Частина 1: додатки 1-11 до наказу МОЗ України від 30.06.2010 № 647

Додатки 1-11 до наказу МОЗ України від 30.06.2010 р. № 647

Додаток 1

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06.2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА ІДІОПАТИЧНИЙ МІЄЛОФІБРОЗ

МКХ-10: D 47.1

Визначення захворювання

Ідіопатичний мієлофіброз (ІМФ) характеризується кістковомозковим фіброзом, спленомегалією, екстрамодулярним гемопоезом. Синдром гіперспленізму призводить до розвитку цитопеній у периферичній крові, що потребує застосування трансфузійної терапії. Рідкісне захворювання, зустрічається серед людей похилого віку, приблизно 5 випадків на 1 млн. населення. JAK2-V617F мутації виявляються у 58 % пацієнтів, які корелюють з незадовільним прогнозом, появою цитогенетичних аномалій та низьким виживанням.

У 9 % пацієнтів виявляють мутацію MLP-W515L або MLP-W515K, частіше у людей похилого віку з характерною анемією тяжкого ступеню. У 50 % пацієнтів відсутні вищеназвані мутації. Фіброз, характерний для ІМФ, є реактивним процесом у відповідь на виділення цитокінів клональними мегакаріоцитами та моноцитами.

Клініка

У 20 % хворих тривалий час спостерігається безсимптомний перебіг, інколи виявляється незначне збільшення селезінки. У 70-80 % пацієнтів захворювання діагностується на стадії фіброзу, для якого характерними є анемія, гепатоспленомегалія, загальна слабість, підвищена втомлюваність, нічна пітливість, субфебрильна температура, відчуття дискомфорту в животі, кровоточивість, розвиток частих інфекцій, сонливість. При огляді у більшості хворих відзначається блідість шкіри та слизових, у 90 % пацієнтів відмічається збільшення селезінки, у 70 % – гепатомегалія, у 10 % – лімфаденопатія.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма

• Аналіз крові: рівень гемоглобіну знижений або в межах норми (100 г/л у 60 % хворих), помірна або виражена лейкопенія, часто зниження кількості лейкоцитів, рідше підвищення їх, або нормальні значення. У гемограмі – у 20-30 % відмічається базофілія та еозинофілія. У передфібротичній стадії: тромбоцитоз, помірний лейкоцитоз. Фібротична стадія: анемія, велетенські тромбоцити і фрагменти мегакаріоцитів. У частини хворих наявні ознаки гемолізу з підвищеним рівнем ретикулоцитів. Характерними ознаками ІМФ є поява у крові ядерних елементів еритроїдного паростка, а також особлива (краплеподібна або грушеподібна) форма еритроцитів.
• Цитохімічне дослідження периферичної крові: виявляється значно підвищена активність лужної фосфатази нейтрофілів (ПАЛФН 200-300 у.о.).
• Стернальний пунктат: при цьому захворюванні як правило пунктат кісткового мозку неінформативний (сухий).
• Трепанат кісткового мозку: на початкових стадіях характерна неоднорідна клітинність, часто вогнищевогіперклітинна, підвищений вміст аномальних мегакаріоцитів, ретикуліновий та колагеновий фіброз; в пізніх стадіях – розвиток мієлосклерозу з редукцією кровотворення.
• Цитогенетичне дослідження: у 50% хворих найбільш часто виявляються 13q-, 20q-, +8, +9 ,t(1;7), der(6), t(1;6)(q21-23;p21,3), 12p-, -7, 7q-, 1q+ за винятком Філадельфійської хромосоми.
• Біохімічне дослідження крові: підвищений вміст білірубіну у 40 %, лужної фосфатази та АЛТ у 50 %, сечовини у 60 % і збільшення рівня ЛДГ.
• Молекулярне дослідження: у 58 % пацієнтів наявність JAK2 мутації.

Критерії результату діагностики:

• Тривалість обстеження та  діагностики  до 10 днів;
• повнота  виконаних діагностичних процедур;
• наявність морфологічної, гістологічної, цитогенетичної та молекулярної  верифікації діагнозу.

Показання до лікування

Спочатку ІМФ у частини хворих протікає безсимптомно. Прогностичними факторами, які погіршують прогноз є: виражена анемія (Hb < 100 г/л), похилий вік, кількість лейкоцитів (< 4,0 Г/л або > 30,0 Г/л), кількість бластів у периферичній крові, аномальний каріотип, високий рівень CD34+ клітин, а також JAK2-V617F мутації. Показами для призначення лікування є прогресування хвороби:

• рівень гемоглобіну < 100 г/л;
• кількість лейкоцитів (<4 Г/л або >30 Г/л);
• зменшена кількість тромбоцитів;
• спленомегалія;
• аномальний каріотип;
• наявність JAK2-V617F мутації.

Лікувальна програма

Лікування ІМФ в основному паліативне. У випадках відсутності збільшення внутрішніх органів (селезінки, печінки, лімфовузлів), без особливих змін в аналізі крові хворі знаходяться під динамічним спостереженням.

Показами для стаціонарного лікування є:

• тяжкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії концентрату еритроцитів, тромбоцитів;
• проведення курсу лікування хіміопрепаратами, інтерферонами;
• проведення спленектомії;
• стан цитопенії.

При розвитку анемічного синдрому проводяться трансфузії концентрату еритроцитів. При необхідності – хелатна терапія, оскільки тривалі трансфузії приводять до накопичення в організмі заліза. Застосовуються також андрогени, що через 6 місяців призводить до підвищення рівня гемоглобіну на 40 %. Використовуються кортикостероїди  – преднізолон в дозі 1 мг/кг/день. Крім цього, призначають еритропоетини, починаючи з 10 000 одиниць три рази на тиждень, що дає ефект у 40-50% пацієнтів.

Антиангіогенні препарати. Використовують талідомід в низьких дозах (50 мг на добу) у комбінації з преднізолоном (0,5 мг/кг/д), що призводить до зменшення анемічного синдрому в 70 %, тромбоцитопенії у 75 % випадків, зменшення розмірів селезінки у 19 % випадків. Високі дози талідоміду переносяться погано. Низькі дози талідоміду + преднізолон рекомендуються тим пацієнтам, які не дають відповіді на андрогени та еритропоетини.

Циторедукційна терапія призначається з метою контролю кількості лейкоцитів, тромбоцитів, спленомегалії. Гідроксикарбамід призначається в дозі 15-20 мг/кг/добу; бусульфан – 2 мг/добу впродовж 1-2 місяців з 3-6 місячною перервою. Кладрибін рекомендується у пацієнтів з рефрактерністю до інших видів терапії. Показаний при тромбоцитозі, лейкоцитозі та прогресуючій гепатомегалії після спленектомії в дозі 0,05-0,1 мг/кг впродовж 7 днів на місяць (до 5 циклів). Інтерферон-α в дозі 5 млн ОД на тиждень дозволяє контролювати гіперпроліферативні порушення, однак погано переноситься і тому рекомендується молодим особам. Анагрелід дозволяє контролювати тромбоцитоз у пацієнтів, які рефрактерні до інших видів циторедукційної терапії.

Спленектомія застосовується як паліативний метод при гіперспленомегалії, рефрактерній тромбоцитопенії, неконтрольованому гемолізі, розвитку портальної гіпертензії. Не встановлено зв’язку між спленектомією та розвитком лейкемічної трансформації.

Радіотерапія – опромінення селезінки з метою зменшення її розмірів викликає тимчасовий ефект, призводить до стійкої панцитопенії, підвищує ризик кровотеч і тому має обмежені рекомендації.

Аллогенна ТСГК: можливе застосування з редукцією мієлоаблативної терапії у хворих молодших вікових груп високого ризику та у хворих, молодших 45 років.

Критерії ремісії:

Повна ремісія:

• нормалізація рівня гемоглобіну (> 120 г/л);
• кількість тромбоцитів > 100 Г/л;
• абсолютна кількість нейтрофілів у периферичній крові > 1,5Г/л;
• відсутність лейкемічної інфільтрації при трепанобіопсії;
• відсутність інших симптомів, притаманних ПМФ.

Часткова ремісія:

• зменшення органомегалії на 50 %;
• нормалізація показників периферичної крові.

Рецидив та лейкемічна трансформація захворювання :

• використання альтернативних методів лікування при  рецидиві ІМФ.

Критерії результату лікування:

• повнота виконаних лікувальних заходів;
• регресія розмірів селезінки;
• наявність ускладнень (геморагічних, інфекційних);
• ступінь нормалізації лабораторних показників;
• оцінка пацієнтом якості життя;
• тривалість періоду непрацездатності;
• група інвалідності;
• тривалість безрецидивного періоду захворювання;
• загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні перебувати під диспансерним спостереженням гематолога. Контрольні огляди з розгорнутим аналізом крові кожного місяця при досягненні стабілізації стану, при погіршенні стану – госпіталізація та застосування всіх вище зазначених методів лікування.

Додаток 2

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06.2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА АВТОІМУННІ ГЕМОЛІТИЧНІ АНЕМІЇ

МКХ-10: D59.0

Визначення захворювання

Автоімунна гемолітична анемія (АІГА) зумовлена посиленим руйнуванням еритроцитів антитілами проти власних еритроцитарних антигенів.

У залежності від характеру антитіл виділяють:

• АІГА з «тепловими» IgG антитілами.
• АІГА з «холодовими» IgM антитілами (хвороба холодових аглютинінів).
• АІГА з «холодовими» IgG антитілами (пароксизмальна холодова гемоглобінурія).

Автоімунна гемолітична анемія з «тепловими» антитілами – це найпоширеніша форма АІГА, що становить 70-80 % всіх імунних гемолітичних анемій, характеризується неповними тепловими аглютинінами, які переважно належать до класу IgG і визначаються за допомогою прямого антиглобулінового тесту Кумбса.

Розрізняють:

• Ідіопатичну (первинну) АІГА, причину виникнення якої з’ясувати не вдається.
• Симптоматичну (вторинну) АІГА, яка виникає на фоні низки захворювань (хронічні лімфопроліферативні процеси, системні захворювання сполучної тканини, захворювання печінки, злоякісні пухлини, інфекційні хвороби, дія деяких медикаментів).

Клініка

Прояви АІГА залежать від тяжкості хвороби, наявності (відсутності ) гемолітичної кризи. Пацієнти скаржаться на загальну кволість, часто – на підвищення температури тіла, під час гемолітичної кризи – на пожовтіння шкіри і склер, зміни кольору сечі, болі у суглобах, ділянці селезінки. При гострому початку хвороби може спостерігатись біль у крижах. Важливе значення має анамнез: наявність іншого захворювання, яке може зумовити гемоліз, перенесені інфекції, прийом медикаментів, інтоксикації. При об’єктивному обстеженні виявляють блідість шкіри та слизових оболонок, жовтушність склер і шкіри різної інтенсивності. У 2/3 хворих виявляється  збільшення розмірів селезінки, у частини хворих – збільшення печінки.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма

• Аналіз крові з визначенням кількості ретикулоцитів: виявляється нормохромна анемія, переважно середньої тяжкості, однак може бути анемія тяжкого ступеня (особливо після гемолітичної кризи); при огляді мазка периферичної крові хворих виявляється макроцитоз або мікросфероцитоз; при тяжкому гемолізі в периферичній крові можуть виявлятись еритрокаріоцити; ретикулоцитоз (особливо високий при гемолітичному кризі); кількість лейкоцитів може бути різною (в період тяжкого гемолітичного кризу – значний нейтрофільний лейкоцитоз, при хронічних формах кількість лейкоцитів може бути збільшена, або спостерігатись лейкопенія); кількість тромбоцитів – в межах норми або дещо знижена (значно знижена кількість тромбоцитів у хворих з одночасною імунною тромбоцитопенією – синдром Фішер-Еванса); підвищена ШОЕ.
• Осмотична резистентність еритроцитів: може бути дещо знижена.
• Пункційна біопсія кісткового мозку: гіперплазія еритроїдного паростка, в деяких випадках кількість еритрокаріоцитів може бути зменшена, що зумовленo дією антитіл проти еритрокаріоцитів, або інфекцією парвовірусом В19.
• Біохімічне дослідження крові: визначається непряма гіпербілірубінемія.
• Серологічне дослідження: позитивний прямий антиглобуліновий тест Кумбса.

Диференціальна діагностика проводиться зі спадковими гемолітичними анеміями, білірубінемією Жільбера, пароксизмальною нічною гемоглобінурією.

Критерії результату діагностики:

• тривалість діагностики – до 5 днів;
• частка виконаних діагностичних процедур.

Лікувальна програма

Перша лінія лікування – кортикостероїдні гормони. Початкова доза преднізолону 1-2 мг/кг маси на добу. При нормалізації рівня гемоглобіну дозу преднізолону поступово знижують до 20 мг/добу, після чого знижують дозу дуже повільно. Кортикостероїдні гормони мають властивість пригнічувати кліренс вкритих IgG еритроцитів клітинами системи мононуклеарних фагоцитів, пригнічувати продукцію антитіл. При відміні стероїдних гормонів захворювання має властивість рецидивувати.

Друга лінія лікування – спленектомія. Показання до спленектомії: неефективність кортикостероїдної терапії, рецидивуючі форми хвороби. Селезінка відіграє важливу роль в секвестрації сенсибілізованих антитілами еритроцитів. Крім того, селезінка, яка становить 30 % всієї лімфоїдної системи організму є місцем продукції антитіл. Одним із ранніх ускладнень після спленектомії є тромбоз. З метою профілактики тромбозів у післяопераційному періоді призначають гепарин та дезагреганти. Спленектомія ефективна приблизно у 60 % хворих. Можуть бути пізні рецидиви. Як і при спадковому сфероцитозі, у хворих на АІГА після спленектомії зростає ризик інфекційних ускладнень (OPSI-синдром). У зв’язку з цим за 2 тижні до спленектомії проводиться вакцинація (полівалентна пневмококова вакцина, Haemophilus influenzae та менінгококова С вакцина).

При неефективності спленектомії, а також хворим, які мають протипоказання до спленектомії, проводиться лікування імунодепресантами:

• азатіоприн в дозі 100-150 мг на добу, циклофосфамід 200 мг через добу або вінкристин 2 мг 1 раз на тиждень;
• кращі результати отримані при застосуванні циклоспорину А в дозі 3-5 мг/кг маси на добу протягом кількох місяців;
• останнім часом при АІГА застосовують моноклональні антитіла проти антигена лімфоцитів CD20 (ритуксимаб). Ритуксимаб застосовують в дозі 375 мг/м² на тиждень протягом 4 тижнів;
• у випадку гемолітичної кризи та важкої анемії проводять трансфузії відмитих еритроцитів, підібраних за пробою Кумбса;
• при тривалому гемолізі призначають фолієву кислоту 3-5 мг на добу;
• у хворих зі симптоматичною гемолітичною анемією основне значення має лікування фонового захворювання, що зумовило розвиток АІГА.

Автоімунна гемолітична анемія зумовлена холодовими антитілами класу IgM

АІГА, зумовлена холодовими аглютинінами спостерігається при хронічних лімфопроліферативних процесах, моноклональних гамапатіях, системних захворюваннях сполучної тканини, інфекційних хворобах, мікоплазменній пневмонії, інфекційному мононуклеозі.

Клініка: крім гемолітичного синдрому у хворих спостерігається акроціаноз (симптом інтраваскулярної аглютинації), що не супроводжується вазоспастичними реакціями, характерними для синдрому Рейно.

Лікування: на першому плані – лікування основного захворювання. Перша лінія лікування: імуносупресивна терапія – алкелуючі препарати, ритуксимаб. Стероїдні гормони малоефективні. Спленектомія не ефективна.

Критерії результату лікування:

• частка виконаних лікувальних заходів;
• ступінь нормалізації лабораторних показників;
• оцінка пацієнтом якості життя;
• тривалість періоду непрацездатності;
• група інвалідності;
• тривалість безрецидивного періоду захворювання;
• загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові хворим, що одержують супресивну терапію, слід проводити 1 раз на місяць. Хворим у стадії ремісії – 1 раз в 2-3 місяці.

Додаток 3

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06. 2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА АПЛАСТИЧНУ АНЕМІЮ

МКХ-10: D61.3

Визначення захворювання

Апластична анемія (АА) характеризується недостатністю кровотворення – гіпоклітинним кістковим мозком і панцитопенією у периферичній крові. Розрізняють вроджену та набуту форми АА. Етіологія набутої АА у більшості хворих невідома, таку форму характеризують як первинну або ідіопатичну АА. У 30-40 % хворих на АА недостатність кровотворення можна пов’язати з пошкоджуючою дією різних факторів:

• медикаментів – бензол, солі золота, нестероїдні протизапальні та інші медикаменти та хімічні речовини;
• іонізуючої радіації;
• вірусів (Epstein-Barr, вірус гепатиту В і С, парвовірус В19, Hiv).

Фактори, що спричиняють пошкодження кісткового мозку можуть впливати токсично на гемопоетичні клітини чи клітини строми безпосередньо або через імунологічні механізми.

Клініка

Захворювання розвивається поволі і характеризується симптоматикою, притаманною для анемії, тромбоцитопенії та гранулоцитопенії. Анемічний синдром проявляється загальною слабістю, блідістю шкіри та слизових. Геморагічні прояви мікроциркуляторного типу – невеликі синці, дрібноточкові петехії, кровотечі зі слизових оболонок (носові кровотечі та кровотечі з ясен, у жінок – рясні, тривалі менструації). Нейтропенія може бути причиною важких інфекцій. При огляді пацієнта не виявляють лімфаденопатії, осалгій, гепато- чи спленомегалії. 

Класифікація АА. Виділяють три ступені тяжкості АА:

• тяжка форма – кількість гранулоцитів ≤0,5 Г/л, кількість тромбоцитів ≤20,0 Г/л, число ретикулоцитів ≤1%, клітинність кісткового мозку <30%;
• деякі автори виділяють дуже тяжку форму, коли кількість гранулоцитів <0,2 Г/л;
• форма середньої тяжкості – відсутні 1 або 2 критерії тяжкої форми;
• легка форма – характеризується гіпоплазією кісткового мозку.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих на АА повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма

• Аналіз периферичної крові: рівень гемоглобіну, кількість еритроцитів, лейкоцитів, лейкограма, кількість ретикулоцитів, тромбоцитів, ШОЕ. Характерні зміни: анемія нормохромного типу, лейкопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, зниження числа ретикулоцитів, підвищена ШОЕ.
• Стернальна пункція: клітинність кісткового мозку знижена (< 30 %), поряд з поодинокими гемопоетичними клітинами виявляються плазматичні клітини, лімфоцити, фібробласти. Клітини еритроцитарного паростка можуть проявляти характеристики дизеритропоезу.
• Трепанобіопсія: переважає жировий кістковий мозок над нормальними кровотворними клітинами, зустрічаються плазматичні клітини, лімфоцити, число мегакаріоцитів значно знижене або вони зовсім відсутні. У тяжких випадках може спостерігатися повна відсутність кровотворних клітин.
• Підвищений вміст сироваткового заліза.
• Цитогенетичне дослідження (наявність хромосомних аберацій виключає АА).

Диференціальна діагностика

• Вияснення причини аплазії: первинна (ідіопатична) аплазія чи вторинна (в результаті дії токсичного фактора).
• Диференціальна діагностика з іншими хворобами, перебіг яких супроводжується панцитопенією (мієлодиспластичний синдром, пароксизмальна нічна гемоглобінурія). Основним дослідженням для диференціальної діагностики АА з іншими хворобами, що супроводжуються панцитопенією є оцінка кісткового мозку – стернальний пунктат, трепанат. При підозрі на пароксизмальну нічну гемоглобінурію проводять тест гема.

Критерії результату діагностики:

• тривалість діагностики до 10 днів;
• частка виконаних діагностичних процедур;
• можливість проведення цитогенетичних та імунологічних досліджень.

Лікувальна програма

Лікування хворих на апластичну анемію повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних установах та закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар) або гематологічні клініки науково-дослідних установ.

Показання до стаціонарного лікування:

1. Тяжкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії концентрату еритроцитів та тромбоцитів.

2. Проведення курсу лікування «антитимоцитарний глобулін (АТГ) + циклоспорин» або тільки АТГ, а також інших курсів імуносупресивної терапії – високі дози метилпреднізолону, циклофосфаміду.

3. Лікування циклоспорином починають у стаціонарних умовах продовжують амбулаторно під контролем гематолога.

4. Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин (ТСГК) (лікування проводиться тільки в спеціалізованих трансплантаційних центрах).

Лікувальна тактика у хворих на АА залежить від ступеня тяжкості хвороби та віку хворого. У хворих, молодших 20 років, з тяжкою та середньої тяжкості формою хвороби, які мають родинного донора, сумісного за системою HLA, оптимальною є ТСГК. У хворих, що не мають родинного донора та осіб старших – імуносупресивна терапія.

Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин проводиться після інтенсивного режиму передтрансплантаційної підтримки та з наступною післятрансплантаційною тривалою імуносупресивною терапією. Цей метод дозволяє добитися 5-ти річного виживання у 72 % хворих на АА.

Імуносупресивна терапія показана хворим на тяжку та середньої тяжкості форму АА у віці більше 40 років, а також хворим молодшого віку, котрі не мають родинного донора, сумісного за системою HLA. Рішення відносно ТСГК чи імунносупресивної терапії у хворих віком 20-40 років приймається індивідуально, залежно від умов і можливостей. Терапією вибору є сумісне або послідовне призначення декількох імуносупресантів. Найбільш ефективними є антилімфоцитарний/антитимоцитарний глобулін (АЛГ/АТГ). АЛГ/АТГ– поліклональний імуноглобулін G, отриманий зі сироватки коня, містить антитіла до Т-лімфоцитарних мембранних антигенів, В-лімфоцитів, NK-клітин, моноцитів. Окрім того, АЛГ/АТГ посилює та корелює викид ростових факторів, цитокінів, інтерлейкінів, стимулює клітини-попередники гемопоезу, індукцію апоптозу, активованих ІЛ-2 лімфоцитів. Загальна максимальна доза – 300 мг/кг маси. Можна використовувати великі дози 40 мг/кг/добу або середні дози 15-20 мл/кг/добу протягом короткого часу. Найбільш раціональний курс АЛГ/АТГ – 15-20 мг/кг/добу внутрішньовенно крапельно протягом 5 днів. Частота позитивної відповіді при монотерапії АЛГ/АТГ від 30 до 70 % хворих. Кращі результати лікування у хворих молодших 40 років і у хворих з коротким часом хвороби (< 4 міс.).

При проведенні лікування АЛГ/АТГ можливі токсичні ускладнення: гарячка, озноб, шкірні висипання, бронхоспазм, набряк Квінке, гіпотонія, сироваткова хвороба, біль голови, гіпертонія, шлункові розлади, артралгії, епілептичні судоми, імунна тромбоцитопенія та гемолітична анемія. Зменшення проявів токсичності препарату корегується кортикостероїдними гормонами, антигістамінними препаратами. З метою попередження цих ускладнень рекомендується перед введенням АЛГ/АТГ провести внутрішньошкірні тести.

Наступним імунодепресантом, який широко застосовується в лікуванні АА є циклоспорин A. На початку лікування циклоспорин призначають в дозі 10-15 мг/кг/добу, а пізніше переходять на дозу 5 мг/кг/добу протягом багатьох місяців (до 12 місяців і більше). Ефект наступає тільки через 3-6 місяців від початку лікування. На монотерапію циклоспорином відповідає приблизно 50 % хворих на АА. Під час лікування циклоспорином можливі ускладнення: підвищення артеріального тиску, гіперплазія ясен, гінекомастія, порушення функції нирок і печінки, неврологічна симптоматика. Всі ці ускладнення проходять після короткотривалої відміни препарату та зниження його дози.

Найкращі результати отримані при застосуванні «золотого стандарту».

Схема: для першого курсу застосовують кінський АТГ у добовій дозі 15 мг/кг/добу протягом 5 днів. Препарат вводять у тривалій (12-18 год.) внутрішньовенній інфузії через центральний катетер. Перед лікувальною дозою рекомендується пробна інфузія АТГ – 1 мг у 100 мл фізіологічного розчину довенно протягом години.

У випадку алергічної реакції лікування проводити не можна. З метою попередження алергічних реакцій перед лікувальною дозою АТГ вводять гідрокортизон. На 5-й день введення АТГ починають курс преднізолону: 1 мг/кг/добу протягом 9 днів. У наступні 5 днів дозу поступово знижують до повної відміни. Преднізолон вводиться з метою попередження постсироваткової хвороби, яка може виникнути на 7-14 день від початку введення АТГ (у випадку виникнення постсироваткової хвороби вводять гідрокортизон у дозі 100 мг довенно кожні 6 годин). В останній день прийому преднізолону починають лікування циклоспорином А (ЦСА) в дозі 5 мг/кг/добу протягом багатьох місяців. Під час лікування необхідний контроль, щоб утримувати рівень циклоспорину А в крові між 150 і 250 мкг/л. У переважній більшості випадків відповідь на введення препарату наступає через 3-6 місяців. Якщо лікування виявилось ефективним і показники крові стабільні щонайменше 6 місяців можна вирішувати питання щодо повільного зниження дози циклоспорину А під постійним контролем аналізів крові.

При неефективності першого курсу лікування через 3-6 місяців після його закінчення доцільно провести другий курс. Для другого курсу краще використовувати кролячий АТГ (профілактика алергічної реакції).

Ефективність імуносупресивної терапії залежить від віку та коливається в межах 52-90 % хворих. Найкращий ефект спостерігається у пацієнтів молодого віку, однак після успішного лікування у частини хворих може наступати рецидив хвороби. При тривалому прийомі циклоспорину А та повільному зниженні дози відсоток рецидивів знижується до 10 %. Імуносупресивна терапія не забезпечує повного вилікування, її недоліком є розвиток пізніх клональних ускладнень. У 5-10 % хворих на АА, які отримували імуносупресивну терапію, розвивається мієлодиспластичний синдром або гостра мієлоїдна лейкемія та у 10-15 % хворих – пароксизмальна нічна гемоглобінурія. Слід зазначити, що застосування стероїдних гормонів у стандартних дозах з метою імуносупресії при АА неефективне. Тому для імуносупресії використовують високі дози метилпреднізолону.

Метилпреднізолон – 20 мг/кг/добу протягом 4-5 днів з поступовим зниженням дози. Ремісія може наступити у 40 % хворих, але така терапія супроводжується значними ускладненнями (метаболічні, психічні розлади, часті інфекції, некроз головки стегнової кістки).

З метою імуносупресії використовують також циклофосфамід у високих дозах: 45 мг/кг/добу – 4 дні, однак після високих доз циклофосфаміду наступає тривала глибока панцитопенія з усіма наслідками (інфекції, грибкові ускладнення, рання смертність).

Рандомізовані дослідження показали кращі результати при застосуванні «золотого стандарту». Застосування високих доз циклофосфаміду може бути рекомендоване як терапія другої лінії при неефективності АТГ та циклоспорину А.

Важливе значення в лікуванні АА має терапія супроводу. З метою профілактики бактеріальних і грибкових інфекцій хворі в період нейтропенії повинні бути ізольовані в палатах-боксах, проводити регулярний догляд за ротовою порожниною, включаючи полоскання з антисептиками. З метою профілактики септичних ускладнень призначають антибіотики широкого спектру дії, комбінацію з двох антибіотиків таких як неоміцин і колістин, або ципрофлоксацин, можливе застосування фосфоміцину. Профілактику грибкових інфекцій проводять оральним амфотерицином, флуконазолом. Профілактика вірусної інфекції ацикловіром проводиться хворим після ТСГК і хворим, які отримували АЛГ/АТГ. Обов’язкове проведення такої профілактики хворим з рівнем нейтрофілів < 0,2 Г/л.

За наявності гарячки у хворих з нейтропенією використовують синергічні комбінації антибіотиків (аміноглікозид + β-лактамний пеніцилін) або комбінований антибактеріальний препарат широкого спектру дії цефоперазон/сульбактам, що поєднує потужність цефалоспорину 3-го покоління з інгібітором β-лактамаз. Одночасно призначають вориконазол, флуконазол або амфотерицин (довенно). При гострих системних інфекціях рекомендується короткий курс Г-КСФ у дозі 5 мг/кг/добу. Ростові фактори не слід застосовувати як лікування першої лінії, вони є ефективними при включенні в програму імуносупресивної терапії. Рекомбінантний еритропоетин як монотерапія у хворих на АА неефективний, тим більше, що рівень еритропоетину у хворих на АА підвищений.

При низьких показниках червоної крові проводяться трансфузії відмитих еритроцитів з найменшим залишком лейкоцитів, щоб попередити алоімунізацію на лейкоцитарні антигени. Це, зокрема, стосується хворих, яким планується ТСГК. Концентрат тромбоцитів вводять при наявності кровотечі, а також з профілактичною метою при кількості тромбоцитів < 10 Г/л, у хворих з гарячкою – < 20 Г/л. Концентрат тромбоцитів не слід призначати одночасно з АТГ.

Критерії ремісії при АА: гемоглобін > 120 г/л, кількість гранулоцитів > 1,5 Г/л, кількість тромбоцитів > 100 Г/л.

Клініко-гематологічне покращення: покращення показників периферичної крові (гемоглобін > 80 г/л, гранулоцити > 80 Г/л, тромбоцити > 200 Г/л), відсутність або зменшення залежності від трансфузій компонентів крові. Результати лікування перевіряються через 3, 6, 9, 12 місяців і так щорічно.

Критерії результату лікування:

• частка виконаних лікувальних заходів;
• ступінь нормалізації лабораторних показників;
• оцінка пацієнтом якості життя;
• тривалість періоду непрацездатності;
• група інвалідності;
• тривалість безрецидивного періоду захворювання;
• загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові хворим, що одержують супресивну терапію, слід проводити 1 раз на місяць. Хворим у стадії ремісії – 1 раз на 2-3 місяці.

Додаток 4

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06. 010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА ВІТАМІН–В₁₂ –ДЕФІЦИТНУ АНЕМІЮ

МКХ-10: D51

Визначення захворювання

Мегалобластна анемія зумовлена дефіцитом вітаміну В₁₂. При дефіциті цього вітаміну порушується синтез дезоксирибонуклеїнової кислоти та мітотичні процеси в клітинах організму, особливо в клітинах кісткового мозку.

Причини дефіциту вітаміну В₁₂

1. Порушення всмоктування вітаміну В₁₂ :

• хвороба Аддісон-Бірмера (автоімунне захворювання, зумовлене наявністю антитіл проти внутрішнього фактора або обволікаючих клітин дна шлунка);
• стан після резекції шлунка;
• хвороби тонкого кишківника;
• хронічний панкреатит.

1. Недостатнє надходження з їжею:

• вегетаріанство;
• недостатня кількість м’ясних продуктів в раціоні.

1. Недостатнє використання, прийом деяких медикаментів:

• неоміцин, колхіцин;
• дефіцит ензимів, що беруть участь в процесах обміну, залежних від вітаміну В_12.

1. Збільшена потреба або використання:

• паразитарні хвороби;
• мієлопроліферативні хвороби;
• множинна мієлома.

1. Вроджені селективні дефекти всмоктування вітаміну В_12..

Найчастішою формою мегалобластної анемії, зумовленої дефіцитом вітаміну В₁₂, є хвороба Аддісон – Бірмера (50 % всіх випадків дефіциту вітаміну В₁₂).

Клініка

Хвороба розвивається поступово. Для В₁₂-дефіцитної анемії характерна тріада синдромів:

• анемічний синдром: загальна кволість, задишка при фізичному навантаженні, блідість шкіри з характерним цитриновим відтінком, іктеричність склер, збільшення розмірів селезінки;
• ураження органів травного тракту: зниження апетиту, відраза до м’яса, гентеровський язик (у першій фазі яскраво-червоний, болючий, пізніше – гладкий, глянцевий), атрофія слизової шлунка, розлади стільця;
• неврологічний синдром: фунікулерний мієлоз бокових або задніх стовпів спинного мозку (наслідок демієлінізації) – порушення чутливості, парестезії, затруднення при ходьбі, спастичний спіральний параліч (бокові стовпи), псевдотабез (задні стовпи), може бути втрата пам’яті, депресія.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма

• Аналіз крові: анемія гіперхромна. Кількість еритроцитів зменшена більше від рівня гемоглобіну, внаслідок чого кольоровий показник > 1,0, підвищений вміст та концентрація гемоглобіну в еритроциті. У більшості хворих знижена кількість лейкоцитів та тромбоцитів. В мазку крові виявляється макроцитоз – великі гіперхромні еритроцити, анізопойкілоцитоз еритроцитів (оваловидні, сльозовидні еритроцити), базофільна зернистість в еритроцитах, еритроцити, що вміщують кільця Кебота та тільця Жоллі, анізоцитоз тромбоцитів, гіперсегментація ядер нейтрофілів, деколи поодинокі еритрокаріоцити, мегалобласти, знижена кількість ретикулоцитів.
• Кістковий мозок: гіперплазія червоного паростка – мегалобластний тип кровотворення, промегалобласти, мегалобласти, асинхронне дозрівання ядра (цитоплазма оксифільна, ядро незріле). Мітози. В еритроцитах кільця Кебота, тільця Жоллі. Зміни в гранулоцитарному ряді – гігантські метамієлоцити та паличкоядерні.

Слід відзначити, що стернальну пункцію необхідно провести до призначення ціанокобаламіну та фолієвої кислоти (одна ін’єкція ціанокобаламіну приводить до повної трансформації мегалобластичного типу еритропоезу в нормобластичний протягом 24 годин, тому дослідження пунктату кісткового мозку після введення ціанокобаламіну буде неінформативним).

Додаткові обстеження:

• рівень білірубіну – виявляється непряма білірубінемія;
• рівень лактатдегідрогенази – високий;
• фіброгастроскопія (з біопсією) – атрофія слизової шлунка;
• на 6-7-й день від початку лікування визначають число ретикулоцитів – «ретикулоцитарний криз» (значне зростання числа ретикулоцитів слугує підтвердженням правильності діагнозу та ефективності терапії).

Диференціальну діагностику слід проводити з хворобами, при яких можна спостерігати мегалобластоз в кістковому мозку, не зумовлений дефіцитом вітаміну В₁₂ чи фолієвої кислоти, зокрема, мієлодиспластичним синдромом, еритролейкемією, прийомом деяких медикаментів (метотрексат, антиметаболіти: пурин, цитарабін).

Лікувальна програма

• ціанокобаламін у дозі 500 мкг. Вводять внутрішньом’язево щоденно протягом 2 тижнів, а пізніше – один раз на тиждень до нормалізації показників червоної крові;
• диспансерне спостереження у гематолога – ціанокобаламін у дозі 500 мкг вводять внутрішньом’язево один раз на місяць протягом усього життя;
• хворі з вираженим неврологічним синдромом протягом першого півроку одержують дозу ціанокобаламіну на 50 % вищу;
• трансфузії концентрату еритроцитів застосовують лише у вкрай тяжких випадках при наявності серцево-судинної недостатності, зумовленої гіпоксією.

Критерії результату лікування:

• відсутність анемії;
• ступінь нормалізації показників червоної крові (концентрації Hb, кількості еритроцитів, відсотка ретикулоцитів);
• тривалість періоду непрацездатності;
• оцінка пацієнтом якості життя.

Контроль стану хворого

Після виписки із стаціонару хворий повинен знаходитися під диспансерним наглядом у терапевта та консультуватись гематологом до 2 років.

Додаток 5

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06.2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА ВОЛОСИСТОКЛІТИННУ ЛЕЙКЕМІЮ (ВКЛ)

МКХ-10: C 91.4

Визначення захворювання

Волосистоклітинна лейкемія (ВКЛ; hairy cell leukemia) – рідкісна форма В-клітинних хронічних лімфопроліферативних хвороб, яка характеризується наявністю типових волосистих лімфоїдних клітин у кістковому мозку та периферичній крові, спленомегалією, реактивним фіброзом кісткового мозку і панцитопенією.

Клініка

Скарги: загальна слабість, підвищена втомлюваність, схильність до інфекцій.

Огляд хворого: у більшості хворих відзначається блідість шкіри та слизових. Незначне збільшення лімфатичних вузлів виявляється вкрай рідко. У більшості хворих спостерігається збільшення розмірів печінки. Характерною ознакою хвороби є значна спленомегалія.

Діагностична програма

Аналіз крові: нормохромна анемія, виразна лейкопенія, зменшення кількості тромбоцитів. У гемограмі – лімфоцитоз. Серед лімфоцитів виявляється різна кількість дещо збільшених лімфоїдних клітин з округлим або овальним ядром, переважно блідо- блакитною (інколи базофільною) цитоплазмою, з нерівним краєм та характерними відростками (волосистих клітин; hairy cells).

Стернальний пунктат: гіпоклітинний за рахунок гіпоплазії гранулоцитарного, еритроїдного та мегакаріоцитарного паростків. Інфільтрація кісткового мозку волосистими клітинами.

Цитохімічне дослідження: у “волосистих клітинах” виявляється позитивна реакція на кислу фосфатазу, яка є тартратрезистентною.

Трепанат кісткового мозку: дифузна або вогнищева інфільтрація лімфоїдними клітинами та ретикуліновий фіброз.

Імунофенотипування лімфоїдних клітин: лімфоїдні клітини периферичної крові та кісткового мозку мають фенотип зрілих В- лімфоцитів, на них представлені panB- клітинні антигени (CD19⁺, CD20⁺, CD22⁺, HLA Dr⁺, Sm Ig), CD5^–, CD10^–, CD11c⁺, CD25⁺, CD103⁺.

Критерії результату діагностики:

• тривалість діагностики – до 10 днів;
• частка виконаних діагностичних процедур;
• наявність морфологічної цитохімічної та імунофенотипової верифікації діагнозу.

Показання до лікування

Спочатку ВКЛ у частини хворих протікає безсимптомно і у таких випадках хворі підлягають спостереженню у гематолога (тактика «watch and wait»). Показами до призначення лікування є прогресія хвороби:

• рівень гемоглобіну < 100 г/л;
• кількість тромбоцитів < 50,0 Г/л;
• кількість нейтрофілів < 1,0 Г/л;
• виражена лейкемічна інфільтрація кісткового мозку;
• спленомегалія;
• лімфаденопатія з лімфоцитозом периферичної крові;
• рецидивуючі інфекції.

Лікувальна програма

Лікування хворих на ВКЛ повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Показання до стаціонарного лікування:

1. Тяжкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії концентрату тромбоцитів.
   • Проведення курсу лікування кладрибіном.
2. Перші дні лікування препаратами інтерферону α (подальше лікування проводиться амбулаторно під контролем гематолога).
3. Проведення спленектомії.

• Препаратами першої лінії у лікуванні ВКЛ є аналоги пуринових нуклеозидів, зокрема, кладрибін.

Кладрибін призначається в дозі 0,12 мг/кг маси на 200 мл фізіологічного розчину в тривалій внутрішньовенній інфузії (2 години) протягом 5 послідовних днів. Проведення 1 курсу лікування призводить до повної клініко-гематологічної ремісії у 85 % хворих.

Курс лікування кладрибіном викликає у хворих глибоку мієлосупресію, яка може ускладнитись небезпечною для життя інфекцією (пневмонія). У зв’язку з тим лікування кладрибіном можна комбінувати з призначенням преднізолону (30-40 мг на добу).

При значній гранулоцитопенії, підвищенні температури тіла – ростові фактори (Г-КСФ), антибіотики широкого спектру дії.

• Препарати інтерферону α як лікування першої лінії слід призначати хворим старечого віку та хворим, які мають протипоказання до проведення хіміотерапії.

Препарати інтерферону α вводять підшкірно в дозі 3 млн ОД через день (3 рази на тиждень) щонайменше 12 місяців. Повна ремісія при лікуванні інтерфероном спостерігається у 10 % хворих.

Інтерферон α, як препарат першої лінії, доцільно призначати також хворим з глибокою гранулоцитопенією та анемією з метою покращення загального стану та показників периферичної крові, а в подальшому (через 2 – 4 місяці) проводити лікування кладрибіном.

• Препарати інтерферону α, як лікування другої лінії, призначають хворим, резистентним до кладрибіну. Дозування аналогічне.
• Спленектомія у хворих на ВКЛ розглядається як метод лікування другої лінії при неефективності кладрибіну, інтерферону α, а також при рецидиві хвороби після лікування кладрибіном.

Як метод лікування першої лінії у хворих на ВКЛ, спленектомія оправдана при наявності значної спленомегалії та різкої лейкопенії. У 80 % хворих на ВКЛ після спленектомії спостерігається значне покращення, а у 40 % – повна ремісія. У 70 % хворих після спленектомії тривалість життя перевищує 5 років. Хворі, які перенесли спленектомію, а в подальшому ліковані кладрибіном живуть довше, ніж хворі зі збереженою селезінкою.

У зв’язку з тим, що віддаленим ускладненням спленектомії є так званий OPSI-синдром, що характеризується важкими інфекціями з масивною бактеріємією, з метою профілактики цих ускладнень за 2 тижні до спленектомії проводять вакцинацію хворих (полівалентна пневмококова вакцина, Haemophilus influenzae та менінгококова С вакцина).

Критерії ремісії

Повна ремісія:

• гемоглобін > 120 г/л;
• кількість тромбоцитів > 100 Г/л;
• абсолютна кількість нейтрофілів у периферичній крові > 1,5Г/л;
• відсутність у крові та кістковому мозку волосистих клітин;
• відсутність лейкемічної інфільтрації при трепанобіопсії;
• відсутність інших симптомів, притаманних ВКЛ.

Часткова ремісія:

• зменшення органомегалії на 50 %;
• зниження кількості волосистих клітин у кістковому мозку < 50 %;
• зниження кількості  волосистих клітин у периферичній крові < 5 %;
• нормалізація показників периферичної крові.

Рецидив захворювання:

• після одного курсу лікування кладрибіном рецидив ВКЛ виникає у 28 % хворих при різній тривалості ремісії;
• кладрибін ефективний у більшості хворих і при рецидиві ВКЛ;
• при рецидиві ВКЛ проводять 2 курси лікування кладрибіном з перервою для відновлення гранулоцитопоезу;
• при неефективності кладрибіну – спленектомія або препарати інтерферону α.

Критерії результату лікування:

• частка виконаних лікувальних заходів;
• регресія пухлини за міжнародними критеріями;
• наявність ускладнень;
• ступінь нормалізації лабораторних показників;
• оцінка пацієнтом якості життя;
• тривалість періоду непрацездатності;
• група інвалідності;
• тривалість безрецидивного періоду захворювання;
• загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням у гематолога. Контрольні огляди з розгорненим аналізом крові кожні 3 місяці протягом першого року, пізніше 2 рази на рік.

Додаток 6

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06.2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА ГЕМОФІЛІЮ

МКХ-10: D66, D67, D68.1

Визначення захворювання

Гемофілія є спадковою хворобою, зумовленою дефіцитом або молекулярними аномаліями одного з прокоагулянтів, які беруть участь в активації внутрішнього шляху зсідання крові.

Виділяють:

гемофілію А – дефіцит фактора VIII зсідання крові (87-94 % хворих із загального числа хворих на гемофілію);

• гемофілію В –  дефіцит фактора ІХ зсідання крові (6-13 %);
• гемофілія С – дефіцит фактора  ХІ зсідання крові (1-2%)

Гемофілія А і В успадковується за рецесивним, зчепленим з Х-хромосомою, типом, тому на неї хворіють тільки чоловіки. Жінки, успадковуючи Х-хромосому від батька, хворого на гемофілію та одну Х-хромосому від здорової матері, є кондукторами гемофілії.

До гемофілій умовно відносять також генетично зумовлений дефіцит фактора ХІ, визначаючи його як гемофілію С або хворобу Розенталя, якою хворіють і чоловіки, і жінки.

У залежності від рівня дефіцитного фактора виділяють:

• тяжку форму захворювання – рівень фактора < 1,0 %;
• форму середньої тяжкості – рівень фактора — 1,1- 5,0 %;
• легку форму захворювання – рівень фактора > 5,0 %.

Деякі автори додатково виділяють ще “приховану” форму з рівнем фактора 15-50 %.

Клініка

Гемофілія, як правило, виявляється в дитячому віці підвищеною кровоточивістю при незначних травмах. Інколи хвороба виявляється в юнацькому або дорослому віці (при легких формах гемофілії). При зборі анамнезу слід звернути увагу на наявність геморагій у родичів хворого. Для гемофілії характерний так званий, “гематомний” тип кровоточивості – рясні та тривалі кровотечі при порізах та травмах, крововиливи в суглоби, виникнення підшкірних, міжм’язевих та внутрішньом’язевих гематом.

Перебіг хвороби характеризується періодами підвищеної кровоточивості, які чергуються з проміжками відносної клінічної ремісії.

Одним з характерних проявів гемофілії є тривалі рецидивні кровотечі після травм та операцій, порізів, причому значна кровотеча може початися через декілька годин після операції чи травми.

Найчастішим проявом гемофілії є крововиливи у великі суглоби кінцівок (найчастіше в колінні, рідше — кульшові, ліктеві, плечові). Часто гемартрози пов’язані з незначною травмою, неадекватною до величини крововиливу.

У результаті рецидивних гострих гемартрозів розвивається хронічний геморагічно-деструктивний остеоартроз: суглоб збільшується в об’ємі, деформується, рухомість його обмежена), що стає причиною інвалідизації.

Гематоми найчастіше локалізуються в ділянці м’язів, які несуть  найбільшу статичну загрузку (здухвинно-поперековий, чотирьохголовий м’яз стегна, трьохголовий м’яз стегна, м’язи гомілки). Обширні гематоми можуть супроводжуватися компресією оточуючих тканин. Гематоми, які стискають нервові стовбури або м’язи, викликають порушення чутливості, атрофію м’язів і контрактури. Можливі патологічні переломи довгих трубчатих кісток внаслідок атрофічних та кістозних змін, які також супроводжуються обширними розшаровуючими гематомами. При крововиливах в ділянку здухвинного м’яза формується згинальна контрактура стегна. Обширні крововиливи в м’які тканини підщелепної ділянки, шиї, зіву і глотки створюють небезпеку стенозування верхніх дихальних шляхів та асфіксії.

Гематурія може виникати спонтанно або у зв’язку з травмами поперекової ділянки і може супроводжуватися дизуричними явищами, приступами ниркової коліки, обумовленими утворенням згустків крові у сечовидільних шляхах. При обстеженні можуть бути виявлені нефрологічні порушення, такі як нирковий капілярний некроз, гідронефроз, пієлонефрит. Макрогематурія у пацієнтів з гемофілією обумовлена наявністю конкрементів в сечовому міхурі, пієлоектазією, гідронефрозом. Причину гематурії вдається виявити не завжди.

Шлунково-кишкові кровотечі у пацієнтів з гемофілією бувають спонтанними або можуть провокуватися прийомом ацетилсаліцилової кислоти, інших нестероїдних протизапальних препаратів. Крім того, джерелом кровотечі можуть бути латентні виразки шлунку і дванадцятипалої кишки, також ерозивні гастрити,гемороїдальні вузли.

Крововиливи у брижу та сальник можуть імітувати гострі хірургічні захворювання органів черевної порожнини (гострий апендицит, кишкову непрохідність і т.д.)

Крововиливи в головний та спинний мозок та їх оболонки при гемофілії виникають частіше у зв’язку з травмою. В окремих випадках причиною таких кровотеч може бути гіпертонічний криз та прийом деяких препаратів. Поява вогнищевої симптоматики у пацієнта з гемофілією, який переніс травму голови, потребує невідкладного призначення антигемофільних препаратів, лікування в умовах стаціонару і можливого проведення хірургічного втручання.

Діагностична програма

• Збір анамнезу і скарг:

З’ясовують:

• перші прояви хвороби (вік);
• спадковий анамнез стосовно гемофілії;
• характер скарг;
• проведення терапії антигемофільними препаратами, її дозування, ефективність;
• при гемартрозах та крововиливах визначається їх давність, за яких обставин вони виникли, наявність та інтенсивність больового синдрому в даний час.

Об’єктивний огляд:

• Оглядають шкіру  та видимі слизові. Звертають увагу на наявність гематом, гемартрозів; на симетричність суглобів, їх розміри, можливі деформації, об’єм рухів у суглобах.
• Пальпація виконується при гемартрозах та гематомах. Оцінюють поверхню суглобу (наявність/відсутність болючості, наявності ущільнення або м’язевого напруження, місцевої гіпертермії). При гематомах оцінюють розмір, консистенцію, наявність ознак запалення і стискання сусідніх органів і тканин.
• Вимірювання об’єму рухів у суглобах виконується при наявності згинально-розгинальних контрактур за допомогою кутометрії.

Інструментальні методи обстеження:

• УЗД м’яких тканин проводиться при крововиливі у м’які тканини з метою визначення поширення гематоми, її щільності, ознак стискання оточуючих тканин.
• Фіброгастродуоденоскопія виконується всім хворим зі шлунково-кишковою кровотечею.
• Рентгенографія та комп’ютерна томографія суглобів виконується при наявності патологічних змін кісткових структур суглобу,
• УЗД суглобів проводиться при гемартрозах з метою визначення об’єму рідини, стану синовіальної оболонки,  та деструктивних змінах суглобових поверхонь
• Магнітно-резонансна томографія суглобів призначається для визначення ступеня ураження суглобових поверхонь та хрящової тканини.
• Рентгенографія черепа в одній або двох проекціях виконується при підозрі на перелом кісток черепа після черепно-мозкової травми.
• Комп’ютерна томографія голови або магнітно-резонансна томографія виконується при підозрі на крововилив у головний і спинний мозок.
• УЗД органів черевної порожнини та заочеревинного простору та малого тазу,  КТ та  МРТ проводиться у хворих з внутрішньочеревним крововиливом та заочеревинною гематомою з метою визначення її розмірів і локалізації, а також наявності ознак стискання органів черевної порожнини та малого тазу.
• Екскреторна контрастна та УЗД нирок і сечевого міхура виконується у хворих з гематурією з метою виключення патології сечовидільної системи.

Консультації спеціалістів:

• Огляд (консультація) лікарем – хірургом показаний всім хворим при наявності клінічних проявів шлунково-кишкової кровотечі, гострої хірургічної патології і заочеревинної гематоми.
• Огляд (консультація) лікаря – ортопеда доцільний при обширних гемартрозах, які супроводжуються ознаками порушення рухомості суглобів, при підозрі на внутрішньосуглобові переломи, при прогресуючій гемофілічній артропатії.
• Огляд (консультація) лікаря- невропатолога виконується при наявності клінічних ознак крововиливу в головний і спинний мозок.
• Огляд (консультація) лікаря – стоматолога хірурга доцільний при кровотечах зі слизової порожнини рота.
• Огляд лікаря – ЛОРа доцільний при крововиливах в м’які тканини підщелепної ділянки, шиї, зіву і глотки, носових кровотечах.
• Огляд (консультація) лікаря – уролога доцільний при гематурії при підозрі на патологію сечовидільної системи. Для підтвердження гематурії виконується  загальний аналіз сечі.

Лабораторна діагностика:

• Для діагностики гемофілії забір крові з периферичної вени виконується натще.
• Активований парціальний тромбопластиновий час (АПТЧ) визначається для діагностики коагулопатії. Він показує дефіцит факторів ХІІ, ХІ, ІХ (при рівні фактора 20 % і нижче) або VIII (30 % і нижче, а також наявність  в крові їх інгібіторів. В цих випадках АПТЧ здовжений.
• Визначення активності факторів VIII та ІХ проводиться у хворих, у яких виявлено здовження АЧТЧ. При рівні фактора < 1,0 % діагностується тяжка форма гемофілії; 1,1-5,0 % – помірна, > 5,1 % – легка форма гемофілії.
• Визначення активності фактора Віллебранда в крові проводиться для диференційної діагностики з хворобою Віллебранда у тих хворих, у яких виявлено зниження фактора VIII.
• Визначення активності інгібіторів до фактора VIII і ІХ виконується перед проведенням хірургічних операцій, в тому числі стоматологічних, при виникненні резистентності до введення середньо- терапевтичних доз антигемофільних препаратів
• Дослідження рівня загального гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, підрахунок лейкоцитарної формули і швидкості осідання еритроцитів.

Організація надання медичної допомоги

Організація надання медичної допомоги хворим на гемофілію здійснюється лікарями-гематологами.

Можливі такі види лікування пацієнтів з гемофілією:

• Домашнє лікування:

– за вимогою (при кровотечі або крововиливі),

– профілактичне

• Амбулаторно- поліклінічне
• Стаціонарне.

Домашнє лікування: хворі з тяжкою та помірною, зокрема, з інгібіторною формами  гемофілії після навчання та інструктажу у лікаря – гематолога навчаються розпізнавати ранні ознаки кровотечі і вводять необхідну кількість концентратів факторів зсідання крові або антиінгібіторні препарати для зупинки кровотечі в домашніх умовах, яка вже розпочалася. Може проводитися як профілактичне лікування, так і терапія по факту виникнення кровотечі.

Домашнє лікування є найбільш ефективним, тому що значно скорочується проміжок часу між виникненням крововиливу і початком його лікування, що для хворого на гемофілію відіграє вирішальну роль. Домашнє лікування дозволяє скоротити як тривалість лікування так і кількість введеного антигемофільного препарату. Його проведення значно покращує якість життя хворих. В домашніх умовах після навчання пацієнт самостійно або з допомогою його батьків (опікунів) вводить антигемофільний препарат.

Профілактичне лікування полягає у внутрішньовенному введенні концентратів факторів зсідання крові для попередження кровотеч та крововиливів. Мета профілактики: перевести тяжкий клінічний перебіг гемофілії в помірний, досягнувши мінімального рівня дефіцитного фактора > 2,0 %, а в деяких випадках і в легкий – > 5,0 %, що дозволяє попередити розвиток гемофілічної артропатії, зменшити частоту загострень і ризик розвитку тяжких ускладнень.

Види профілактики: первинна, вторинна.

Первинна профілактика – тривале лікування, яке застосовується у хворих з тяжкою формою гемофілії А і В. Вона може розпочинатися у віці від 1 до 2 років до проявів клінічних симптомів захворювання (первинна профілактика, детермінована віком) або незалежно від віку хворого, які мають не більше, ніж один крововилив у суглоб (первинна профілактика, детермінована першою кровотечею). При вторинній профілактиці тривале лікування проводиться в тих випадках, коли не дотримуватися умови первинної профілактики.

Амбулаторно- поліклінічна допомога включає виявлення, діагностику, лікування і подальше диспансерне спостереження пацієнтів, а також медико-генетичне консультування, націлене на запобігання нових випадків захворювання у сім’ях хворих. Внутрішньовенне введення факторів зсідання націлене на запобігання нових випадків захворювання в сім’ях хворих. Внутрішньовенне введення факторів зсідання крові VIII та IX здійснюється в амбулаторно- поліклінічних установах та закладах медичними працівниками або спеціалістами швидкої медичної допомоги.

Стаціонарне лікування хворих здійснюється в гематологічних відділеннях, хірургічних, спеціалізованих відділеннях гематологічних центрів і багато профільних лікарень, а також в профільних відділеннях лікувальних установ та закладів залежно від виду клінічних проявів гемофілії.

Невідкладна госпіталізація хворих з крововиливами в життєво важливі органи: травми голови, крововиливи в спинний та головний мозок, травми в ділянці спини, шиї шлункові кровотечі, заочеревинні гематоми, масивна гематурія; гостра хірургічна патологія: гострий апендицит, перфоративна виразка, перитоніт, розрив селезінки, тощо здійснюється в профільних відділеннях лікувальних установ та закладів, які мають можливість консультації гематолога, проведення замісної терапії та комплексу необхідних обстежень.

Інструментальні методи обстеження проводяться при забезпеченні рівня факторів зсідання крові VIII або ІХ хворого не нижче від 50%.

Високоспеціалізована хірургічна допомога хворим на гемофілію повинна проводитися у гемофілічних центрах спеціально підготовленими кадрами, сучасною апаратурою та достатнім запасом антигемофільних препаратів. У хворих на гемофілію всі оперативні втручання поділяються на планові та ургентні. Всі хірургічні операції в  залежності від об’єму крововтрати та ступеню ризику можна розділити на малі, середні та об’ємні.

Лікувальна програма

Основним принципом лікування хворих на гемофілію є замісна терапія, для чого використовують: фактор зсідання крові VIII або фактор зсідання ІХ.

При гемартрозах, носових кровотечах, невеликих поверхневих гематомах, гематурії, малих хірургічних втручаннях рівень фактора зсідання повинен бути підвищений до 40-50 %, при обширних заочеревинних гематомах, шлунково-кишкових кровотечах, інвазивних хірургічних втручаннях (в тому числі стоматологічних) – до 60-80 %, при крововиливах в головний та спинний мозок – до 80-100 %. Фактор зсідання крові VIII вводиться протягом перших двох діб кожні 12 годин, фактор зсідання ІХ – кожні 18 годин. Пізніше фактори зсідання крові VIII та ІХ вводять кожні 24 години до припинення кровотечі та зникнення болей. При хірургічних малоінвазивних та стоматологічних втручаннях (видалення від 1 до 3 зубів) фактори зсідання вводять за 30 хвилин до маніпуляції, кожні 12 години (при гемофілії А) і кожні 18 годин (при гемофілії В) у післяопераційному періоді до повного загоєння рани.

При підозрі на заочеревинну гематому при гемофілії А введення  фактора зсідання крові VIII проводиться кожні 8 годин; при гемофілії В – фактора зсідання крові ІХ кожні 18 годин протягом 3-х днів. Пізніше – підтримуюча терапія протягом 14 днів фактором зсідання крові VIII або ІХ кожні 24 год.

При наявності обширних гематом з ознаками стискання оточуючих тканин, зокрема, заочеревинних, тривалій гематурії корекція гемостазу при гемофілії А проводиться шляхом введення фактора зсідання крові VIII кожні 8 год, при гемофілії В – фактор зсідання крові  ІХ кожні 12 – 18 годин  (рівень фактора перед повторною ін’єкцією не повинен бути нижчим ніж 60 %) до повної зупинки кровотечі, пізніше – підтримуюча терапія протягом 14 днів з інтервалом 24 години фактором зсідання VIII або IX.

Невідкладна медична допомога при шлунково-кишковій кровотечі (ШКК) повинна розпочинатися негайно препаратами факторів зсідання VIII або ІХ з подальшою госпіталізацією хворого. Підтримання гемостазу при гемофілії А проводиться шляхом введення фактора зсідання крові VIII кожні 8 год, при гемофілії В кожні 18 год шляхом введення фактора ІХ (рівень фактора перед повторною ін’єкцією не повинен бути меншим, ніж 80 %) до повної зупинки кровотечі, пізніше – підтримуюча терапія протягом 14 днів з інтервалом 24 год фактором зсідання VIII або ІХ.

Невідкладна  медична допомога при підозрі на крововилив в головний та спинний мозок повинна розпочинатися негайно препаратами факторів зсідання VIII або ІХ з подальшою госпіталізацією хворого. Підтримання гемостазу при гемофілії А проводиться шляхом введення фактора зсідання крові VIII кожні 8 год, при гемофілії В кожні 18 год шляхом введення фактора ІХ (рівень фактора перед повторною ін’єкцією не повинна бути меншою ніж 100 %) до повної зупинки кровотечі, пізніше – підтримуюча терапія протягом 14 днів з інтервалом 24 год фактором зсідання VIII або ІХ.

Дані введення при крововиливах в мозок препарату ептаког альфа (активований) замість введення факторів зсідання крові VIII або ІХ в дозі 90-120 мкг/кг маси тіла свідчать про ефективність. При необхідності дозу можна повторити через 2 год.

При всіх станах, які загрожують життю пацієнта, гемостатична терапія повинна розпочинатися в амбулаторних умовах і продовжуватися в стаціонарі.

При гемостатичній терапії кровотеч із загрозою для життя треба звернути увагу, на те, що рівень факторів VIII або ІХ у хворого на фоні лікування не повинен перевищувати 150 %.

Найбільш тяжким ускладненням гемофілії є ураження опорно-рухового апарату. При частих гемартрозах поступово розвивається ураження хрящової тканини, яке призводить до виникнення деформуючого артрозу зі стійкою втратою функції. Такі хворі підлягають високовартісному оперативному втручанню – ендопротезування суглоба.

При застосуванні препарату натрієвої солі гіалуронової кислоти у вигляді внутрішньо-суглобових ін’єкцій відновлюється змазуюча та амортизуюча дія синовіальної рідини, а також зменшується суглобове тертя, яке викликає біль. При проведенні курсу лікування препаратом натрієвої солі гіалуронової кислоти у хворих на гемофілію збільшується функціональна активність суглобів та покращуються процеси метаболізму у хрящовій тканині.

Під час хірургічних втручань і в перші 2 доби після операції підтримка гемостазу здійснюється шляхом забезпечення рівня фактора VIII або ІХ становить  100-120 %,  а пізніше 60 % до загоєння рани.

Операційне лікування суглобів

Клінічна картина при гемофілії характеризується гематомним типом кровоточивості – виникненням  гематом та кровотеч. Найбільш тяжким та специфічним симптомом геморагічних проявів гемофілії є крововиливи у крупні суглоби – гемартрози. Вони проявляються у хворих зі спадковою коагулопатією тим швидше, чим тяжча форма гемофілії. Гострий гемартроз супроводжується больовим синдромом, зумовленим збільшенням внутрішньосуглобового тиску. Уражений суглоб збільшений у розмірах, шкіра над ним незмінена, з додатнім симптомом флюктуації та обмеженням рухів у ньому. Рання замісна терапія та систематичне профілактичне введення концентратів препаратів факторів зсідання VIII  (IX) дозволяє запобігти прогресуванню гемофілічних артропатій та зберегти функцію опорно-рухового апарату у хворих на гемофілію. Однак несвоєчасність та неадекватність проведення замісної терапії неминуче призводить до прогресування гемофілічних артропатій. Раннє виникнення гемартрозів та формування у хворих на гемофілію синовітів – гострих, рецидивуючих та хронічно-прогресуючих, призводить до стійкого ураження суглобових поверхонь та періартикулярних тканин, деструкції хрящів, деформуючого остеоартрозу та остеопорозу.

У перебігу патологічного процесу при гемофілічній артропатії виділяють наступні форми:

1. Гострий гемартроз (первинний, рецидивуючий).

2. Постгеморагічний синовііт:

• гострий;
• підгострий;
• хронічний (ексудативна та адгезивна форма);
• ревматоїдний синдром.

3. Деформуючий остеоартроз.

4. Анкілоз (фіброзний, кістковий).

Показами для проведення синовектомії (відкритої або артроскопічної) у хворих на гемофілію є наявність хронічного синовіту з частотою гемартрозів від 4-5 на рік до 2-3 на місяць. У разі виникнення хронічного синовіту, болі у суглобі можуть бути відсутні, в зв’язку  із руйнуванням суглобової капсули, однак суглоб постійно збільшений у розмірах та поступово втрачає свою функцію. При прогресуванні патологічного процесу відбувається фіброзне переродження  синовіальної оболонки та поступово формується деформуючий остеоартроз. Частота гемартрозів зменшується, наступає руйнування хрящової тканини, деструкція суглобових поверхонь та осьова деформація кінцівки. На цьому етапі  хворим показано проведення планових реконструктивно-відновних оперативних втручань (артропластика, корегуюча остеотомія та інші). У знерухомлених суглобах ексудат відсутній, спостерігаються крововиливи у вигляді окремих фіброзних кіст, відбувається звуження суглобової щілини та порушення конгруентності суглобових поверхонь. Це призводить до зменшення об’єму рухів у суглобі та розвитку стійких згинально-розгинальних контрактур та осьової деформації. На сучасному рівні при даній стадії гемофілічної артропатії хворим показане ендопротезування суглобів. При пізніх стадіях геморагічно-деструктивного остеоартрозу суглобова щілина різко звужена, суглоб деформований, опорна функція найчастіше втрачена, рухи в суглобі виключно «хитальні», поступово формується кістковий анкілоз. Ортопедична допомога зводиться до  артродезування ураженого суглобу.

Гемостатична терапія призначається хворому на гемофілію після встановлення діагнозу і при геморагічних проявах (за винятком профілактичного лікування). Основним принципом лікування хворих на гемофілію є проведення своєчасної адекватної замісної гемостатичної терапії препаратами факторів зсідання крові VIII або IX (плазматичні та рекомбінантні), які застосовуються для  збільшення концентрацій його в плазмі крові до рівня, який забезпечить ефективний гемостаз.

Формула розрахунку разової дози препарату для гемофілії А:

при тяжкій формі:

Х = М ´ L ´ 0,5

при середній і легкій формі:

Х = М ´ (L – Р) ´ 0,5

Формула розрахунку разової дози препарату для гемофілії В:

при тяжкій формі:

Х = М ´ L ´ 1,2

при середній і легкій формі:

Х = М ´ (L – Р) ´ 1,2

Де Х – доза фактора зсідання крові для одноразового введення (МО);

М – маса тіла хворого, кг;

L – відсоток бажаного необхідного рівня фактора в плазмі крові пацієнта;

Р – вихідний рівень фактора  плазми крові у хворого до введення препарату.

При цьому треба враховувати, що 1 МО фактора VIII, введеного на 1 кг маси пацієнта підвищує вміст фактора VIII на 1,5-2,0 %, а 1 МО фактору ІХ – підвищує вміст фактору ІХ на 0,8 %.

Таблиця 1

Необхідний рівень фактору VIII/ІХ для запобігання кровотеч

При легкій формі гемофілії А ефективним є застосування десмопресину переважно у вигляді внутрішньовенних, підшкірних ін’єкцій та інтраназального спрею.

Застосування кріопреципітату вкрай обмежене через незначну концентрацію фактора VIII в препараті, що не дає можливості  досягнути необхідного рівня гемостазу, ненадійну вірусну інактивацію і можливі посттрансфузійні реакції і дозволяється тільки в умовах трансфузіологічного кабінету медичної установи або закладу. Кріопреципітат не повинен використовуватися для профілактичного та домашнього лікування.

Гемофілія, ускладнена інгібітором

Поява інгібіторних антитіл до факторів VIII або IX – одне з найтяжчих ускладнень замісної терапії при гемофілії. Під дією інгібітора екзогенний фактор VIII (IX) швидко втрачає прокоагуляційну активність, стимулює додаткове продукування антитіл – відповідно зростає титр та активність інгібіторних антитіл в циркулюючій крові пацієнта. Поширеність інгібіторних форм при гемофілії А становить 11-15 % та близько 2-5 % при гемофілії В.

Наявність інгібіторних антитіл усугубляє тяжкість клінічного перебігу гемофілії, кровотечі набувають неконтрольованого характеру, а замісна терапія препаратами зсідання VIII (IX) малоефективна.

Серед хворих з інгібіторною формою гемофілії слід виділяти пацієнтів із слабкою відповіддю (титр £ 5 Бетезда одиниць (БО/мл)) та хворих із сильною відповіддю (титр > 5 БО/мл).

Інгібітор у хворих зі слабкою відповіддю може бути нейтралізований високими дозами препаратів факторів зсідання крові VIII (IX) із досягненням задовільного гемостазу. Однак, у пацієнтів з високою відповіддю для  досягнення стабільного гемостазу лікування гемостатичними препаратами слід проводити не за принципом замісної терапії, а використовувати  «шунтові» препарати. Для лікування гемофілії, ускладненої інгібітором, можливе використання одного з двох зареєстрованих препаратів:

• ептаког- альфа (активований)
• комплекс факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс).

Наведені препарати мають різні одиниці виміру активності:

• для ептаког альфа (активований) – у мг або КМО
• для комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) – в ОД/кг маси тіла.

При появі інгібітору у низькому титрі із слабкою відповіддю у хворих на гемофілію (≤ 5 БО) основним принципом лікування є введення нейтралізуючих доз препаратів факторів VIII (IX).

При гемартрозах, поверхневих ранах і порізах, носових кровотечах, гематурії, малих хірургічних втручаннях у хворих із інгібітором в низькому титрі із слабкою відповіддю (≤ 5 БО) гемостатична терапія забезпечується введенням факторів зсідання VIII (IX) до досягнення концентрації в крові 40-50 %. Препарати фактора VIII вводять кожні 12 годин перші 2 дні, а фактора ІХ – кожні 18 години потім фактори VIII (IX) вводять кожні 24 години до припинення кровотечі та зникнення больового синдрому.

При великих міжм’язевих крововиливах із компресією нервів та судин, крововиливах у заочеревинний простір, макрогематурії, планових хірургічних втручаннях гемостатична терапія у хворих з інгібітором у низькому титрі та слабкою імунною відповіддю повинна проводитись виключно у стаціонарних умовах. Стан цих хворих  є загрозливим для життя та потребує негайного і тривалого введення концентратів факторів згортання у великих дозах з досягненням рівня фактора VIII (IX) не нижче 50 %.

У хворих зі слабкою відповіддю при травмі голови, хребта, крововиливах у головний та спинний мозок та інших крововиливах, які загрожують життю хворого, гемостатична терапія повинна розпочинатися негайно в амбулаторно-поліклінічних умовах і продовжуватися в стаціонарі.

При появі інгібітору у титрі ≤ 5 БО при крововиливі в головний та спинний мозок – введення фактора зсідання VIII проводиться кожні 6-8 год (рівень фактора VIII перед повторною ін’єкцією не повинен бути нижчим, ніж 100 %), при гемофілії В – фактор ІХ вводити кожні 12-18 год (рівень фактора ІХ перед повторною ін’єкцією не повинен бути нижчим, ніж 100 %) до повної зупинки кровотечі, дальше підтримуюча терапія протягом 14 днів з інтервалом 24 год фактором зсідання VIII (ІХ).

При шлунково-кишковій кровотечі підтримання гемостазу проводиться шляхом введення концентрату фактора VIII кожні 6-8 год, при гемофілії В – фактор ІХ вводити  кожні 12-18 год до повної зупинки кровотечі. Рівень фактора VIII (ІХ) перед повторною ін’єкцією не повинен бути нижчим, ніж 80 %. Підтримуюча терапія проводиться протягом 14 днів з інтервалом 24 год фактором зсідання VIII (ІХ).

У хворих з інгібітором із сильною відповіддю у високому титрі введення концентрів факторів згортання VIII (ІХ) не тільки не доцільне, але й небезпечне, тому що виникає «ефект стимуляції» – кровотеча може посилюватися, тому для її зупинки застосовують препарати «шунтової» дії.

Таблиця 2

Лікування пацієнтів з інгібіторною гемофілією препаратами шунтової дії

(1-4 ін’єкції) до повного регресу крововиливу втручання (не <4 ін’єкції) до отримання чітких ознак відсутності кровотечі до зупинки кровотечі і повного загоєння рани інші крововиливи із загрозою життю

При крововиливах в головний та/або спинний мозок при інгібіторі із сильною відповіддю (> 5 БО) негайно вводять ептаког альфа (активований) в дозі 120 мкг/кг маси тіла, яка повторюється кожні 2 год протягом 2 діб. Потім підтримуючу гемостатичну терапію проводять препаратом ептаког альфа (активований) в дозі 90 мкг/кг маси тіла кожні 4 год або препаратом комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) дозі 50-100 ОД/кг маси тіла хворого кожні 12 год.

У хворих із інгібітором у титрі > 5 БО та сильною відповіддю гемостатичну терапію (при шлунково-кишковій або нирковій кровотечах) проводять по одній із схем:

Спочатку вводять ептаког альфа (активований) в дозі 120 мкг/кг маси тіла кожні 2 год до зупинки кровотечі, пізніше забезпечення гемостазу проводять препаратом комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) в дозі 75  ОД/кг маси тіла хворого кожні 12 год протягом 2 тижнів.

При використанні тільки одного препарату комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) вводять в початковій дозі 100 од/кг. В подальшому препарат вводиться в дозі  50 од/кг маси тіла хворого кожні 6 год до повної зупинки кровотечі, а потім кожні 12 год протягом 2 тижнів. У випадку рецидиву кровотечі, доза препарату знову підвищується до 100 од/кг на одне введення. Добова доза не повинна перевищувати 200 од/кг.

У хворих на гемофілію, ускладнену інгібітором із сильною відповіддю та титром антитіл > 5 БО у випадку виникнення гострого гемартрозу і/або гематоми (які виникли недавно та швидко прогресують) гемостатичну терапію проводять одним з двох препаратів: ептаког альфа (активований) вводять в дозі 90 мкг/кг маси тіла від 2 до 4 ін’єкцій кожні 2 год до отримання чітких ознак клінічного покращення; препарат комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) вводиться в початковій дозі 75 од/кг кожні 12 год. Лікування продовжують до чітких ознак клінічного покращення: зникнення болей, відновлення рухомості суглобу, зменшення об’єму гематоми та її щільності, відновлення втраченої функції.

При планових оперативних втручаннях доцільно провести плазмаферез (одно – або дворазовий) для зниження титру інгібітора з подальшою антиінгібіторною терапією по одній із схем.

Безпосередньо перед операцією вводять ептаког альфа (активований) в дозі 120 мкг/кг, а в подальшому – кожні 2 год протягом 2 днів до отримання чітких ознак відсутності кровотечі. Подальший гемостаз забезпечують введенням препарату ептаког альфа (активований) в дозі 90 мкг/кг кожні 4 год або введенням препарату комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс)  дозі 75 од/кг маси тіла кожні 12 год до повного загоєння післяопераційної рани.

При використанні препарату комплексу факторів зсідання крові (антиінгібіторний коагуляційний комплекс) вводять безпосередньо перед операцією в дозі 100 од/кг маси тіла. Подальший гемостаз забезпечується введенням препарату в дозі 75 од/кг маси тіла хворого кожні 12 год до повного загоєння операційної рани.

Критерії результату лікування:

• частка виконаних лікувальних заходів;
• наявність ускладнень;
• оцінка пацієнтом якості життя;
• тривалість періоду непрацездатності;
• група інвалідності;
• тривалість періоду без геморагічних проявів (гематоми, гемартрози).

Контроль стану хворого

Всі хворі на гемофілію мають бути на диспансерному обліку у гематолога, постійно мати при собі документ, де вказаний точний діагноз, рівень фактору VIII(IX), наявність інгібітору група крові, резус-приналежність, конкретні рекомендації на випадок кровотечі, контактний телефон медичної  установи(закладу).

Реабілітація та санаторно-курортне лікування ускладнень гемофілії дозволяє значно призупинити, а, іноді, і попередити процес інвалідизації пацієнтів. Конкретні його види повинні призначатися гематологом разом із фізіотерапевтом. В окремих випадках фізіотерапевтичні процедури проводяться під прикриттям гемостатичних препаратів. Для зміцнення м’язової системи, опорно-рухового апарату показом є лікувальна фізкультура, масаж, плавання.

Профілактика

У дитинстві – забезпечення хворому умов, які б зводили до мінімуму можливість травми. Пізніше – правильний вибір професії (не пов’язаний з фізичним навантаженням). Не призначати препарати антиагрегаційної дії (ацетилсаліцилова кислота тощо), а також внутрішньом’язеві ін’єкції.

Додаток 7

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06. 2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА ГОСТРУ ЛІМФОЇДНУ ЛЕЙКЕМІЮ

МКХ-10: С91.0, С91.5

Визначення захворювання

Гостра лімфобластна лейкемія (ГЛЛ) – це пухлинне захворювання, яке характеризується первинним ураженням морфологічно незрілими кровотворними (бластними) клітинами кісткового мозку та інфільтрацією елементами пухлини різних тканин і органів.

Клініка

Клінічні прояви пов’язані з заміщенням нормальної кровотворної тканини пухлинними клітинами та розвитком анемії, нейтропенії, тромбоцитопенії, інфільтрацією пухлинними клітинами некровотворних органів. Дебют захворювання може бути гострим зі значним підвищенням температури тіла, різкою слабістю, інтоксикацією, кровоточивістю, інфекційними ускладненнями. Часто характерним є виникнення на шкірі хворих петехіальної геморагічної висипки та невеликих синців, спонтанна кровоточивість зі слизових оболонок (носові кровотечі, кровотечі з ясен), а у жінок рясні та тривалі менструації. Значні кровотечі можуть виникати після тонзилектомії, екстракції зубів. Спостерігається збільшення селезінки, печінки, лімфатичних вузлів, гіперплазія ясен, болі в кістках, неврологічна симптоматика. У периферичній крові можуть визначатись бластні клітини. Кількість лейкоцитів варіює від зниженої до значно підвищеної.

Цитологічна класифікація ГЛЛ (за FAB-класифікацією)

L1 – малі лімфобласти з високим ядерно-цитоплазматичним співвідношенням, з ядром правильної форми (інколи розщепленим), що має 1-2 нечітко візуалізовані нуклеоли або без них;

L2 – великі гетерогенні лімфобласти з більшою кількістю блідої цитоплазми, неправильної форми ядром (інколи розщепленим), що має чітко візуалізовані декілька нуклеол;

L3 – великі лімфобласти (як при лімфомі Беркіта) з ядром неправильної форми (у вигляді кола чи овалу), великою виразною нуклеолою (однією або двома), широкою базофільною і вакуолізованою цитоплазмою.

Імунологічна класифікація ГЛЛ

В-клітинна ГЛЛ:

• пре-пре-В (рання пре-В);
• сommon (загальна В);
• пре-В;
• дозріла В.

Т-клітинна ГЛЛ:

• пре-пре-Т;
• пре-Т;
• кортикальна Т;
• дозріла Т.

Біфенотипічна ГЛЛ (з експресією Т- та В-клітинних маркерів).

Гібридна (аберантна) ГЛЛ (з експресією мієлоїдних маркерів).

Змішано-клітинна ГЛЛ.

З недиференційованих лімфоїдних клітин-попередниць (ні-Т ні-В ГЛЛ).

ІМУНОЛОГІЧНИЙ ФЕНОТИП ЛЕЙКЕМІЧНИХ КЛІТИН ПРИ

В-КЛІТИННІЙ ГЛЛ

ІМУНОЛОГІЧНИЙ ФЕНОТИП ЛЕЙКЕМІЧНИХ КЛІТИН ПРИ

Т-КЛІТИННІЙ ГЛЛ

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма

• Аналіз периферичної крові (визначення рівня гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, формули крові, ШОЕ).
• Біохімічні дослідження крові (визначення рівня загального білку, білірубіну і його фракцій, креатиніну, сечовини, трансаміназ, лактатдегідрогенази).
• Визначення електролітного складу крові (K⁺, Na⁺, Cl^–).
• Кістково-мозкова пункція з підрахунком мієлограми.
• Цитохімічне дослідження (реакції на мієлопероксидазу, хлорацетат естеразу, неспецифічну естеразу, глікоген) та за показами гістологічне дослідження кісткового мозку.
• Імунофенотипування клітин кісткового мозку та периферичної крові за допомогою моноклональних антитіл.
• Цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові.
• Загально-клінічне та цитологічне дослідження спинномозкової рідини.
• Коагулограма.
• Рентгенологічне дослідження органів грудної клітки.
• Ультразвукове дослідження органів малого таза, черевної порожнини, заочеревинного простору.

Рекомендовані (бажані) дослідження

• Молекулярно-біологічне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові з визначенням транскрипту bcr/abl, реаранжування TCRa/b або gd, генів важких та легких ланцюгів Ig.

Діагноз гострої лімфобластної лейкемії встановлюється при визначенні в аспіраті кісткового мозку (в ряді випадків у периферичній крові) 20 і більше відсотків бластних клітин. Мінімальними діагностичними критеріями гострої лімфобластної лейкемії є негативна реакція на мієлопероксидазу та неспецифічну естеразу, позитивна реакція клітин на TdT. При імунофенотипуванні на поверхні субстратних клітин повинно визначатись 2 чи більше лімфоїдних маркери та менше, ніж 2 мієлоїдних маркери. Доцільно використовувати як цитохімічне так і імунофенотипове дослідження для уточнення варіанту захворювання.

Критерії результату діагностики:

• тривалість діагностики – до  3 днів;
• частка виконаних діагностичних процедур;
• наявність морфологічної, цитохімічної та імунофенотипової верифікації діагнозу.

Показання до лікування

Діагноз гострої лімфобластної лейкемії – абсолютний показ до лікування.

Лікувальна програма

Лікування гострої лімфобластної лейкемії передбачає індукцію ремісії, консолідацію, підтримуючу терапію, профілактику нейролейкемії.

Показання до стаціонарного лікування

1. Тяжкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії концентрату тромбоцитів, парентеральної антиінфекційної терапії.
2. Проведення курсу поліхіміотерапії, інтенсивної хіміотерапії.
3. Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин.

Прогностичні фактори при ГЛЛ

ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА В-ГЛЛ ГРУПИ СТАНДАРТНОГО РИЗИКУ

1. Індукція ремісії (1-а фаза) у 1-4-й тиждень (Ін-1):

• вінкристин 2 мг/добу в/в струменево у 1, 8, 15, 22-й день;
• доксорубіцин 30 мг/м²/добу (у хворих віком понад 35 років – 25 мг/м²/добу) в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день;
• преднізолон 60 мг/м²/добу per os за 3 прийоми у 1-28-й день, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відміни;
• аспарагіназа 5 000 ОД/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією кожний другий день з 15-го до 28-го дня; у хворих з алергічною реакцією на аспарагіназу в анамнезі показано застосування пегаспаргази у дозі 1000 Од/м² на 15-й день;
• метотрексат 15 мг інтратекально у 1-й день.

При досягненні ремісії у хворих на ГЛЛ (кількість бластів < 5 % у контрольній мієлограмі на 28-й день індукції ремісії) проводять наступні етапи лікування. У випадку відсутності ремісії проводять лікування як і хворих високої групи ризику, починаючи з 1-ої фази індукції ремісії.

2. Індукція ремісії (2-а фаза) на 5-8-й тиждень (Ін-2):

• циклофосфамід 1000 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29, 43 і 57-й день;
• цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38-41, 45-48, 52-55-й день;
• меркаптопурин 60 мг/м²/добу per os з 29 по 56-й день;
• метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 29, 36, 43, 50-й день.

3. Профілактика нейролейкемії на 9-12 тиждень (ТГТ):

• опромінення голови у дозі 24 Гр.

4. Рання консолідація ремісії (HD-Mtx+Asp) на 13-й тиждень:

• метотрексат 1500 мг/м²/добу в/в (1/10 дози вводять протягом 30 хвилин і 9/10 дози – в наступні 23,5 години) у 1-й і 15-й день;
• аспарагіназа 10 000 МО/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день;
• меркаптопурин 25 мг/м²/добу per os у 1-5-й і 15-19-й день.

Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз метотрексату

Паралельна інфузія:

• починається за 3 год до початку введення метотрексату і завершується через 72 години від початку введення метотрексату. Вводиться 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:1  3000 мл/м² на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу < 200 мл/м² за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. При рН сечі < 7 – вводиться сода!
• антиеметична та седативна терапія;
• у разі розвитку інфекційних ускладнень застосовуються комбінації антибіотиків з включенням таких препаратів, як меропенем, іміпенем/циластатин натрію, ертапенем, фосфоміцин та протигрибкових засобів (флуконазол, ітраконазол, посаконазол).

Введення кальцію фолінату (починається через 42 години від початку введення метотрексату):

30 мг/м² в/в через 42 години від початку введення метотрексату,

15 мг/м² в/в через 48 годин від початку введення метотрексату,

15 мг/м² в/в через 54 години від початку введення метотрексату.

5. Рання консолідація (Vp+Ara-C) на 17-й тиждень:

• цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;
• етопозид 60 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1‑5‑й день;
• профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

6. Реіндукція ремісії (1-а фаза) на 21-24-й тиждень (Р-1):

• вінкристин 2 мг/добу в/в струменево у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;
• доксорубіцин 25 мг/м²/добу в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;
• преднізолон 60 мг/м²/добу per os за 3 прийоми з 1-го по 28-й день реіндукції, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відміни;
• профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й і 28-й день реіндукції.

7. Реіндукція ремісії (2-а фаза) на 25-26-й тиждень (Р-2):

• циклофосфамід 650 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29-й день реіндукції;
• цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38-41-й день реіндукції;
• тіогуанін 60 мг/м²/добу per os з 29-го по 42-й день реіндукції.

8. Пізня консолідація ремісії (HD-Mtx+Asp) на 33-й і 45-й тижні:

• метотрексат 1500 мг/м²/добу в/в (1/10 дози вводять протягом 30 хвилин і 9/10 дози – в наступні  23,5 годин) у 1-й і 15-й день;
• аспарагіназа 10 000 МО/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день;
• меркаптопурин 25 мг/м²/добу per os у 1-5-й і 15-19-й день.

9. Пізня консолідація (Vp+Ara-C) на 39-й і 51-й тижні:

• цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;
• етопозид 60 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1‑5‑й день;
• профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

10. Введення меркаптопурину і метотрексату (6-МР+Mtx) на 29‑31‑й, 37-й, 40-43-й, 49-й і 52-й тижні:

• меркаптопурин 60 мг/м²/добу per os щодня;
• метотрексат 20 мг/м²/добу в/в у 1-й день тижня.

ПІДТРИМАННЯ РЕМІСІЇ

Тривалість підтримуючої терапії – з 13-го до 30-го місяця з дня початку лікування.

Варіант А:

• меркаптопурин 60 мг/м²/добу per os кожний день;
• метотрексат 20 мг/м²/добу в/в або per os 1 раз на тиждень;
• профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день з 14-го місяця кожні 2 місяці;
• цитологічний контроль кісткового мозку кожні 6 місяців.

Варіант В:

Такий же, як і варіант А, з наступними особливостями:

• відміна меркаптопурину і метотрексату у 18-й, 24-й і 30-й місяці;
• перерви меркаптопурину і метотрексату на останньому тижні 14, 16, 20, 22, 26, 28-го місяців;
• включення ротаційних блоків поліхіміотерапії;
• профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день 14-, 16-, 20-, 22-, 26- і 28-го місяців;
• цитологічний контроль кісткового мозку кожні 6 місяців.

1-й курс (Cph+MD-Ara-C) на 14, 20 і 26-й місяць:

• циклофосфамід 1000 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-й день місяця;
• цитарабін 500 мг/м²/добу в/в 3-х годинною інфузією у 1-й день місяця;
• профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день місяця.

2-й курс (Vp+Ara-C) на 16, 22 і 28-й місяць:

• цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день місяця;
• етопозид 60 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1‑5‑й день місяця;
• профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день місяця.

3-й курс (HD-Mtx+Asp) на 18, 24 і 30-й місяць:

• метотрексат 1500 мг/м²/добу в/в (1/10 дози вводять протягом 30 хвилин і 9/10 дози – в наступні  23,5 годин) у 1-й і 15-й день місяця;
• аспарагіназа 10 000 МО/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день місяця,
• меркаптопурин 25 мг/м²/добу per os у 1-5-й і 15-19-й день місяця.

Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз цитарабіну

Паралельна інфузія:

• 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/м² на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу > 200 мл/м² за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. У паралельну інфузію не додається сода!

Контроль!

• Неврологічний статус під час інфузії HD-Ara-C: поява ністагму, атаксії, судом, затьмарення свідомості є сигналом для негайного припинення інфузії HD-Ara-C щонайменше на 1 годину до зникнення цих явищ; повторна їх поява при відновленні інфузії є абсолютним протипоказом для подальшого застосування Ara-C у високих дозах!

Супроводжуюча терапія:

• піридоксин – 150 мг/м² в/в безпосередньо перед кожним введенням HD-Ara-C (кожні 12 год.) (профілактика ЦНС – токсичності HD-Ara-C);
• розчин дексаметазону (0,4 %) по 2 краплі у кожне око кожні 4-6 годин, починаючи з 6 годин до першого і закінчуючи через 12 годин після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон’юнктивіту);
• антиеметична та седативна терапія.

ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА В-ГЛЛ ГРУПИ ВИСОКОГО РИЗИКУ (ПРОТОКОЛ 05/93 BMFT)

1. Індукція ремісії (1-а фаза) у 1-4-й тиждень (Ін-1):

• вінкристин 2 мг/добу в/в струменево у 1, 8, 15, 22-й день;
• доксорубіцин 30 мг/м²/добу (у хворих віком понад 35 років – 25 мг/м²/добу) в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день;
• преднізолон 60 мг/м²/добу per os за 3 прийоми у 1-28-й день, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відміни;
• аспарагіназа 5 000 ОД/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією кожний другий день з 15-го до 28-го дня; у хворих з алергічною реакцією на аспарагіназу в анамнезі показано застосування пегаспаргази у дозі 1000 Од/м² на 15-й день;
• метотрексат 15 мг інтратекально у 1-й день.

При досягненні ремісії у хворих на ГЛЛ (кількість бластів < 5% у контрольній мієлограмі на 28-й день від початку індукції) проводять наступні етапи лікування. При відсутності ремісії проводять лікування, як при резистентних формах ГЛЛ, або застосовують індивідуально підібрані програми.

2. Індукція ремісії (2-а фаза) на 6-й тиждень (HAM):

• цитарабін 3000 мг/м² в/в 3-х годинною інфузією кожні 12 годин 2 рази на добу з 1-го по 4-й день;
• мітоксантрон 10 мг/м²/добу в/в 60 хвилинною інфузією з 3-го по 5-й день.

Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз цитарабіну

Паралельна інфузія:

• 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/м² на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу > 200 мл/м² за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. У паралельну інфузію не додається сода!

Контроль!

• Неврологічний статус під час інфузії HD-Ara-C: поява ністагму, атаксії, судом, затьмарення свідомості є сигналом для негайного припинення інфузії HD-Ara-C щонайменше на 1 годину до зникнення цих явищ; повторна їх поява при відновленні інфузії є абсолютним протипоказом для подальшого застосування Ara-C у високих дозах!

Супроводжуюча терапія:

• піридоксин – 150 мг/м² в/в безпосередньо перед кожним введенням HD-Ara-C (кожні 12 годин) (профілактика ЦНС – токсичності HD-Ara-C),
• розчин дексаметазону (0,4 %) по 2 краплі у кожне око кожні 4-6 годин, починаючи з 6 годин до першого і закінчуючи по 12-ти годинах після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон’юнктивіту);
• антиеметична та седативна терапія.

3. Профілактика нейролейкемії на 9-12-й тиждень (ТГТ):

• опромінення голови у дозі 24 Гр.

4. Рання консолідація ремісії (HD-Mtx+Asp) на 13-й тиждень:

• метотрексат 1500 мг/м²/добу в/в (1/10 дози вводять протягом  30 хвилин і 9/10 дози – в наступні 23,5 годин) у 1-й і 15-й день;
• аспарагіназа 10 000 МО/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день;
• меркаптопурин 25 мг/м²/добу per os у 1-5-й і 15-19-й день.

Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз метотрексату

Паралельна інфузія.

Починається за 3 години до початку введення метотрексату і завершується через 72 години від початку його введення. Вводиться 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:1  3000 мл/м² на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу < 200 мл/м² за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. При рН сечі < 7 – вводиться сода!

Антиеметична та седативна терапія.

Введення кальцію фолінату (починається через 42 години від початку введення метотрексату):

30 мг/м² в/в через 42 години від початку введення метотрексату;

15 мг/м² в/в через 48 годин від початку введення метотрексату;

15 мг/м² в/в через 54 години від початку введення метотрексату.

5. Рання консолідація (Cph+MD-Ara-C) на 17-й тиждень:

• циклофосфамід 1000 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1‑й день;
• цитарабін 500 мг/м²/добу в/в 3-х годинною інфузією у 1-й день;
• профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

6. Реіндукція ремісії (1-а фаза) на 21-24-й тиждень (Р-1):

• вінкристин 2 мг/добу в/в струменево у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;
• доксорубіцин 25 мг/м²/добу в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;
• преднізолон 60 мг/м²/добу per os за 3 прийоми з 1-го по 28-й день реіндукції, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відміни;
• профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40‑мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й і 28-й день реіндукції.

7. Реіндукція ремісії (2-а фаза) на 25-26-й тиждень (Р-2):

• циклофосфамід 650 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29-й день реіндукції;
• цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38-41-й день ре індукції;
• тіогуанін 60 мг/м²/добу per os з 29-го по 42-й день реіндукції.

8. Пізня консолідація ремісії (HAM) на 33-му тижні:

аналогічна, як описано вище (п.2).

9. Пізня консолідація (HD-Mtx+Asp) на 39-й тиждень:

аналогічна, як описано вище (п.4).

10. Пізня консолідація (Cph+MD-Ara-C) на 45-й тиждень:

аналогічна, як описано вище (п.5).

11. Пізня консолідація (Vp+Ara-C) на 51-й тиждень:

• цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;
• етопозид 60 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;
• профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

12. Введення меркаптопурину і метотрексату (6-МР+Mtx) на 29-31-й, 34-37-й, 43-й, 46-49-й і 52-й тижні:

• меркаптопурин 60 мг/м²/добу per os щодня;
• метотрексат 20 мг/м²/добу в/в у 1-й день тижня.

13. Підтримання ремісії (з 13 до 30 місяця від початку лікування), як описано вище у хворих стандартної групи ризику (варіант А або В).

ЛІКУВАННЯ Т-ГЛЛ (ПРОТОКОЛ 05/93 BMFT)

1. Індукція ремісії (1-а фаза) у 1-4-й тиждень (Ін-1):

• вінкристин 2 мг/добу в/в струменево у 1, 8, 15, 22-й день;
• доксорубіцин 30 мг/м²/добу (у хворих віком понад 35 років – 25 мг/м²/добу) в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день;
• преднізолон 60 мг/м²/добу per os за 3 прийоми у 1-28-й день, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відміни;
• аспарагіназа 5 000 ОД/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією кожний другий день з 15-го до 28-го дня; у хворих з алергічною реакцією на аспарагіназу в анамнезі показано застосування пегаспарагази у дозі 1000 Од/м² на 15-й день;
• метотрексат 15 мг інтратекально у 1-й день.

При досягненні ремісії у хворих на ГЛЛ (кількість бластів < 5 % у контрольній мієлограмі на 28-й день індукції ремісії) проводять наступні етапи лікування. У випадку відсутності ремісії проводять лікування (починаючи з 1-ої фази індукції ремісії), як у хворих високої групи ризику.

2. Індукція ремісії (2-а фаза) на 5-8-й тиждень (Ін-2):

• циклофосфамід 1000 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29, 43 і 57-й день;
• цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38-41, 45-48, 52-55-й день;
• меркаптопурин 60 мг/м²/добу per os з 29 по 56-й день;
• метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 29, 36, 43, 50-й день.

3. Профілактика нейролейкемії і опромінення середостіння на 9-12-й тиждень (ТГТ):

• опромінення голови і середостіння у дозі 24 Гр.

4. Рання консолідація ремісії (HAM) на 13-й тиждень:

• цитарабін 3000 мг/м² в/в 3-х годинною інфузією кожні 12 годин 2 рази на добу з 1-го по 4-й день;
• мітоксантрон 10 мг/м²/добу в/в 60 хвилинною інфузією з 3-го по 5-й день.

Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз цитарабіну

Паралельна інфузія:

• 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/м² на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму розчину. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу > 200 мл/м² за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. У паралельну інфузію не додається сода!

Контроль!

• Неврологічний статус під час інфузії HD-Ara-C: поява ністагму, атаксії, судом, затьмарення свідомості є сигналом для негайного припинення інфузії HD-Ara-C щонайменше на 1 годину до зникнення цих явищ; повторна їх поява при відновленні інфузії є абсолютним протипоказом для подальшого застосування Ara-C у високих дозах!

Супроводжуюча терапія:

• піридоксин – 150 мг/м² в/в безпосередньо перед кожним введенням HD-Ara-C (кожні 12 годин) (профілактика ЦНС-токсичності HD-Ara-C);
• розчин дексаметазону (0,4 %) по 2 краплі у кожне око що 4-6 годин, починаючи з 6 годин до першого і закінчуючи через 12 годин після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон’юнктивіту), антиеметична та седативна терапія.

5. Рання консолідація (HD-Mtx+Asp) на 15-й тиждень:

• метотрексат 1500 мг/м²/добу в/в 1/10 дози тривалістю 30 хв і 9/10 дози тривалістю 23,5 год у 1-й і 15-й день;
• аспарагіназа 10 000 МО/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 2-й і 16-й день;
• меркаптопурин 25 мг/м²/добу per os у 1-5-й і 15-19-й день.

Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз метотрексату

Паралельна інфузія.

Починається за 3 години до початку введення метотрексату і завершується через 72 години від початку введення метотрексату. Вводиться 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:1  3000 мл/м² на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу < 200 мл/м² за 6 год вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. При рН сечі < 7 – вводиться сода!

• антиеметична та седативна терапія.

Введення кальцію фолінату (починається через 42 години від початку введення метотрексату):

• 30 мг/м² в/в через 42 години від початку введення метотрексату;
• 15 мг/м² в/в через 48 годин від початку введення метотрексату;
• 15 мг/м² в/в через 54 години від початку введення метотрексату.

6. Реіндукція ремісії (1-а фаза) на 21-24-й тиждень (Р-1):

• вінкристин 2 мг/добу в/в струменево у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;
• доксорубіцин 25 мг/м²/добу в/в 30-хвилинною інфузією у 1, 8, 15, 22-й день реіндукції;
• преднізолон 60 мг/м²/добу per os за 3 прийоми з 1-го по 28-й день реіндукції, з 29-го дня доза зменшується протягом тижня до повної відміни;
• профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й і 28-й день реіндукції.

7. Реіндукція ремісії (2-а фаза) на 25-26-й тиждень (Р-2):

• циклофосфамід 650 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 29-й день реіндукції;
• цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38-41-й день реіндукції;
• тіогуанін 60 мг/м²/добу per os з 29-го по 42-й день реіндукції.

8. Пізня консолідація (Cph+MD-Ara-C) на 33-й і 45-й тиждень:

• циклофосфамід 1000 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-й день;
• цитарабін 500 мг/м²/добу в/в 3-х годинною інфузією у 1-й день;
• профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

9. Пізня консолідація (Vp+Ara-C) на 39-й і 51-й тиждень:

• цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;
• етопозид 60 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;
• профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

10. Введення меркаптопурину і метотрексату (6-МР+Mtx) на 29-31-й, 34-37-й, 40-43-й, 46-49-й і 52-й тижні:

• меркаптопурин 60 мг/м²/добу per os щодня;
• метотрексат 20 мг/м²/добу в/в у 1-й день тижня.

11. Підтримання ремісії (з 13 до 30-го місяця від початку лікування), як описано вище у хворих стандартної групи ризику (варіант А або В).

ПРОТОКОЛ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА В-ГЛЛ для  ВСІХ ГРУП РИЗИКУ (GMALL 07/03)

1. Профаза:

• дексаметазон по 10 мг/м²/добу per os у 1-5-й день профази;
• циклофосфамід по 200 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією в 3-5-й день профази;
• метотрексат 15 мг інтратекально в 1-й день.

2. Індукція ремісії І:

• дексаметазон по 10 мг/м²/добу per os в 6-7 і 13-16-й день;
• вінкристин 2 мг/добу в/в струменево в 6, 13, 20-й день;
• ідарубіцин 12 мг/м²/добу або мітоксантрон 10 мг/м²/добу для хворих віком до 55 років (редукція дози на 1/3 для хворих віком понад 55 років) в/в 15 хвилинною інфузією в 6-7 і 13-14-й день;
• ПЕГ- аспарагіназа 1 000 ОД/м²/добу (редукція дози до 500 ОД/м²/добу для хворих віком понад 55 років) в/в двогодинною інфузією в 20 день;
• Г-КСФ 5мг/кг п/ш з 6-го дня (у пацієнтів з вихідною нейтропенією < 0,5 Г/л вводиться Г-КСФ з першого дня.

3. Індукція ремісії ІІ:

• циклофосфамід 1000 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією в 26 і 46-й день;
• цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією в 28-31, 35-38, 42-45-й день;
• меркаптопурин 60 мг/м²/добу per os з 26 по 46-й день;
• Г-КСФ 5мг/кг п/ш до ліквідації нейтропенії > 1,0х10⁹/л;
• Опромінення ЦНС 24 Гр. 12 днів впродовж фази індукції ІІ;
• Контроль ремісії (оцінка MRD) на 46-й день.

4. Консолідація ремісії І:

• дексаметазон по 10 мг/м²/добу per os у 1-5-й день консолідації;
• вінкристин 2 мг/добу в/в струменево в 1-й день консолідації;
• метотрексат 1500 мг/м²/добу (редукція дози до 1000 мг/м²/добу для хворих віком понад 55 років) в/в  цілодобово в 1-й день консолідації;
• етопозид 250 мг/м²/добу в/в крапельно 60-хвилинною інфузією в 4-5-й день консолідації;
• цитарабін 2000 мг/м²/добу (редукція дози до 1000 мг/м²/добу для хворих віком понад 55 років) в/в крапельно 3-х годинною інфузією в 5-ий день консолідації;
• Г-КСФ 5мг/кг п/ш з 7-го дня консолідації;
• профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально в 12-й день консолідації.
• Контроль ремісії (оцінка MRD) на 71-й день.

ЛІКУВАННЯ ЗРІЛОКЛІТИННОЇ В-ГЛЛ (з клітин типу Беркіта)

1. Профаза протягом 5-ти днів до початку лікування (1-й тиждень):

• преднізолон по 60 мг/м²/добу per os за 3 прийоми у 1-5-й день профази;
• циклофосфамід по 200 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день профази.

2. Блок А на 2-й, 8-й і 14-й тиждень:

• вінкристин 2 мг/добу в/в струменево у 1-й день;
• метотрексат 3000 мг/м²/добу (в/в 1/10 дози вводити протягом 30 хвилин і 9/10 дози – в наступні 23,5 годин) у 1-й день;
• іфосфамід 800 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день (уропротектори);
• етопозид 100 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 4-5-й день,
• цитарабін 150 мг/м² 2 рази на добу в/в 60-хвилинною інфузією у 4-5-й день;
• дексаметазон 10 мг/м²/добу per os протягом 1-5 днів;
• профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й і 5-й день.

3. Блок B на 5-й, 11-й і 17-й тиждень:

• вінкристин 2 мг/добу в/в струменево у 1-й день;
• метотрексат 3000 мг/м²/добу в/в (1/10 дози вводять протягом 30 хвилин і 9/10 дози – в наступні 23,5 годин) у 1-й день;
• циклофосфамід по 200 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 1-5-й день;
• доксорубіцин 25 мг/м²/добу в/в 15-хвилинною інфузією у 4-5-й день;
• дексаметазон 10 мг/м²/добу per os у 1-5-й день;
• профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й і 5-й день.

4. Профілактика нейролейкемії на 6-7-й тиждень:

• опромінення голови у дозі 24 Гр.

Контроль мієлограми та ефективності лікування проводиться перед кожним наступним блоком. У випадку рефрактерності або раннього рецидиву, після блоків А-В-А хворим на зрілу В-ГЛЛ проводять 2 блоки С і, у випадку їх ефективності, – ще 2-4 аналогічних блоки терапії.

ЛІКУВАННЯ РЕЗИСТЕНТНИХ ФОРМ, РЕЦИДИВУ ГЛЛ

В лікуванні хворих резистентних форм та ранніх (до 6 місяців) рецидивів захворювання використовують високі дози цитарабіну і метотрексату або етопозиду, або високі дози метотрексату і аспарагінази (за наявності матеріального забезпечення).

До таких програм належить Hyper-CVAD

І фаза:

• циклофосфамід 300 мг/м²/2 рази на добу в/в 3-годинною інфузією у 1-3 дні курсу;
• доксорубіцин 25 мг/м²/добу в/в 24-годинною інфузією, яку починають через 12 годин після останнього введення циклофосфаміду (у 4-5 дні курсу);
• вінкристин 1,4 мг/м² (не більше 2 мг) в/в струменево у 4-й і 11-й дні курсу;
• дексаметазон 40 мг/день у 1-4 і 11-14 дні курсу;
• цитарабін 75 мг/м²/добу в/в 60-хвилинною інфузією у 31-34, 38-41 дні курсу.

ІІ фаза (проводиться через 21 день після першої фази):

• метотрексат 1000 мг/м²/добу в/в 24-годинною інфузією в 1-й день;
• цитарабін 3000 мг/м² 2-х годинною інфузією кожні  12 годин 2 рази на добу у 2-й та 3-й дні;
• кальцію фолінату 50 мг per os після закінчення інфузії метотрексату, далі 25 мг per os кожні 6 годин протягом 48 годин.

Усього проводиться 4 курси із двох фаз.

У разі розвитку другого та подальших рецидивів, після досягнення чергової ремісії доцільне проведення алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин.

ЛІКУВАННЯ РЕЗИСТЕНТНИХ ФОРМ, РЕЦИДИВУ ГЛЛ АБО ВИПАДКІВ З ВИСОКОЮ ЕКСПРЕСІЄЮ CD34-АНТИГЕНА

При виявленні транслокації t(9;22), за наявності матеріального забезпечення, до лікування доцільно додати іматиніб.

Індукція ремісії:

• циклофосфамід 1200 мг/м²/добу (у хворих віком понад 60 років – 800 мг/м²) в/в 3-годинною інфузією в 1-й день;
• доксорубіцин 30 мг/м²/добу (у хворих віком понад 60 років – 25 мг/м²) в/в 60-хвилинною інфузією у 1-3-й день;
• вінкристин 2 мг/добу в/в струменево у 1, 8, 15, 22-й день;
• преднізолон 60 мг/м²/добу per os за 3 прийоми у 1-21-й день (у хворих віком понад 60 років – в 1-7-й день);
• іматиніб 600 мг/добу per os у 8-63-й день;
• профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 29-й день.

Консолідація ремісії (4 курси):

• метотрексат 1000 мг/м²/добу (в/в 1/10 дози вводять протягом 30 хвилин і 9/10 дози – в наступні 23,5 годин) у 1-й день;
• цитарабін 2000 мг/м² (у хворих віком понад 60 років – 1000 мг/м²) кожні 12 годин 3-х годинною інфузією у 2-й і 3-й день;
• метилпреднізолон 50 мг 2 рази на добу в/в крапельно у 1-3-й день;
• іматиніб 600 мг/добу per os у 8-63-й день;
• профілактика нейролейкемії ‑ метотрексат 15 мг + цитарабін 40 мг + дексаметазон 4 мг інтратекально у 1-й день.

Підтримуюча терапія (кожні 4 тижні впродовж 2-х років):

• вінкристин 2 мг/добу в/в струменево у 1-й день;
• преднізолон 60 мг/м²/добу per os за 3 прийоми у 1-5-й день;
• іматиніб 600 мг/добу per os у 1-28-й день.

Терапія супроводу:

• Хворі в період нейтропенії повинні бути ізольовані в палатах-боксах, проводити регулярний догляд за ротовою порожниною, включаючи полоскання з антисептиками, Г-КСФ (ленограстим, філграстим) у дозі 5 мкг/кг/добу.
• Алопуринол 10-12 мг/кг/добу per os у три прийоми.
• Трансфузії концентрату еритроцитів при рівні Hb < 70 г/л.
• Трансфузії концентрату тромбоцитів при кількості тромбоцитів < 50,0 Г/л.
• Антиеметична та седативна терапія.
• З метою профілактики септичних ускладнень призначають антибіотики широкого спектру дії, комбінацію з двох антибіотиків таких як неоміцин і колістин, або ципрофлоксацин. Профілактику грибкових інфекцій проводять оральним вживанням флуконазолу, профілактику вірусної інфекції – вживанням ацикловіру. Обов’язкове проведення такої профілактики хворим з рівнем нейтрофілів < 0,2 Г/л.
• За наявності гарячки у хворих з нейтропенією використовують антибіотики наступних груп: цефалоспорини, аміноглікозиди, карбопенеми, фторхінолони, макроліди.
• Високоефективними є синергічні комбінації антибіотиків (аміноглікозид + β-лактамний пеніцилін) або комбінований антибактеріальний препарат широкого спектру дії цефоперазон/сульбактам, що поєднує потужність цефалоспорину 3-го покоління з інгібітором β-лактамаз, в/в фосфоміцин (при тяжкому перебігу інфекцій у комбінаціях з іншими антибіотиками, частіше з β-лактамними), іміпенем/циластатин натрію, ертапенем.
• Одночасно призначають вориконазол, флуконазол або амфотерицин (довенно), посаконазол. При гострих системних інфекціях рекомендується короткий курс Г-КСФ (ленограстим, філграстим) у дозі 5 мкг/кг/добу.
• Дезінтоксикаційна та інфузійна терапія – проводиться кристалоїдами та розчином 5 % глюкози до 2-4 л на добу, а також гіперосмолярними препаратами сорбітол + натрію лактат + натрію хлорид + кальцію хлорид + калію хлорид + магнію хлорид (чергувати по 200,0 мл в/в щодня або через день під контролем добового діурезу до 3-4 введень).

Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз цитозару

Паралельна інфузія:

• 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/м² на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу > 200 мл/м² за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. У паралельну інфузію не додається сода!
• Контроль!
• Неврологічний статус під час інфузії HD-Ara-C: поява ністагму, атаксії, судом, затьмарення свідомості є сигналом для негайного припинення інфузії HD-Ara-C щонайменше на 1 годину до зникнення цих явищ; повторна їх поява при відновленні інфузії є абсолютним протипоказом для подальшого застосування Ara-C у високих дозах!

Супроводжуюча терапія:

• піридоксин – 150 мг/м² в/в безпосередньо перед кожним введенням HD-Ara-C (кожні 12 годин) (профілактика ЦНС – токсичності HD-Ara-C);
• розчин дексаметазону (0,4 %) по 2 краплі у кожне око кожні 4-6 годин, починаючи за 6 годин до першого і закінчуючи через 12 годин після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон’юнктивіту);
• антиеметична та седативна терапія.

Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз метотрексату

Паралельна інфузія:

• починається за 3 години до початку введення метотрексату і завершується через 72 години від початку введення метотрексату. Вводиться 5 % розчин глюкози та 0,9 % натрію хлориду у співвідношенні 1:1  3000 мл/м² на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу < 200 мл/м² за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. При рН сечі < 7 – вводиться сода!
• антиеметична та седативна терапія

Введення кальцію фолінату (починається через 42 години від початку введення метотрексату):

30 мг/м² в/в через 42 години від початку введення метотрексату;

15 мг/м² в/в через 48 годин від початку введення метотрексату;

15 мг/м² в/в через 54 години від початку введення метотрексату.

Примітки: якщо через 42 годин рівень метотрексату у сироватці > 0,5 μМ, то доза кальцію фоліанту становить 50 мг/м² в/в кожні 6 годин; якщо через 66 годин рівень метотрексату у сироватці > 0,1 μМ, то доза кальцію фолінату – 30 мг/м² в/в кожні 6 годин.

Критерії ремісії

Повна ремісія констатується при нормальному співвідношенні усіх паростків кровотворення, відсутності екстрамедулярних уражень і визначенні 5 % і менше бластних клітин в аспіраті кісткового мозку, та кількості нейтрофілів у периферичній крові 1,5 Г/л, а тромбоцитів – 100 Г/л і більше.

Критерії результату лікування:

• частка виконаних лікувальних заходів;
• досягнення повної ремісії;
• наявність ускладнень;
• ступінь нормалізації лабораторних показників;
• оцінка якості життя пацієнта;
• тривалість періоду непрацездатності;
• група інвалідності;
• тривалість безрецидивного періоду захворювання;
• загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні перебувати під диспансерним спостереженням гематолога. Після завершення протипухлинної терапії контрольні огляди з розгорнутим аналізом крові кожні 3 місяці протягом першого року, пізніше – 2 рази на рік.

Додаток 8

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06. 2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА ГОСТРУ МІЄЛОЇДНУ ЛЕЙКЕМІЮ

МКХ-10: С92.0, С92.4, С92.5, С93.0, С94.0, С94.2

Визначення захворювання

Гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ) – гетерогенна група пухлинних захворювань, які характеризуються первинним ураженням морфологічно незрілими кровотворними (бластними) клітинами кісткового мозку та інфільтрацією елементами пухлини різних тканин і органів.

Клініка

Клінічні прояви пов’язані із заміщенням нормального гемопоезу лейкемічними клітинами з розвитком анемії, нейтропенії, тромбоцитопенії та відповідної симптоматики, а також інфільтрацією некровотворних органів. Початок  захворювання може бути гострим, з інтоксикацією, кровоточивістю, інфекційними ускладненнями. На шкірі хворих виявляють петехії, синці, в окремих випадках спостерігається спонтанна кровоточивість зі слизових оболонок, у жінок – рясні та тривалі менструації. Визначається збільшення селезінки, печінки, лімфатичних вузлів (рідко), гіперплазія ясен, болі у кістках, неврологічна симптоматика. При окремих підтипах ГМЛ можуть спостерігатись лейкеміди та обширні гематоми. У периферичній крові визначаються анемія, тромбоцитопенія, часто – бластні клітини. Кількість лейкоцитів варіює від зниження до значного підвищення.

Робочою класифікацією у сучасній гематології прийнята франко-американо-британська (ФАБ) класифікація, яка базується на цитоморфологічних і, частково, цитохімічних критеріях.

КЛАСИФІКАЦІЯ ГОСТРИХ МІЄЛОЇДНИХ ЛЕЙКЕМІЙ (FAB-КЛАСИФІКАЦІЯ)

М0 – гостра  недиференційована мієлоїдна лейкемія;

М1 – гостра мієлоїдна лейкемія без ознак дозрівання;

М2 – гостра мієлоїдна лейкемія з ознаками дозрівання;

М3 – гостра промієлоцитарна лейкемія;

М3м – мікрогранулярна гостра промієлоцитарна лейкемія;

М4 – гостра мієломонобластна лейкемія;

М4е – еозинофільний варіант гострої мієломонобластної лейкемії;

М5а – гостра монобластна лейкемія без ознак дозрівання;

M5b – гостра моноцитоїдна лейкемія з ознаками дозрівання;

M6 – гостра еритроїдна лейкемія;

M7 – гостра мегакаріоцитарна лейкемія.

З урахуванням сучасних досягнень у дослідженні патогенезу лейкемій експертами ВООЗ пропонується нова класифікація гострої мієлоїдної лейкемії.

ВООЗ КЛАСИФІКАЦІЯ ГОСТРИХ МІЄЛОЇДНИХ ЛЕЙКЕМІЙ

І. Гостра мієлоїдна лейкемія з цитогенетичними аномаліями, що повторюються:

ГМЛ з t(8;21)(q22;q22).

Гостра промієлоцитарна лейкемія (ГМЛ з t(15;17)(q22;q11-12).

ГМЛ з аномальними еозинофілами у кістковому мозку (inv(16)(p13q22) або t(16;16)(p13;q11).

ГМЛ з аномаліями 11q23.

ІІ. Гостра мієлоїдна лейкемія з багатолінійною дисплазією:

ГМЛ з попереднім мієлодиспластичним синдромом.

ГМЛ без попереднього мієлодиспластичного синдрому.

ІІІ. Гостра мієлоїдна лейкемія, пов’язана з попередньою терапією:

Після алкілуючих препаратів.

Після похідних епіподофіллотоксину.

Інші типи.

ІV. Гостра мієлоїдна лейкемія, не категоризована інакше:

ГМЛ мінімально диференційована.

ГМЛ без ознак дозрівання.

ГМЛ з ознаками дозрівання.

Гостра мієломоноцитарна лейкемія.

Гостра моноцитарна лейкемія.

Гостра еритроїдна лейкемія.

Гостра мегакаріоцитарна лейкемія.

Гостра базофільна лейкемія.

Гострий панмієлоз з мієлофіброзом.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма

• аналіз периферичної крові (визначення рівня гемоглобіну, кількості еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів, формули крові, ШОЕ);
• біохімічне дослідження крові (визначення рівня загального білка, білірубіну та його фракцій, креатиніну, сечовини, трансаміназ, лактатдегідрогенази);
• кістково-мозкова пункція з підрахунком мієлограми;
• цитохімічне дослідження клітин крові і/або кісткового мозку (реакції на мієлопероксидазу, хлорацетат естеразу, неспецифічну естеразу, глікоген), та гістологічне дослідження кісткового мозку;
• імунофенотипування клітин кісткового мозку та периферичної крові за допомогою моноклональних антитіл;
• цитогенетичне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові;
• типування за HLA (якщо хворий може бути кандидатом для алотрансплантації),
• загально-клінічне та цитологічне дослідження спинномозкової рідини за показами;
• коагулограма;
• рентгенологічне дослідження за показами;
• ультразвукове дослідження органів малого тазу, черевної порожнини, заочеревинного простору.

Рекомендовані (бажані) дослідження

• Молекулярно-біологічне дослідження клітин кісткового мозку та периферичної крові з визначенням транскриптів AML1/ETO, CBFb/MYH11, PML/RARa.

Діагноз гострої мієлоїдної лейкемії встановлюється при визначенні в аспіраті кісткового мозку (в окремих випадках у периферичній крові) 20 та більше відсотків бластних клітин. Мінімальними діагностичними критеріями ГМЛ є наявність у бластних клітинах паличок Ауера, позитивної реакції на мієлопероксидазу, високої активності хлорацетатестерази та неспецифічної естерази. При імунофенотипуванні на поверхні субстратних клітин повинно визначатись 2 чи більше мієлоїдних маркери та менше, ніж 2 лімфоїдних маркери. Діагноз гострої нелімфобластної лейкемії з мінімальними ознаками диференціювання (М0) і гострої мегакаріобластної лейкемії (М7) встановлюється при визначенні у бластних клітинах експресії специфічних для цих варіантів захворювання антигенів. Доцільно використовувати як цитохімічне так і імунофенотипове дослідження для уточнення варіанту захворювання.

ЦИТОЛОГІЧНА ТА ЦИТОХІМІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ПІДТИПІВ ГОСТРИХ МІЄЛОЇДНИХ ЛЕЙКЕМІЙ ЗА FAB-КЛАСИФІКАЦІЄЮ

Прогностичні фактори

Найважливішими прогностичними чинниками, що визначають стратегію лікування у первинних хворих на ГМЛ, є:

• вік;
• відповідь на індукційну терапію (швидкість і повнота);
• група ризику згідно виявлених цитогенетичних аномалій;
• ступінь гіперлейкоцитозу (несприятливий при лейкоцитозі > 100 Г/л);
• наявність чи відсутність мутацій гена тирозинкінази FLT3 (якщо проводилось дослідження).

Прогностичні групи ризику ГМЛ (NCCN, V.1.2009) згідно цитогенетичних аномалій

Критерії результату діагностики:

• тривалість діагностики – до 3 днів, для цитогенетичних досліджень – до 10 днів;
• частка виконаних діагностичних процедур;
• наявність морфологічної цитохімічної та імунофенотипової верифікації діагнозу.

Лікувальна програма

Показання до лікування:

Діагноз ГМЛ – абсолютний показ до лікування.

Лікування гострої мієлоїдної лейкемії передбачає індукцію ремісії, консолідацію, підтримуючу терапію і в деяких випадках – профілактику нейролейкемії.

Показання до стаціонарного лікування є:

1. Важкий загальний стан хворого, що вимагає трансфузії концентрату тромбоцитів, парентеральної антиінфекційної терапії.
2. Проведення курсу поліхіміотерапії, інтенсивної хіміотерапії.
3. Трансплантація стовбурових гемопоетичних клітин.

Лікування всіх варіантів ГМЛ за винятком гострої промієлоцитарної лейкемії

Індукція ремісії

Якщо не визначена група прогнозу за результатами цитогенетичного дослідження, індукція ремісії проводиться за схемою «7+3»

v ідарубіцин – 12 мг/м²/добу або мітоксантрон – 10 мг/м²/добу для хворих віком до 60 років (редукція дози на 1/3 для хворих віком понад 60 років) 15-30 хвилинною інфузією у 1-3-й день;

v цитарабін – 100-200 мг/м²/добу у тривалій в/в інфузії або 100 мг/м² 2 рази на добу у вигляді 1-годинних інфузій у 1-7-й день;

У хворих з підтипами М4 та М5 в усіх вікових групах додатково вводиться етопозид 75 мг/м²/добу (в середньому 100 мг/добу) в/в 60 хвилинною інфузією у 1-7-й день (у хворих віком понад 60 років – на 1-5-й день).

Через 7-10 днів після завершення індукції ремісії необхідно провести контрольну стернальну пункцію для оцінки стану кістковомозкового кровотворення.

У випадку значної гіпоплазії кісткового мозку (клітинність кісткового мозку < 10-20% а кількість бластів < 5-10%) після відновлення кровотворення перед наступними етапами лікування проводиться повторне дослідження кісткового мозку для підтвердження повної ремісії. У випадку наявності повної ремісії проводяться наступні етапи лікування – консолідація ремісії (постремісійна терапія).

У випадку значної циторедукції з малою залишковою популяцією бластів в кістковому мозку (> 10%), якщо виникають сумніви, то доцільно провести повторне дослідження кісткового мозку за 5-7 днів до наступного курсу лікування. Після відновлення кровотворення (в середньому через 3-4 тижні) необхідно провести повторний курс індукції ремісії зі стандартними дозами цитарабіну. Можливо додаткове введення етопозиду 75 мг/м²/добу (в середньому 100 мг/добу) в/в 60 хвилинною інфузією у 1-7-й день (у хворих віком понад 60 років – на 1-5-й день).

У випадку значної кількості залишкової популяції бластів у кістковому мозку слід провести повторний курс індукції ремісії зі стандартними дозами цитарабіну або з високими дозами цитарабіну після відновлення кровотворення (в середньому через 3-4 тижні):

«7+3»:

v ідарубіцин – 12 мг/м²/добу або мітоксантрон – 10 мг/м²/добу для хворих віком до 60 років (редукція дози на 1/3 для хворих віком понад 60 років) 15-30 хвилинною інфузією у 1-3-й день;

v цитарабін – 100-200 мг/м²/добу у тривалій в/в інфузії або 100 мг/м² 2 рази на добу у вигляді 1-годинних інфузій у 1-7-й день.

або HD-AraC:

v цитарабін 1500-3000 мг/м² (у хворих віком понад 60 років у доброму загальному стані та з нормальною функцією нирок і кліренсі креатиніну більше 70 мл/хв – 1000-1500 мг/м²) 3-х годинною інфузією кожні 12 годин 2 рази на добу у 1, 3 та 5 дні курсу.

або HAM

v цитарабін 1500-3000 мг/м² (у хворих віком понад 60 років у доброму загальному стані та з нормальною функцією нирок і кліренсі креатиніну більше 70 мл/хв – 1000-1500 мг/м²) 3-х годинною інфузією кожні 12 годин 2 рази на добу з 1-го по 3-й день;

v мітоксантрон 10 мг/м²/добу в/в 60 хвилинною інфузією з 3-го по 5-й день.

Перед проведенням наступних етапів лікування після відновлення кровотворення (нормалізація кількості нейтрофілів, гемоглобіну та тромбоцитів) проводиться дослідження кісткового мозку для підтвердження повної ремісії.

Консолідація

• При досягненні ремісії проводиться її консолідація трьома-чотирма курсами цитарабіну у високих дозах (цитарабін 1500-3000 мг/м², а у хворих віком понад 60 років у доброму загальному стані та з нормальною функцією нирок і кліренсі креатиніну більше 70 мл/хв – 1000-1500 мг/м²) 3-х годинною інфузією кожні 12 годин 2 рази на добу у 1, 3 та 5 дні курсу. Курси проводяться кожного 29 дня від початку попереднього. Хворим похилого віку після закінчення курсу хіміотерапії, а також тим, у кого розвинулись інфекційні ускладнення, призначається філграстим 5 мг/м²/добу до досягнення рівня нейтрофілів 1,0 Г/л і вище.

Пацієнтам, які не досягли ремісії захворювання після першого індукційного курсу, після курсів консолідації в якості підтримуючої терапії може розглядатись проведення ще двох-чотирьох циклів за схемою: цитарабін – 100-200 мг/м²/добу у тривалій в/в інфузії або 100 мг/м² 2 рази на добу у вигляді 1-годинних інфузій у 1-5-й день +/- ідарубіцин – 12 мг/м²/добу або мітоксантрон – 10 мг/м²/добу для хворих віком до 60 років (редукція дози на 1/3 для хворих віком понад 60 років) в/в 15 хвилинною інфузією у 1-й день.

У разі визначення цитогенетичних та/або молекулярно-біологічних характеристик пухлинного клону пропонується наступний алгоритм:

• після досягнення ремісії хворим із транслокацією t(8;21), або t(16;16), або інверсією хромосоми 16 (група сприятливого прогнозу перебігу захворювання) проводиться три-чотири курси цитарабіну у високих дозах – цитарабін 1500-3000 мг/м² (у хворих віком понад 60 років у доброму загальному стані та з нормальною функцією нирок і кліренсом креатиніну більше 70 мл/хв – 1000-1500 мг/м²) 3-х годинною інфузією кожні 12 годин 2 рази на добу в 1, 3 та 5 дні курсу. Курси проводяться кожного 29 дня від початку попереднього. Пізніше хіміотерапія припиняється і за хворими ведеться спостереження.
• Пацієнтам проміжного ризику, у яких визначається транслокація t(9;11), +8, або нормальний каріотип після досягнення ремісії рекомендовано проведення алогенної ТСГК від сумісного спорідненого донора, або автологічної ТСГК. У разі неможливості проведення трансплантації – проводяться 3-4 курси консолідації ремісії, як і в групі сприятливого ризику.
• Пацієнтам групи високого ризику, у яких визначаються –7, -5, 7q-, 5q-, аномалії 11q23 (за винятком транслокації t(9;11) та t(9;22), або комплексний каріотип після досягнення ремісії рекомендовано проведення алогенної ТСГК від сумісного спорідненого донора, або альтернативного донора.

Терапія супроводу:

• хворі під час нейтропенії повинні бути ізольовані в палатах-боксах, проводити регулярний догляд за ротовою порожниною, включаючи полоскання з антисептиками,
• алопуринол 10-12 мг/кг/добу per os у три прийоми,
• трансфузії концентрату еритроцитів при рівні Hb < 70 г/л,
• трансфузії концентрату тромбоцитів при кількості тромбоцитів < 50,0 Г/л,
• антиеметична та седативна терапія,
• з метою профілактики септичних ускладнень призначають антибіотики широкого спектру дії, комбінацію з двох антибіотиків таких як неоміцин і колістин, або ципрофлоксацин. Профілактику грибкових інфекцій проводять оральним флуконазолом, профілактику вірусної інфекції – ацикловіром. Обов’язкове проведення такої профілактики хворим з рівнем нейтрофілів < 0,2 Г/л,
• за наявності гарячки у хворих з нейтропенією використовують антибіотики наступних груп: цефалоспорини, аміноглікозиди, карбопенеми, фторхінолони, макроліди,
• високоефективними є синергічні комбінації антибіотиків (аміноглікозид + β-лактамний пеніцилін) або комбінований антибактеріальний препарат широкого спектру дії цефоперазон/сульбактам, що поєднує потужність цефалоспорину 3-го покоління з інгібітором β-лактамаз, в/в фосфоміцин (при тяжкому перебігу інфекцій у комбінаціях з іншими антибіотиками, частіше з β-лактамними), іміпенем/циластатин натрію, ертапенем,
• одночасно призначають вориконазол, флуконазол або амфотерицин (довенно), посаконазол. При гострих системних інфекціях рекомендується короткий курс Г-КСФ (ленограстим, філграстим) у дозі 5 мкг/кг/добу,
• дезінтоксикаційна та інфузійна терапія – проводиться кристалоїдами та розчином 5 % глюкози до 2-4 л на добу, а також гіперосмолярними препаратами Сорбітол + натрію лактат + натрію хлорид + кальцію хлорид + калію хлорид + магнію хлорид (чергувати по 200,0 мл в/в щодня або через день під контролем добового діурезу до 3-4 введень).

Інфузійне забезпечення при застосуванні високих доз цитарабіну

Паралельна інфузія:

• 5 % розчин глюкози та 0,9 % NaCl у співвідношенні 1:1 3000 мл/м² на добу + 20 мл 7,5 % KCl на 1000 мл загального об’єму розчинів. Контроль дефіциту діурезу, гемостазу, електролітів, ферментів. При дефіциті діурезу > 200 мл/м² за 6 годин вводиться фуросемід до 1 мг на кг маси тіла. У паралельну інфузію не додається сода!

Контроль!

• Неврологічний статус під час інфузії HD-Ara-C: поява ністагму, атаксії, судом, затьмарення свідомості є сигналом для негайного припинення інфузії HD-Ara-C щонайменше на 1 годину до зникнення цих явищ; повторна їх поява при відновленні інфузії є абсолютним протипоказом для подальшого застосування Ara-C у високих дозах!

Супроводжуюча терапія:

• піридоксин – 150 мг/м² в/в безпосередньо перед кожним введенням HD-Ara-C (кожні 12 годин) (профілактика ЦНС – токсичності HD-Ara-C);
• розчин дексаметазону (0,4 %) по 2 краплі у кожне око кожні 4-6 годин, починаючи за 6 годин до першого і закінчуючи через 12 годин після останнього HD-Ara-C (профілактика Ara-C-кон’юнктивіту);
• антиеметична та седативна терапія.

Терапія рефрактерних форм захворювання та рецидивів проводиться за окремими протоколами із застосуванням високих доз цитарабіну та флударабіну (FLAG) – флударабін 25 мг/м²/добу в/в 2-х годинною інфузією з 1-го по 5-й день + цитарабін 2000 мг/м в/в 4-х годинною інфузією з 1-го по 5-й день (починається через 2 години після флударабіну), Г-КСФ 300 мкг п/ш 0-5 дні або HAM – цитарабін 1500-3000 мг/м² (у хворих віком понад 60 років 1000 мг/м²) 3-х годинною інфузією що 12 годин 2 рази на добу з 1-го по 3-й день та мітоксантрон 10 мг/м²/добу в/в з 3-го по 5-й день). При відсутності протипоказів та наявності донора скерувати хворого на алогенну ТСГК.

В разі, якщо рецидив розвинувся більше ніж через рік після досягнення ремісії, можливо проведення лікування аналогічного, застосовуваному у гострому періоді.

Лікування гострої промієлоцитарної лейкемії

Індукція ремісії:

• ідарубіцин – 12 мг/м²/добу для хворих віком до 60 років (редукція дози на 1/3 для хворих віком понад 60 років) в/в 15 хвилинною інфузією 3 дні + третиноїн 45 мг/м²/добу до досягнення повної ремісії.
• Якщо у хворого визначається лейкопенія доцільно розпочати лікування третиноїном в монорежимі для мінімізації коагулологічних розладів, а хіміопрепарати почати вводити з 3-4 дня індукційного лікування.

Консолідація ремісії проводиться в залежності від встановлених на момент діагностики груп ризику: низький (к-ть лейкоцитів < 10 Г/л, к-ть тромбоцитів > 40 Г/л), проміжний (к-ть лейкоцитів < 10 Г/л, к-ть тромбоцитів < 40 Г/л), високий (к-ть лейкоцитів > 10 Г/л):

• для груп низького та проміжного ризику – два або три антрацикліновмісні курси ХТ (7+3);
• для групи високого ризику – курси з проміжними дозами цитарабіну (1 г/м²), наприклад НАМ.

Підтримання ремісії проводиться протягом 2 років за одною з запропонованих схем:

схема 1: третиноїн 45 мг/м²/добу 15 днів кожних 3 місяці, меркаптопурин 100 мг/м²/добу постійно та метотрексат 10 мг/м²/1 раз на тиждень.

схема 2 (чергування курсів і третиноїдів, тобто проводиться курс, через місяць призначається третиноїн, таким чином перерва між курсами становить 9 тижнів):

• ідарубіцин – 12 мг/м²/добу для хворих віком до 60 років (редукція дози на 1/3 для хворих віком понад 60 років) в/в 15 хвилинною інфузією протягом 2 днів + цитарабін 100 мг/м² два рази на день в/в або п/ш протягом 5 днів + третиноїн 45 мг/м²/добу per os 5 днів;
• цитарабін 100 мг/м² двічі на день в/в або п/ш протягом 5 днів + циклофосфамід 800 мг/м² в/в крапельно в 1-й день + третиноїн 45 мг/м²/добу per os 5 днів;
• цитарабін 100 мг/м² двічі на день в/в або п/ш протягом протягом 5 днів + меркаптопурин 60 мг/м² два рази  на день протягом 5 днів + третиноїн 45 мг/м²/добу per os 5 днів.

Критерії ремісії

Повна ремісія констатується у разі нормального співвідношення усіх паростків кровотворення, відсутності екстрамедулярних уражень і визначенні 5 % і менше бластних клітин в аспіраті кісткового мозку, та кількості нейтрофілів у периферичній крові 1,5 Г/л, а тромбоцитів – 100 Г/л і більше.

Критерії результату лікування:

• частка виконаних лікувальних заходів;
• досягнення повної ремісії;
• наявність ускладнень;
• ступінь нормалізації лабораторних показників;
• оцінка пацієнтом якості життя;
• тривалість періоду непрацездатності;
• група інвалідності;
• тривалість безрецидивного періоду захворювання;
• загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні знаходитись під диспансерним спостереженням гематолога. Після завершення протипухлинної терапії контрольні огляди з розгорнутим аналізом крові кожні 3 місяці протягом першого року, пізніше – 2 рази на рік.

Додаток 9

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06. 2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА ЕСЕНЦІАЛЬНУ ТРОМБОЦИТЕМІЮ

МКХ: D 47.3

Визначення захворювання

Есенціальна тромбоцитемія (ЕТ) є Ph-від’ємним мієлопроліферативним захворюванням, що виникає внаслідок клональної трансформації на рівні стовбурових гемопоетичних клітин. Захворюваність становить 2, 0 на 100 тис. населення.

Клініка

Тривалий час перебіг хвороби може бути безсимптомним. Першим проявом захворювання можуть бути тромботичні ускладнення різного характеру та локалізації: артеріальні чи венозні тромбози, тромбування дрібних або великих судин. Притаманним симптомом ЕТ є еритромелалгія, що спостерігається у 85 % хворих. Можуть бути розлади мозкового кровообігу: біль голови, запаморочення. У 10-15 % хворих основним симптомом є підвищена кровоточивість. При спостереженні за хворими на ЕТ виявляється так званий «тромбоцитемічний парадокс», суть якого полягає в тому, що при збільшенні кількості тромбоцитів до 1000-1500 Г/л виникають тромбози, а при значно вищих показниках тромбоцитів (1500-3000 Г/л) захворювання супроводжується  вираженою кровоточивістю –«набутий синдром Віллебранда». У жінок репродуктивного віку хвороба може маніфестуватися повторними викиднями. У 50 % хворих спостерігається незначне збільшення селезінки, що зумовлене депонуванням тромбоцитів у селезінці, а не екстрамедулярним кровотворенням. Значне збільшення селезінки може спостерігатись у хворих на ЕТ, що перенесли тромбоз у системі ворітної вени і, як наслідок, мають підпечінкову портальну гіпертензію, яка зумовлює збільшення селезінки. В різних стадіях ЕТ може трансформуватися в інше мієлопроліферативне захворювання.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Показами для стаціонарного лікування є ускладнення ЕТ – тромботичні ускладнення, кровотечі.

Діагностична програма

• Загальний аналіз крові, кількість тромбоцитів. Для ЕТ притаманний персистуючий тромбоцитоз (> 450 Г/л), гемоглобін та кількість еритроцитів у нормі, у 50 % хворих збільшена кількість нейтрофільних лейкоцитів, але лейкоцитоз не перевищує 20,0Г/л.
• Стернальний пунктат – гіперплазія мегакаріоцитарного паростка в кістковому мозку за відсутності інших мієлопроліферативних захворювань чи мієлодиспластичного синдрому та відсутності причин для реактивного гіпертромбоцитозу.
• Трепанобіопсія – колагеновий фіброз кісткового мозку відсутній або займає < 1/3 об’єму біоптату.
• Коагулограма та визначення функції тромбоцитів – показники коагуляційного гемостазу в нормі, знижена агрегаційна функція тромбоцитів (з колагеном, тромбоксаном А2).
• Визначення вмісту сироваткового заліза – вміст сироваткового заліза в нормі.
• Цитогенетичне дослідження – відсутність Філадельфійської хромосоми чи перебудови гена bcr-abl.
• Молекулярно-генетичне дослідження – визначення мутації V617F JAK2.

Критерії діагностики ЕТ (згідно з Polycythemia Vera Study Group i модифікації Murphy S. зі співавторами):

• тромбоцитоз > 600 Г/л;
• гематокрит <40 чи нормальна маса еритроцитів (< 36 мл/кг – чоловіки та < 32 мл/кг – жінки);
• позитивна реакція (фарбування) на залізо в кістковому мозку чи нормальний середній об’єм еритроцитів (MCV);
• відсутність Філадельфійської хромосоми чи перебудови гена bcr-abl;
• колагеновий фіброз кісткового мозку відсутній чи займає < 1/3 об’єму біоптату без значної спленомегалії та лейкоеритробластичної картини в мазку периферичної крові;
• відсутність цитогенетичних чи морфологічних ознак мієлодиспластичного синдрому;
• відсутність причин для реактивних гіпертромбоцитозів;

Завдяки відкриттю ролі генетичних мутацій кінази JAK2, що зустрічаються в половині випадків есенціальної тромбоцитемії, актуальною є пропозиція щодо модифікації критеріїв діагностики PVSG (C.N.Harrison, 2007):

• у разі наявності таких мутацій (V617F JAK2) достатнім є виключення інших хронічних мієлопроліферативних захворювань (справжня поліцитемія, ідіопатичний мієлофіброз) чи мієлодиспластичного синдрому, за умови підвищення кількості тромбоцитів;
• за відсутності вказаних мутацій необхідним є не лише виключення інших мієлоїдних пухлин (хронічна мієлолейкемія, справжня поліцитемія, ідіопатичний мієлофіброз) чи мієлодиспластичного синдрому та відсутності причин для реактивного гіпертромбоцитозу, а також збільшення кількості тромбоцитів вище 600 Г/л.

Диференціальна діагностика ЕТ проводиться з іншими мієлопроліферативними захворюваннями (хронічна мієлоїдна лейкемія, справжня еритремія, ідіопатичний мієлофіброз), а також із вторинними тромбоцитозами, які можуть спостерігатися після гострої крововтрати при дефіциті заліза, при спленектомії, після важкого фізичного навантаження, після хронічних запальних процесів, у хворих на злоякісні пухлини.

Прогностичні фактори

В останніх дослідженнях суттєвої різниці в медіанах виживання хворих на ЕТ в порівнянні із загальною популяцією відповідного віку за умови лікування не виявлено. Основними причинами захворювання та смертності цих хворих є артеріальні тромбоемболічні ускладнення з розвитком церебральної патології, інфарктів міокарда та оклюзій периферичних артерій. Нерідко трапляються геморагічні ускладнення та венозні тромбози.

До основних факторів ризику, що визначають лікувальну стратегію у хворих на ЕТ належать:

• вік хворих (<40, 40-60, >60 років);
• ступінь гіпертромбоцитозу (<1000, 1000-1500, >1500 Г/л);
• наявність чи відсутність тромбоемболічних та/або геморагічних ускладнень в анамнезі;
• додатковими («кардіоваскулярними») чинниками застосування терапевтичних заходів є симптоми мікроциркуляторних порушень, артеріальна гіпертензія, гіперхолестеринемія, паління та цукровий діабет.

Критерії результатів діагностики:

• тривалість діагностики до 10 днів;
• частка виконаних діагностичних процедур;
• наявність цитологічного та цитогенетичного підтвердження діагнозу.

Лікувальна програма

Лікування ЕТ спрямоване на профілактику судинних ускладнень як  основної причини інвалідизації та смертності при ЕТ.

• Для проведення антитромботичної терапії у всіх групах ризику препаратом вибору є ацетилсаліцилова кислота у низьких дозах (50-100 мг/добу), застосування якого, крім профілактики тромбозів, дозволяє усунути симптоми еритромелалгії та інших мікроциркуляторних порушень. У разі серйозних протипоказів до призначення ацетилсаліцилової кислоти (алергія, виразка шлунку або дванадцятипалої кишки) слід рекомендувати пацієнтам вживання клопідогрелу у дозі 75 мг/добу.
  • Показом для призначення циторедуктивної терапії є високий ризик тромбоемболічних ускладнень (хворі віком > 60 років, наявність тромбозів та кровотеч в анамнезі, тромбоцитоз > 1000 Г/л).
  • Хворі < 60 років з тромбоцитозом 1000-1500 Г/л належать до групи проміжного ризику, в якій кардіоваскулярну терапію слід починати за умови додаткових кардіоваскулярних факторів ризику чи сімейної схильності до проявів тромбофілії.
  • Для циторедуктивної терапії у хворих на ЕТ є гідроксикарбамід в початковій дозі 15-20 мг/кг з подальшою корекцією дози на грунті балансу між зниженням гіпертромбоцитозу та небезпекою лейкопенії. При застосуванні гідроксикарбаміду у хворих молодших груп (< 40, 40-60 років) слід враховувати потенційні віддалені наслідки останньої, зокрема, зважаючи на її лейкемогенність.
  • Альтернативою гідроксикарбаміду є інтерферон α, насамперед у молодших хворих та при вагітності. При лікуванні інтерфероном α застосовують дозу 3 млн. ОД/добу. При одержанні результату (ефект спостерігається у 80-90 % хворих на ЕТ) можна перейти на прийом препарату через день. Інтерферон не має лейкемогенної дії та, що важливо, паралельно зі зниженням кількості тромбоцитів, зменшує їх активацію.
  • З метою селективної дії на кількість тромбоцитів застосовують анагрелід у початковій дозі 0,5 мг кожні 12 годин з подальшим щотижневим підвищенням дози на 0,5 мг/добу (не більше 4 мг/добу) – до досягнення стабільного ефекту зниження кількості тромбоцитів (400-600 Г/л). Анагрелід гальмує дозрівання мегакаріоцитів, не впливає на гранулоцитарний паросток кровотворення, не має лейкемогенної дії. У процесі лікування анагрелідом скорочується тривалість життя тромбоцитів. Препарат, однак, має побічну дію, яка проявляється головним чином розладами серцево-судинної системи (вазодилятаторна дія анагреліду). У 1/4 хворих може розвиватися анемія. Анагрелід як препарат першої лінії рекомендується хворим молодого віку.

Критерії результату лікування:

• частка виконаних лікувальних заходів;
• ступінь нормалізації лабораторних показників;
• оцінка якості життя пацієнта;
• тривалість періоду непрацездатності;
• ступінь втрати працездатності.

Контроль стану хворого

Хворі на ЕТ повинні перебувати під диспансерним спостереженням гематолога. Контрольні аналізи крові при лікуванні гідрокcикарбамідом на початку – кожні 2 тижні, пізніше -1 раз у 2-3 місяці. При лікуванні інтерфероном α чи анагрелідом – 1 раз у 2-3 місяці.

Додаток 10

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06. 2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА ЗАЛІЗОДЕФІЦИТНУ АНЕМІЮ

МКХ-10: D50

Визначення захворювання

Залізодефіцитна анемія (ЗДА) характеризується зниженням кількості заліза в організмі, внаслідок чого порушується синтез гема, а також синтез білків, що вміщують залізо. При ЗДА спостерігається порушення балансу заліза з перевагою витрат над надходженням.

Причини ЗДА:

1. Хронічні крововтрати: у жінок репродуктивного віку найчастіше маткові кровотечі (тривалі рясні місячні, дисфункціональні маткові кровотечі, міома матки, ендометріоз тощо), у чоловіків – кровотечі зі шлунково-кишкового тракту, а також кровотечі іншої локалізації.
2. Порушення всмоктування заліза при патології шлунково-кишкового тракту.
3. Порушення утилізації заліза при ензиматичних дефектах.
4. Аліментарний дефіцит заліза внаслідок недостатнього або нераціонального харчування.
5. Підвищена потреба в залізі при вагітності, швидкому рості.
6. Складний генез – при інфекціях, гормональних порушеннях, пухлинах.

Клініка

Детально зібраний анамнез дозволяє встановити причину анемії. Типовими скаргами для ЗДА є скарги на загальну кволість, підвищену втомлюваність, задишку при фізичному навантаженні, головний біль, запаморочення, сонливість, шум у вухах, порушення смаку – pica chlorotica (бажання їсти глину, вапно, крейду), утруднення при ковтанні (синдром Plummer-Vinsona), серцебиття, болі у серці, може бути субфебрилітет. Огляд хворого: характерні блідість шкіри та слизових, сухість шкіри, блакитний відтінок склер, хейльоз, ламкість нігтів і койлоніхія (нігті у формі годинникового скла), тахікардія, може бути систолічний шум у проекції верхівки серця.

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих може проводитись амбулаторно і стаціонарно у лікувальних закладах 2 рівня  надання медичної допомоги, при необхідності – у гематологічних відділеннях та поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма

• Аналіз крові: низький вміст гемоглобіну, кількість еритроцитів зменшена в меншій мірі, у зв’язку з чим кольоровий показник < 0,86, знижена концентрація та вміст гемоглобіну в еритроциті.
• Мазок крові: гіпохромія, мікроцитоз, анізопойкілоцитоз, анулоцитоз. При тяжких формах анемії може спостерігатися лейкопенія, тромбоцитопенія або тромбоцитоз.
• Кістковий мозок: клітинний, переважає еритроїдний ряд, дозрівання клітин загальмоване на рівні базо- та поліхроматофільних форм.
• Показники обміну заліза:

–         низький вміст заліза в сироватці крові (у жінок < 11,5 мкмоль/л, у чоловіків < 13,0 мкмоль/л);

–         підвищена загальна залізозв’язуюча здатність сироватки крові (> 84, 6 мкмоль/л);

–         знижений вміст феритину (< 12 нг/мл).

Ступені тяжкості ЗДА:

• легкий – Hb 110-90 г/л;
• середній – Hb 89-70 г/л;
• тяжкий – Hb < 70 г/л.

З метою з’ясування причини анемії проводяться додаткові обстеження: консультація гастроентеролога (фіброгастроскопія, колоноскопія, дуоденальне зондування, аналіз калу на приховану кров), для жінок – консультація гінеколога.

При наявності у хворого хронічних хвороб проводиться диференціальна діагностика між справжньою сидеропенією та гіпохромною анемією «хронічних хвороб», зумовленою розладами метаболізму заліза у зв’язку з порушеннями його використання з тканинного депо.

Диференціальна діагностика гіпохромних анемій

Лікувальна програма

• Усунення причини, що зумовила виникнення дефіциту заліза.
• Поповнення браку заліза.
• Профілактика рецидиву анемії.

Основною патогенетичною терапією є використання препаратів заліза для перорального застосування (фізіологічний шлях введення, безпека лікування).

У залежності від механізму всмоктування всі препарати заліза розділяють на:

1. Іонні залізовмісні препарати (сольові полісахаридні сполуки заліза), серед них:

• монокомпонентні препарати заліза;
• комбіновані препарати заліза, що містять додаткові складові частини (аскорбінову кислоту, фолієву кислоту, комплекси вітамінів, серин тощо).

1. Неіонні сполуки, до яких належать препарати, представлені гідроксидполімальтозним комплексом тривалентного заліза.

У зв’язку з тим, що різні препарати вміщують неоднакову кількість заліза, розрахунок лікувальної дози слід проводити враховуючи вміст елементарного (активного Fe). Добова доза повинна становити 2-3 мг елементарного заліза/кг маси/добу. Препарат призначають для щоденного вживання, розділяючи добову дозу на 2-3 прийоми. Препарати заліза не слід запивати чаєм, молоком, приймати водночас з тетрацикліном, антацидами.

Тривалість лікування препаратами заліза – 4-6 місяців у залежності від тяжкості анемії. Препарат заліза в повній дозі призначають до нормалізації показників червоної крові, після чого дозу заліза зменшують вдвічі та продовжують лікування ще 3-4 місяці. Таке тривале лікування необхідне для поповнення депо заліза.

Ефективність лікування оцінюється за наступними показниками:

1. Ретикулоцитарна криза на 7-10 день від початку лікування.
2. Приріст рівня гемоглобіну на 3-4 тижні лікування.
3. Нормалізація рівня гемоглобіну та морфології еритроцитів на 6-8 тижні лікування.
4. Поповнення тканинних запасів на 4-6 місяці лікування.

Контроль проводиться за рівнем феритину, який визначають через тиждень після закінчення прийому заліза.

У виняткових випадках призначають препарати заліза для парентерального введення.

Показання до застосування препаратів заліза парентерально:

• стан після резекції шлунка, тонкого кишківника;
• синдром порушення всмоктування;
• неспецифічний виразковий коліт;
• хронічний ентероколіт;
• абсолютна непереносимість препаратів заліза для ентерального застосування.

При внутрішньовенному введенні заліза можуть спостерігатися тяжкі алергічні реакції, тому перше введення необхідно проводити в присутності лікаря (вводять 1 мл препарату, розведеного на 20 мл фізіологічного розчину, повільно). Повну дозу препарату вводити через день.

Загальну дозу препарату заліза для парентерального введення можна вирахувати за формулою:

доза = 150 x (бажаний рівень Hb – наявний рівень гемоглобіну) + 500 mg.

Крім алергічної реакції при внутрішньовенному введенні заліза може бути:

• анафілактичний шок;
• запізніла тяжка постсироваткова хвороба (з’являється через 1-3 дні після введення заліза проявляється міалгією, артралгією, підвищенням температури, алергічною висипкою, лімфоаденопатією);
• реакція на присутність вільних іонів заліза (задуха, біль у животі, попереку, нудота, блювота, зниження артеріального тиску крові).

Трансфузії концентрату еритроцитів хворим на залізодефіцитну анемію виправдані лише при вкрай тяжкому стані хворого та при необхідності швидкого збільшення рівня гемоглобіну при підготовці до операції.

Критерії результату лікування:

• відсутність анемії;
• ступінь нормалізації показників червоної крові (концентрації Hb, кількості еритроцитів, відсотка ретикулоцитів);
• тривалість періоду непрацездатності;
• оцінка пацієнтом якості життя.

Контроль стану хворого

Після виписки з стаціонару хворий повинен перебувати під диспансерним наглядом терапевта та консультуватись у гематолога протягом 2-х років.

Додаток 11

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства

охорони здоров’я України

від 30.06. 2010 р. № 647

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ

НАДАННЯ МЕДИЧНОЇ ДОПОМОГИ

ХВОРИМ НА ЛІМФОМУ ГОДЖКІНА

МКХ-10: C 81

Визначення захворювання

Лімфома (хвороба) Годжкіна (ЛГ; Hodgkin’s lymphoma) – первинне пухлинне захворювання лімфатичної системи, що супроводжується, насамперед, збільшенням лімфатичних вузлів, у яких на фоні клітинного поліморфізму виявляють атипові багатоядерні клітини Рід-Штернберга та одноядерні клітини Годжкіна, що становлять разом лише 1-2 % маси уражених лімфатичних тканин.

Мiжнародна гiстологiчна класифiкацiя розрiзняє, з одного боку, 4 морфологiчних варiанти класичної форми захворювання: збагачений  лiмфоцитами, лiмфоїдного виснаження, нодулярний склероз та змiшаноклiтинний, а з іншого – нодулярний варiант лiмфоїдної переваги. Останній розглядається окремо, оскільки за своїми клінічними особливостями (млявий персистуючий перебіг), морфологічними відмінностями (наявність діагностичних крупних L і H клітин на тлі переважання лімфоїдних елементів, тоді як класичні клітини Рід-Штернберга зустрічаються вкрай рідко) та імунофенотиповими ознаками (CD20⁺, CD79a⁺, CD15^–, CD30^–) суттєво відрізняється від класичної форми ЛГ, та вимагає окремих підходів у лікуванні.

Клініка

Скарги: безсимптомне, однак помітне збільшення лімфатичних вузлів. Наступними за частотою скаргами після лімфаденопатії є наявність так званих системних інтоксикаційних (В-) симптомів, до яких належать прогресуюча втрата ваги з наростаючою загальною кволістю, профузне пітніння та невмотивоване підвищення температури тіла різного ступеня, частіше в другій половині дня, яке може спонтанно зникати або має періодичний характер. В значній частині випадків для ЛГ характерним є генералізоване свербіння шкіри різної інтенсивності, внаслідок якого можна спостерігати численні сліди подряпин.

Огляд хворого: Лімфатичні вузли здебільшого є твердими, малорухливими та неболючими, можуть утворюватись конгломерати  внаслідок поширення на сусідні локуси лімфатичної тканини, що є особливістю присутності цієї пухлини в організмі. Серед периферичних груп лімфатичних вузлів найчастішим локусом первинного ураження є нижньошийні та надключичні, дещо рідше – аксилярні, а також в середніх та верхніх ділянках шиї. Частим при ЛГ є ізольоване інтраторакальне збільшення лімфатичних мас, переважно переднього середостіння. Останні, як і конгломерати периферичних вузлів, нерідко досягають розмірів масивного пухлинного ураження (“bulky disease”), переважаючи своїм діаметром 1/3 поперечного розміру грудної клітки. Ураження селезінки, частіше без спленомегалії, характерне для ЛГ і є, щодо прогресування, ознакою пізніших стадій захворювання.

Діагностична програма

Діагностика ЛГ базується на виконанні хірургічної операції біопсії пухлинного утвору (здебільшого лімфатичного вузла) з подальшим його гістологічним дослідженням, де проводять пошук, насамперед, гігантських клітин Рід-Штернберга та Годжкіна.

Після встановлення діагнозу ЛГ виконується низка обстежень для встановлення групи прогностичного ризику, що має вирішальне значення для обрання тактики та схем лікування.

Клінічне стадіювання (CS) ЛГ, що враховує насамперед поширення процесу по обидва боки діафрагми та наявність чи відсутність системних симптомів, проводиться за системою Ann-Arbor, модифікованою Cotswolds в 1989 році. Клінічне стадіювання, окрім об’єктивного огляду хворого, базується на виконанні наступних процедур:

• рентгенологiчне дослiдження органiв грудної клiтки;
• комп’ютерна томографiя (КТ) ± позитрон-емісійна томографія (ПЕТ) грудної клітки, живота і тазу*;
• трепанобіопсія кісткового мозку з подальшим гістологічним дослідженням**.

СИСТЕМА СТАДІЮВАННЯ ЛІМФОМ Ann-Arbor

Стадія I Ураження однієї ділянки лімфатичних вузлів або органів (таких як селезінка, тимус, кільце Вальдеєра).

Стадія II Ураження двох чи більше ділянок лімфовузлів по один бік діафрагми (при цьому середостіння та лімфовузли воріт вважаються окремими локусами). Кількість локусів уражень індексується (приклад – II₂).

Стадія III Ураження регіонів лімфатичних вузлів або органів по обидва боки діафрагми:

III₁: з, чи без ураження ділянок лімфатичних вузлів у воротах селезінки, печінки, портальних чи черевних;

III₂: з, парааортальними, здухвинними та мезентеріальними лімфатичними вузлами.

Стадія IV Множинні екстранодальні локуси або комбінація збільшених лімфатичних вузлів з екстранодальним ураженням, не визначена в п.Е:

A: без системних інтоксикаційних симптомів.

B: гарячка, профузне пітніння, прогресуюча втрата ваги.

X: Bulky disease:>1/3 поперечного розміру середостіння або >10 cм в діаметрі лімфатичного ураження.

E: ураження одинокого екстранодального локусу, ізольованого або дотичного до певного лімфатичного вузла.

Основними факторами ризику при локалізованих варіантах ЛГ (CS I-II) є:

Наявність масивного («bulky disease») ураження середостіння (локуси >10 см чи тінь середостіння > 1/3 попереку грудної клітки)*

Підвищення ШОЕ (³ 50 мм/год за відсутності В-симптомів).

Наявність ³ 4 локусів ураження.

Присутність В-симптомів.

Наявність ³ 2 екстранодальних локусів .

Додатковими факторами ризику (IPS) в заавансованих стадіях ЛГ (CS IIB-IV) є:

Вік ³ 45 років.

Чоловіча стать.

Стадія IV.

Рівень гемоглобіну < 105 г/л.

Кількість лейкоцитів ³ 15,0 Г/л.

Лімфоцитопенія < 0,6 Г\л або < 8%.

Вміст альбуміну < 40,0 г/л .

З метою вибору тактики та схем ініціальної терапії рекомендовано розподіляти первинних хворих на наступні прогностичні категорії:

Організація надання медичної допомоги

Лікування хворих повинно проводитись у спеціалізованих гематологічних закладах – обласний (міський) гематологічний кабінет, обласне (міське) гематологічне відділення (денний стаціонар), а також у гематологічних відділеннях та  поліклініках науково-дослідних установ.

Діагностична програма:

• біопсія лімфатичного вузла із встановленням гістологічного діагнозу;
• рентгенологічне дослідження органів грудної клітки;
• КТ ± ПЕТ грудної клітки, живота, тазу;
• трепанобіопсія кісткового мозку;
• загальний аналіз крові з акцентом на рівень ШОЕ;
• протеїнограма білків крові з акцентом на вміст альбуміну;
• рівень лактатдегідрогенази сироватки;
• рівень лужної фосфатази сироватки;
• рівень креатиніну та сечовини в крові;
• ехоКГ з визначенням фракції викиду (у разі неможливості проведеня ехоКГ слід зробити ЕКГ).

Додаткові обстеження (за потребою та можливістю): імуногістохімічне дослідження біопсійного матеріалу з визначенням CD3, CD15, CD20, CD30, CD45 при класичних варіантах ЛГ та CD3, CD15, CD20, CD21, CD30, CD57 – при нодулярному варiанті лiмфоїдної переваги.

Критерії результату діагностики:

• тривалість обстеження та діагностики  до – 14 днів;
• повнота  виконаних діагностичних та прогностичних процедур;
• можливість проведення, окрім патоморфологічної та цитологічної діагностики, імунофенотипових та імуногістохімічних досліджень з метою остаточної верифікації діагнозу та визначення груп ризику.

Лікувальна програма

Нодулярний варіант лімфоїдної переваги:

I-II стадії:

• «waiting & watching» (чекати та спостерігати);
• хірургічна ексцизія;
• опромінення («involved-field» чи регіональне).

IIIA – IVA стадії:

• комбінована (хіміопроменева) терапія;
• ритуксимаб.

IIIB – IVB стадії:

• комбінована (хіміопроменева) терапія;
• хіміотерапія + ритуксимаб.

Класичні варіанти ЛГ (ініціальна терапія)

Обмежені стадії (низького ризику):

2-4 цикли ABVD з подальшим опроміненням (30 Гр) усіх вихідних локусів (через 3 тижні після завершення поліхіміотерапії).

Середні стадії (проміжного ризику):

4-6 циклів ABVD, або 6-8 циклів BEACOPP-II, або 3 цикли (12 тижнів) режиму Stanford–V, з подальшим опроміненням (36 Гр) вихідних локусів > 5 см чи позитивних на ПЕТ (40 Гр) (через 3 тижні після завершення поліхіміотерапії).

Заавансовані стадії (високого ризику):

6-8 циклів ABVD, або 6-8 циклів BEACOPP-II, або 3 цикли (12 тижнів) режиму Stanford–V, з подальшим опроміненням (36 Gy) вихідних локусів > 5 см чи позитивних на ПЕТ (40 Gy) (через 3 тижні після завершення поліхіміотерапії).

Кількість циклів ABVD чи BEACOPP-II залежить від термінів досягнення CR/CRu (повної ремісії).

Еквівалентними до ABVD режимами можна вважати варіативний СОРР/ ABVD та гібридний СОРР-ABV, зокрема, у випадках похилого віку хворого чи суттєвої супутньої патології, особливо серцевої.

При лікуванні за схемою BEACOPP-II в перших 4 циклах рекомендовано застосовувати “escalated” BEACOPP-II, а після рестадіювання, в разі досягнення повної відповіді (CR) переходять до BEACOPP-II в традиційних дозах, часткової (PR) – продовжують “escalated” режим.

Оцінка відповіді на лікування проводиться після завершення половини запланованого лікування (після 2-х, 4-х циклів поліхіміотерапії) та після останнього циклу, якщо їх було більше, за допомогою тих самих методів сканування, що застосовувались до лікування. В разі підозри на резидуальний локус лімфоми проводиться його біопсія чи повторне сканування в динаміці. Застосування ПЕТ може покращити виявлення хворих з частковою відповіддю на лікування з високим ризиком раннього рецидиву.

Загальновизнаною системою оцінки відповіді на лікування є рекомендації Міжнародної робочої групи (B.D.Cheson et al від 1999 року чи 2007 року (за доступності ПЕТ).

Оцінка відповіді на лікування лімфом за рекомендаціями  міжнародної робочої групи (1999)

Рецидиви та резистентні форми ЛГ

В усіх випадках рецидиву проводиться повторна біопсія та рестадіювання з визначенням прогностичних факторів ризику, бажано – з цитогенетичним дослідженням.

• В разі рецидиву після проведення лише променевої терапії слід застосувати схеми лікування за принципами ініціальної терапії заавансованих стадій ЛГ.
• В разі розвитку рецидиву після проведення поліхіміотерапії (± опромінення) показана хіміотерапія «порятунку» (salvage) за схемами 2-ої лінії з подальшою високодозовою терапією та автотрансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин або лише застосування режимів поліхіміотерапії без перехресної резистентності (якщо високодозова терапія з автотрансплантацією не планується).
• У випадках розвитку рецидиву у вихідних локусах ураження після хіміотерапії ініціальних стадій IA-IIA можна застосувати лише променеву терапію.
• В разі виникнення пізніх рецидивів (кількарічна CR) та відсутності несприятливих прогностичних факторів ризику валідною може бути опція повторного застосування режимів поліхіміотерапії (± променева терапія) без високодозової терапії з автотрансплантацією.

Результати лікування первиннорезистентних форм ЛГ є суттєво гіршими, ніж рецидивуючих, особливо у випадках ініціальної нечутливості до хіміотерапії.

Критерії результату лікування:

• частка виконаних лікувальних заходів;
• регресія пухлини за міжнародними критеріями;
• наявність ускладнень;
• ступінь нормалізації лабораторних показників;
• оцінка пацієнтом якості життя;
• тривалість періоду непрацездатності;
• група інвалідності;
• тривалість безрецидивного періоду захворювання;
• загальна тривалість життя.

Контроль стану хворого

Після виписки зі стаціонару хворі повинні перебувати під диспансерним спостереженням гематолога. Контрольні огляди з розгорнутим аналізом крові – кожні 3 місяці протягом 1-2 років, пізніше – 2 рази на рік. Рентгенографія грудної клітки – кожні 6 місяців протягом  1-2 років, пізніше – кожного року. Комп’ютерна томографія тулуба і тазу – кожні 6-12 місяців протягом 2-х років, пізніше – кожного року до 5-и років.

РЕЖИМИ ПОЛІХІМІОТЕРАПІЇ ЛГ:

СХЕМИ ПХТ 1-ої лінії:

ABVD

• Доксорубіцин 25/м² в/в 1-й та 15-й дні
• Блеоміцин 10 мг/м² в/в 1-й та 15-й дні
• Вінбластин 6 мг/м² в/в 1-й та 15-й дні
• Дакарбазин 375 мг/м² в/в 1-й та 15-й дні

Кожні 4 тижні, до 6 циклів

СОРР/ABVD (варіативний режим)

• Циклофосфамід 500 мг/м² в/в 1-й та 8-й дні
• Вінкристин 2 мг в/в 1-й та 8-й дні
• Прокарбазин 100 мг/м² (max доза 150 мг) per os 1-14 дні
• Преднізолон 40 мг/м² per os 1-14 дні

Кожні 8 тижнів (3-4 цикли)

• Доксорубіцин 25/м² в/в 1-й та 15-й дні
• Блеоміцин 10 мг/м² в/в 1-й та 15-й дні
• Вінбластин 6 мг/м² в/в 1-й та 15-й дні
• Дакарбазин 375 мг/м² в/в 1-й та 15-й дні

Кожні 8 тижнів (3-4 цикли)

СОРР-ABV (гібридний режим)

• Циклофосфамід 500 мг/м² в/в 1-й день
• Вінкристин 2 мг в/в 1-й день
• Прокарбазин 100 мг/м² per os 1-7 дні
• Преднізолон 40 мг/м² per os 1-14 дні
• Доксорубіцин 35 мг/м² в/в 8-й день
• Блеоміцин 10 мг/м² в/в 8-й день
• Вінбластин 6 мг/м² в/в 8-й день

Кожні 4 тижні, всього 6 циклів

BEACOPP-II

• Блеоміцин 10 мг/м² в/в 8-й день
• Етопозид 100 мг/м² в/в 1-3 дні (можливе застосування етопозиду у капсулах в 2-3 дні)
• Доксорубіцин 25 мг/м² в/в 1-й день
• Циклофосфамід 650 мг/м² в/в 1-й день
• Вінкристин 2 мг в/в 8-й день
• Прокарбазин 100 мг/м² per os 1-7 дні
• Преднізолон 40 мг/м² per os 1-14 дні

Кожні 3 тижні, всього 8 циклів

BEACOPP- 14

• Блеоміцин 10 мг/м² в/в 7-й день
• Етопозид 100 мг/м² в/в 1-3 дні (можливе застосування етопозиду у капсулах в 2-3 дні)
• Доксорубіцин 25 мг/м² в/в 1-й день
• Циклофосфамід 650 мг/м² в/в 1-й день
• Вінкристин 2 мг в/в 7-й день
• Прокарбазин 100 мг/м² per os 1-6 дні
• Преднізолон 40 мг/м² per os 1-7 дні

Кожні 12 тижні, всього 8 циклів.

BEACOPP-II

• Блеоміцин 10 мг/м2 в/в 8-й день
• Етопозид 100 мг/м2 в/в 1-3 дні (можливе застосування етопозиду у капсулах в 2-3 дні)
• Доксорубіцин 25 мг/м2 в/в 1-й день
• Циклофосфамід 650 мг/м2 в/в 1-й день
• Вінкристин 2 мг в/в 8-й день
• Прокарбазин 100 мг/м2 per os 1-7 дні
• Преднізолон 40 мг/м2 per os 1-14 дні

Кожні 3 тижні, всього 8 циклів. Г-КСФ за показами з +8дня для відновлення к-ті нейтрофілів >1,0 Г/л

BEACOPP–II (escalated)

• Блеоміцин 10 мг/м² в/в 8-й день
• Етопозид 200 мг/м² в/в 1-3 дні (можливе застосування етопозиду у капсулах в 2-3 дні)
• Доксорубіцин 35 мг/м² в/в 1-й день
• Циклофосфамід 1250 мг/м² в/в 1-й день
• Вінкристин 2 мг в/в 8-й день
• Прокарбазин 100 мг/м² per os 1-7 дні
• Преднізолон 40 мг/м² per os 1-14 дні

Кожні 3 тижні, всього 8 циклів

СХЕМИ ПХТ 2-ої лінії:

ESHAP

• Етопозид 60 мг/м² (1 годинна інфузія) 1-4 дні
• Метилпреднізолон 500 мг/м² (15 хвилинна інфузія) 1-4 дні
• Цитарабін 2000 мг/м² в/в (2 годинна інфузія) 5-й день
• Цисплатин 25 мг/м² в/в (тривала інфузія) 1-4 дні

Кожні 3 тижні

DHAP

• Дексаметазон 40 мг в/в  1-4 дні
• Цисплатин 100 мг/м² в/в (тривала інфузія) 1-й день
• Цитарабін 2,0 г/м² в/в 2 рази на день 2-й день

Кожні 3-4 тижні

Dexa–BEAM

• Дексаметазон 8 мг х3 рази/добу per os 1-10 дні
• BCNU 60 мг/м² в/в 2-й  день
• Мелфалан 20 мг/м² в/в 3-й день
• Етопозид 200 мг/м² в/в 4-7 дні
• Цитарабін 100 мг/м² в/в кожні 12 год 4-7дні
• Г-КСФ – з 8-го дня

mini–BEAM

• BCNU 60 мг/м² в/в 1-й день
• Мелфалан 20 мг/м² в/в 6-й день
• Етопозид 75 мг/м² в/в 2-5 дні
• Цитарабін 100 мг/м² в/в кожні 12 год 2-5 дні

Кожні 4 тижні

GDP

• Гемцитабін 1000 мг/м² в/в 1-й та 8-й день
• Дексаметазон 40 мг per os 1-4 дні
• Цисплатин 75 мг/м² в/в 1-й день

Кожні 3 тижні, від 2 до 6 циклів

GEM–P

• Гемцитабін 1000 мг/м² в/в дні 1, 8, 15-й
• Цисплатин 100 мг/м² в/в день 15-й
• Метилпреднізолон 1000 мг 1-5 дні

Кожні 4 тижні

ICE

• Етопозид 100 мг/м² в/в 1-3 дні (можливе застосування етопозиду у капсулах в 1 та 3 дні)
• Іфосфамід 5,0 г/м² в/в (24 годинна інфузія) 2-й день (з месною)
• Карбоплатин в/в 2-й день, max 800 мг (згідно кліренсу креатиніну)

Кожні 2-3 тижні (разом з Г-КСФ*)

IGEV

• Іфосфамід — 2,0 г/м² в/в (2-годинна інфузія + 2л 0,9 % NaCl) 1-4 дні
• Месна – 2,6 г/м² в/в 1-4 дні
• Гемцитабін 800 мг/м² в/в 1-й та 8-й день
• Вінорельбін 20 мг/м² в/в 1-й день
• Преднізолон 100 мг per os 1-4 дні

Кожні 3 тижні

MINE

• Мітоксантрон 8 мг/м² в/в (15-хвилинна  інфузія) 1-й день
• Іфосфамід (під захистом месни)* – 1,5 г/м² в/в (1-годинна інфузія) 1-3 дні
• Етопозид 65 мг/м² в/в 1-3 дні

Кожні 3 тижні

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!