первоначальный срок годности устанавливался исключительно на основании результатов ускоренных испытаний. В тот период допускалось экстраполировать стабильность испытанных этим методом образцов во много раз, вследствие чего, например, по результатам трехмесячных испытаний мог быть установлен срок годности 2 года.
Положительные результаты ускоренных испытаний позволяют подтвердить устойчивость препаратов при краткосрочных отклонениях условий хранения от нормальных. В пострегистрационный период ускоренные испытания проводятся для предварительного подтверждения возможности изменений утвержденных условий производства: прописи, технологии, переноса площадки и т.п.
Температура для этого вида испытаний устанавливается на 15 °С выше предполагаемой температуры хранения продукции в сети распределения; влажность — повышенная по сравнению с нормальными условиями хранения. Наиболее распространенная продолжительность испытаний — 3 и 6 месяцев. Вместе с тем многие фирмы — разработчики оригинальных препаратов проводят такие испытания в течение года и более.
ДОЛГОСРОЧНЫЕ ИСПЫТАНИЯ
Долгосрочные испытания, или испытания в реальном времени, сегодня рассматриваются в качестве основного метода установления и подтверждения сроков годности, как первоначальных, так и после изменения условий производства. Они проводятся в условиях, максимально приближенных к предполагаемым условиям хранения коммерческой продукции. Полной информацией, на основании которой устанавливается окончательный срок годности или период переконтроля, считаются результаты долгосрочных испытаний образцов трех серий, изготовленных в условиях полномасштабного производства. Их продолжительность должна соответствовать как минимум полному сроку годности (периоду переконтроля).
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ICH
Методические указания ICH (в системе «гармонизированных» документов принято обозначение QIA) были утверждены в конце 1993 г. Трехсторонний документ охватывает требования к новым химическим соединениям (NCE ** ) и дозированным формам из них, т.е. не касается воспроизведенных препаратов (генериков). В нем учтены условия только двух климатических зон: умеренного климата и субтропиков, поскольку в них расположены все страны, участвующие в Конференции *** . После утверждения эти указания начали внедряться в практику работы как фармацевтических компаний, так и регистрационных органов государств — участников трехсторонней инициативы.
Основу документа составляет описание стандартного «пакета» данных о стабильности новых субстанций и дозированных форм, представляемых в целях их регистрации. Этот «пакет» можно считать минимальным, поскольку представление дополнительных материалов поощряется. Основные сведения, которые должны быть представлены, следующие.
Результаты изучения стабильности образцов как минимум трех серий субстанций и такого же числа серий дозированных форм. Как для субстанций, так и для дозированных форм необходимо представить результаты испытаний в реальном времени (25±2 °С, относительная влажность 60±5%), продолжительность которых составляет не менее 12 месяцев на момент подачи заявки на регистрацию. Одновременно представляются данные ускоренных испытаний (40±2 °С, относительная влажность 75±5%) продолжительностью не менее 6 месяцев. Предусмотрена возможность использования альтернативных (менее жестких) условий для ускоренных испытаний: температура на 15 °С выше предполагаемой температуры хранения при соответствующей влажности. В пакет также входит обязательство производителя продолжать испытания после регистрации до получения данных в требуемом объеме.
Интерпретацию полученных результатов и установление первоначального срока годности предлагается осуществлять с использованием методов математической статистики (построение линии регрессии и ее нижнего доверительного интервала при заданном уровне значимости, определение точки пересечения последнего с линией, соответствующей пределу официальной спецификации и т.п.). Следует отметить, что в данном руководстве приводятся лишь самые общие рекомендации в данной области; он не содержит детальных пояснений или ссылок на литературу в отношении конкретных методик расчета сроков годности на основании результатов исследований.
Документ не исключает и более прагматических подходов к установлению сроков годности, в особенности в случаях, когда результаты исследований без предварительной обработки указывают на высокую стабильность изучаемого материала и однородность результатов анализа отдельных серий. В том и другом случае рекомендуется ориентироваться на свойства наименее стабильных серий, если данные различных серий неоднородны.
Эти два подхода к оценке полученных результатов: научный и эмпирический — отражают различия во взглядах американских и европейских исследователей. В США предпочитают математическую обработку данных, для чего используют специально разработанные компьютерные программы. В Европе больше полагаются на оценку результатов, выражаясь языком спортивных судей, «по общему впечатлению». 
В связи с этим можно сделать следующий вывод: в рамках ICH удалось согласовать условия проведения исследований в области стабильности, но не подходы к интерпретации результатов. Конкретные методы установления сроков годности и условий хранения в торговой сети, включая соответствующую маркировку, выбираются на основе национальных/региональных правил.
В части указаний относительно условий хранения согласована лишь позиция о недопустимости формулировок «нормальные условия» или «комнатная температура», поскольку они по-разному трактуются в странах — участницах инициативы.
Документ содержит также указания относительно объема и качества продукции изучаемых серий, частоты аналитического контроля образцов, необходимости учета различных параметров качества анализируемых образцов, обязательств производителя продолжать исследования после регистрации препарата и др.
Для многих фирм переход к унифицированным методам испытания стабильности был связан с затратами на приобретение новых камер искусственного климата. Особые трудности возникали в связи с необходимостью строгого регулирования относительной влажности (±5%). Однако в целом, по оценкам специалистов, унификация требований в данной области позволяет фирмам-разработчикам на 30–40% сократить расходы на исследования, что может соответствовать 1,5 млн долларов США в расчете на один препарат.
РЕКОМЕНДАЦИИ ВОЗ
Рекомендации ВОЗ были приняты в 1994 г., опубликованы в 1996 г. Документ ВОЗ, как и все материалы этой организации, носит характер общих рекомендаций. Он касается только генериков, то есть готовых (дозированных) форм, содержащих известные лекарственные субстанции. Иначе говоря, в нем не рассматриваются требования к оригинальным препаратам. Что же касается субстанций, то производителям генериков, как правило, нет необходимости изучать стабильность хорошо известных веществ, поскольку данные о них имеются в научной литературе.
Действие документа распространяется на все климатические зоны мира: умеренного климата, субтропиков, пустынь и влажных тропиков (см. таблицу). Он содержит значительно больше общей информации и пояснений относительно изучения стабильности лекарственных препаратов.
Эксперты предложили 2 основных «пакета» данных о стабильности новых генериков в зависимости от лекарственной субстанции и климатической зоны предполагаемого сбыта продукции. Для препаратов, содержащих относительно нестойкие субстанции, а также субстанции, в отношении стабильности которых опубликовано недостаточно информации, рекомендован такой же «пакет» данных, как в методических указаниях ICH. Иначе говоря, по уровню требований генерики, изготовленные из нестабильных и малоизученных (в плане стабильности) субстанций, приравнены к новым препаратам.
В отношении воспроизведенных препаратов, содержащих достаточно стойкие субстанции, при условии ориентации сбыта на I и II климатические зоны (исключая тропические условия), требования несколько смягчаются. В этом случае возможно представление данных, полученных при изучении двух серий (вместо трех). Продолжительность испытаний сокращается с 6 до 3 месяцев для ускоренного метода и с 12 до 6 месяцев для исследований в реальном времени. Такое сокращение, однако, оговорено рядом дополнительных условий, снижающих риск появления на рынке недостаточно стабильных препаратов.
При разработке рекомендаций учитывалось, что во многих странах — членах ВОЗ нет достаточно квалифицированных специалистов для оценки результатов исследований с помощью передовых методов математической статистики. Исходя из этого, был предложен эмпирический подход к установлению сроков годности: при наличии на момент регистрации данных, соответствующих одному из двух пакетов, для препарата может быть установлен предварительный срок годности 2 года.
В связи с тем что документ допускает значительное сокращение предоставляемых на регистрацию материалов по стабильности, в нем особо подчеркивается обязанность производителя продолжать испытания до получения полного объема данных.
Основные выводы этого документа были опубликованы в России (журнал «Фарматека») в 1995 г. и получили положительную оценку, однако, их практического использования в нормативной деятельности соответствующих учреждений не последовало.
ПРОЕКТ РУКОВОДСТВА США
В середине 1998 г. появился проект документа «Методические указания для промышленности. Испытания стабильности лекарственных субстанций и готовых препаратов», подготовленный Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA). Новый документ разрабатывается взамен аналогичных указаний в отношении медицинских и биологических препаратов, утвержденных в 1987 г. Работа над ним началась в 1991 г., однако была приостановлена до получения результатов совместных материалов ICH.
В американском руководстве затрагивается широкий спектр вопросов, относящихся к проблеме стабильности и сохранности медикаментов. Его можно считать удачным примером сочетания новых международных нормативов и национального опыта. В руководстве отражены все положения методических указаний ICH, причем это сделано открыто, со ссылками на соответствующие разделы данного документа. Однако в связи с тем, что «гармонизированные» указания касаются лишь общих принципов оценки стабильности новых субстанций и дозированных форм из них, в руководство включены национальные нормативные и пояснительные материалы, например в отношении генериков, биотехнологических препаратов, средств, предназначенных для клинических испытаний и т.п.
В американском руководстве рассматриваются такие специфические моменты, как особенности изучения стабильности конкретных лекарственных форм, требования к испытаниям стабильности при изменении условий производства, обсуждаются некоторые особенности проведения испытаний, а именно основанные на температурных циклах. Даны пояснения в отношении методик отбора образцов, числа параллельных анализов, интерпретации результатов анализов с использованием статистических методов, возможности использования матричных методов для сокращения числа экспериментов. Все эти разделы не противоречат «гармонизированным» указаниям и дополняют их. В ряде нормативов, носящих национальный характер, прослеживается преемственность с предыдущим вариантом руководства (1987).
Следует отметить, что в отличие от рекомендаций ВОЗ, в американском документе предлагается считать датой изготовления серии начало процесса, например момент смешения компонентов. Общая продолжительность процесса должна лимитироваться за счет ограничения перерывов между стадиями или операциями. Документ допускает хранение промежуточных продуктов (смешанных порошков, гранулята, таблеток, подлежащих последующему нанесению покрытия и т.п.) не более 30 дней. В случае превышения этого срока необходима дополнительная проверка качества и стабильности как полупродукта, так и полученных из него готовых дозированных форм.
ПРОЕКТ НОВОГО ОСТа
В преамбуле проекта нового ОСТа, подготовленного в РФ, указано, что в нем учтены рекомендации ВОЗ и наработки ICH, но также сохранена преемственность со старым ОСТом. Это действительно так. Вопрос лишь в том, насколько учтенные рекомендации соответствуют разделам документа, основанным на принципе преемственности (таблица).
Таблица
Принципиальные различия между согласованными на международном уровне документами и проектом российского стандарта
|
Мировая практика |
Проект ОСТа РФ |
|
На субстанции срок годности не устанавливается; субстанции пригодны до тех пор, пока отвечают спецификации |
На субстанции устанавливается два срока годности. В пределах первого их можно использовать для вложения в лекарственные формы, в пределах второго — нет |
|
Годность означает — для закладки в производство ГЛС |
В пределах первого срока годность означает — для закладки в ГЛС. В пределах второго срока годность означает непонятно что |
|
Срок годности ГЛС исчисляется от даты их изготовления |
Срок годности ГЛС исчисляется от даты изготовления субстанции |
|
Срок годности ГЛС устанавливается по совокупным результатам испытаний в реальном времени и ускоренных испытаний |
Срок годности ГЛС устанавливается по результатам испытаний либо в реальном времени, либо ускоренных |
|
ГЛС выпускаются по одним спецификациям, а контролируются в системе распределения по другим |
ГЛС выпускаются и контролируются в системе распределения по одним и тем же спецификациям |
|
Основополагающее представление: субстанции — это сырье для изготовления ГЛС |
Основополагающее представление: субстанции — это лекарства, а ГЛС — только упаковка |
ОХВАТ ПРОБЛЕМЫ
Подход к изложению требований в данной области может быть различен: могут рассматриваться отдельные аспекты проблемы (документы ICH, ВОЗ) или же проблема в комплексе (документ США). В последнем случае, объем документа должен быть значительным, чтобы в нем можно было изложить весь нормативный и пояснительный материал. Признавая условность такого сравнения, отметим, что документ США занимает 110 страниц, ВОЗ — 14, ICH — 17, проект ОСТа — 2 страницы. Многие важные технические детали в нем либо не отражены, либо упомянуты вскользь без конкретных указаний. Как следствие проект ОСТа оставляет решение слишком многих практических вопросов «на усмотрение» чиновников, что следует считать существенным недостатком.
НОВЫЕ ПОНЯТИЯ — УЧТЕННЫЕ И НЕУЧТЕННЫЕ
Документ действительно содержит новые для России понятия, например предварительные сроки годности. Вместе с тем отсутствуют упоминания о стресс-испытаниях, средней кинетической температуре, двух типах спецификаций (для выпуска и для проверки в системе распределения) и т.п. Наряду с этим важные элементы проекта, например подход к контролю за сохранением свойств субстанций, полностью базируются на принципе преемственности, без учета международного консенсуса, достигнутого в последние десятилетия.
Используемая в проекте нового ОСТа концепция «остаточных сроков» годности противоречит мировому опыту не только в практическом плане, но и в плане концептуальном (философском). В ее основе лежит представление о том, что фармацевтические субстанции являются лекарствами, а готовые формы — те же порошки, но разделенные на дозы и помещенные в упаковку. Следует признать, что в свое время такие взгляды были довольно распространенными, но нынче от них, надо надеяться, окончательно отказались. Однако даже с этих позиций непонятно существо остаточных сроков годности. В этот период субстанции уже не пригодны для изготовления лекарственных форм, но тем не менее «годны». Возникает вопрос: «Годны» для чего? В проекте ОСТа нет ответа на данный вопрос.
В ОСТе не разъяснено, каким образом надлежит экстраполировать результаты ускоренных испытаний, в частности — определять их «эквивалентность» 12 месяцам исследований в реальном времени. При обсуждении этого вопроса с разработчиками проекта выяснилось, что интерпретация результатов будет отражена в другом документе. Такой вариант представляется разумным при условии, что это отмечено в тексте рассматриваемого ОСТа.
При ознакомлении с проектом возникают и другие вопросы, более существенные. Согласятся ли зарубежные разработчики и производители импортируемых в Россию лекарств добровольно соблюдать правила и нормы, значительно отличающиеся от общепринятых? Опыт подсказывает, что такое развитие событий маловероятно. Сможет ли контрольно-разрешительная система строго проверять соблюдение правил в лабораториях и на заводах стран-поставщиков, от США до Бангладеш? Думается, в настоящее время такой возможности нет. Значит, к одной половине лекарственного рынка страны будут применяться одни правила, к другой — другие.
ВЫВОДЫ
Делая значительный акцент на принципе преемственности, разработчики, как представляется, не вполне учитывали то обстоятельство, что предыдущий ОСТ был утвержден в иную эпоху, в стране с иной
общественно-политической системой, иным экономическим укладом. Действительно, в 70-е годы СССР был изолирован от мирового лекарственного рынка (имеется в виду свободный рынок, а не поставки в рамках СЭВ). В тот период отсутствовал международный консенсус в отношении методологии изучения стабильности лекарств, представление о том, что фармацевтические субстанции являются лекарствами (а не сырьем), было распространено во многих странах.
В настоящее время в России доля импортируемых медикаментов превышает 50% рынка и, по некоторым данным, составляет 70%. Имеются согласованные на международном уровне рекомендации о порядке изучения стабильности и установлении сроков годности, а взгляд на готовые формы промышленного изготовления, как на порошки, разделенные на дозы, давно устарел. В результате этих изменений понятия, на которых основан проект ОСТа, для современной России вряд ли можно считать уместными.
Очевиден и более общий вывод о том, что нормативные документы такого рода необходимо пересматривать не раз в четверть столетия, а значительно чаще. При этом, учитывая курс страны на интеграцию в мировую экономику, в том числе и в фармацевтическом секторе, следует ориентироваться прежде всего на мировые стандарты, а не на национальные нормы эпохи застоя и экономической изоляции.
А.П. Мешковский, Москва
( Окончание. Начало см. «Еженедельник АПТЕКА», № 15 (236)
|
СПРАВКА |
|
|
|
ЛИТЕРАТУРА |
|
|
* Представляется более логичным ставить на первое место условия, а не сроки хранения. Действительно, в системе распределения о сроках можно думать лишь после того, как полученному «товару» обеспечены надлежащие условия хранения: «нормальные», в холодильнике, морозильнике, защищенном от света месте и т.п.
** New Chemical Entity.
*** Некоторые специалисты считают, что отдельные районы США можно отнести к III и IV климатическим зонам. Равным образом климат некоторых областей Японии можно считать тропическим.
Коментарі
Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим