Надлежащая клиническая практика в Украине

В начале июня 2001 г. в селе Капитановка Киевской области на базе дома отдыха для лиц, пострадавших вследствие аварии на Чернобыльской АЭС, состоялся семинар «Клинические испытания лекарственных средств и фармаконадзор в Украине», организованный сектором координации и контроля клинических испытаний лекарственных средств Государственного фармакологического центра МЗ Украины для руководителей клинических баз.

В работе семинара приняли участие директор Государственного фармакологического центра (ГФЦ) Александр Стефанов, первый заместитель Главного государственного инспектора Украины по контролю качества лекарственных средств Виталий Варченко, руководитель сектора координации и контроля клинических исследований лекарственных средств ГФЦ Владимир Мальцев.

Надлежащая клиническая практика (GCP) является неотъемлемой частью системы обеспечения качества лекарственных средств.

Владимир МАЛЬЦЕВ Руководитель сектора координации и контроля клинических исследований лекарственных средств ГФЦ МЗ Украины

В настоящее время термин «надлежащая клиническая практика» трактуется как понятие, отражающее стандарт (или нормы) проведения клинического испытания, разработанный для того, чтобы предупредить ошибки и/или подлог в процессе испытания лекарственного препарата и защитить права субъекта испытания. Принципы GCP охватывают планирование, проведение, мониторинг, аудит, анализы, отчетность и документацию клинического испытания, а также гарантируют, что это исследование научно и этически обосновано (Мальцев В. и соавт., 1998 г.). Проблема внедрения системы принципов GCP в Украине возникла в связи с развитием рыночных отношений. Присутствие на украинском фармацевтическом рынке большого количества импортных лекарственных средств заставило специалистов задуматься о безопасности и эффективности их применения. Как известно, предрегистрационные клинические испытания являются одним из способов проверки безопасности и эффективности лекарственного средства.

Другим фактором, требующим внедрения системы GCP в Украине, стало формирование рынка научных услуг в связи с необходимостью проведения доклинических и клинических испытаний лекарственных средств. Проведение таких испытаний требует значительных денежных средств и проводить их должны специально подготовленные врачи-исследователи. В развитых странах ни один врач-клиницист не может быть допущен к проведению клинических испытаний, если он не прошел специальные курсы подготовки по GCP. В США прохождение подобных курсов обходится врачу в 2,5 тыс. долларов, в России — 250 долларов США, примерно столько же — в странах ЕС.

Все прошедшие в Украине семинары по подготовке врачей к проведению клинических испытаний согласно правилам GСP были бесплатными для его участников. В Украине не существует нормативных актов, которые ограничивали бы участие врачей в клинических испытаниях в связи с отсутствием сертификата, подтверждающего обучение на подобных семинарах. Но не исключено, что подобная норма со временем будет введена. Поэтому организаторы семинара выдали каждому из его участников соответствующее удостоверение.

Нормативная база для проведения клинических испытаний практически отсутствовала в Украине до 2000 г. Коллективу сектора координации и контроля клинических исследований лекарственных средств ГФЦ МЗ Украины пришлось готовить эту нормативную базу практически «с нуля». Основой для разработки нормативной документации, регламентирующей проведение клинических испытаний, послужили Международные правила ICH GCP 1996 г., директивы ЕС, Хельсинская декларация Всемирной Медицинской Ассоциации. Таким образом, в настоящее время нормативными документами, которые определяют порядок фармаконадзора и проведения клинических испытаний, являются: закон Украины «О лекарственных средствах», ст. 7, 8; «Инструкция по проведению клинических испытаний лекарственных средств и экспертизе материалов клинических испытаний» и «Типовое положение о комиссии по вопросам этики», утвержденные приказом МЗ Украины № 281 от 01.11.2000 г.; «Методические рекомендации по клиническим испытаниям лекарственных средств в Украине», изданные ГНЦЛС в 1999 г.; «Инструкция по осуществлению надзора за побочными реакциями/действиями лекарственных средств», утвержденная приказом МЗ Украины № 347 от 19.12.2000 г. Необходимо отметить, что в проекте нового закона Украины «О лекарственных средствах» вопросам клинических испытаний уделяется значительно больше внимания, чем в ныне действующем.

Благодаря активной позиции руководителя и сотрудников сектора координации и контроля клинических исследований лекарственных средств ГФЦ МЗ Украины и наличию соответствующей нормативной базы количество клинических испытаний в 2000 г. увеличилось по сравнению с 1999 г. почти вдвое (со 183 — до 345).

Важнейшими проблемами, которые потребовали в свое время от международного сообщества создания правил GCP, являются как защита прав и здоровья пациентов, участвующих в проведении клинических испытаний, так и обеспечение достоверности испытаний путем минимизации риска возможных ошибок исследователя или подлога с его стороны. В настоящее время решение этих задач достигается путем внедрения многоступенчатого контроля за процессом испытания лекарственного средства и его строгой регламентации.

Регламентация клинического испытания осуществляется путем составления протокола — документа, описывающего задачи, методологию, статистические аспекты, организацию, а также полученные ранее данные и обоснование проводимого исследования. Оформление протокола затягивается иногда на 1–1,5 года, а в его разработке принимают участие специалисты самых разных профилей: фармакологи, клиницисты, специалисты по биостатистике, юристы.

Важнейшим условием проведения клинических испытаний является полноценная защита прав и здоровья пациента. С этой целью все пациенты, участвующие в клинических испытаниях, должны выразить свое информированное согласие в письменном виде — подписать Форму информированного согласия, которая содержит 20 пунктов. Очень важно, чтобы пациент был ознакомлен с альтернативными методами лечения, которые ему доступны, а также незамедлительно информирован о появлении новых данных по безопасности препарата, которые могут повлиять на его согласие продолжать участие в испытании. До сих пор именно получение такого согласия являлось одной из основных проблем при проведении испытаний. Так, по данным FDA, нарушения при получении от пациентов информированного согласия составляют более половины всех нарушений, допускаемых при проведении клинических испытаний в США.

За достоверность результатов клинических испытаний и защиту прав и здоровья пациентов, согласно международным правилам GCP, несут ответственность: компания — производитель лекарственного препарата (Спонсор, Заказчик), Исследователь (Исполнитель), государственные регуляторные органы и Этические комитеты. Особое внимание в правилах GCP уделяется так называемым стандартным операционным процедурам (СОП) — детализированным письменным инструкциям, разработанным с целью унификации выполнения функций монитора, аудитора, исследователя, инспектора, представителей Этического комитета. Применение СОП позволяет свести к минимуму ошибки вышеперечисленных лиц и инстанций, а также обеспечить надлежащую достоверность клинических испытаний и защиту прав и здоровья пациентов. Все четыре стороны, которые несут ответственность за результаты клинических испытаний согласно правилам GMP, имеют свой круг обязанностей.

Правила GCP предписывают Заказчику клинических испытаний производить постоянный их контроль посредством аудита и мониторинга. Аудит — это систематическая и независимая проверка документации и деятельности вовлеченных в проведение клинических испытаний сторон, которая проводится для подтверждения факта осуществления этой деятельности, а также для оценки соответствия процедур сбора, обработки и предоставления данных согласно требованиям протокола исследования стандартных операционных процедур, GCP и регуляторных органов. Аудиторы, то есть лица, осуществляющие аудит, не могут участвовать в проведении клинических испытаний и должны быть независимы от лиц, ответственных за это испытание. Мониторинг — это наблюдение и контроль за ходом клинических испытаний с целью обеспечения проведения испытания, сбора данных и представления результатов в соответствии с протоколом, правилами GCP и действующими нормативными требованиями. Мониторинг осуществляется с целью обеспечения безопасности и здоровья испытуемых, достоверности полученных данных и соблюдения требований утвержденного протокола.

Традиционным подходом для стран, которые входят в Международную конференцию по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека (ICH), является персонификация ответственности за тот или иной этап обеспечения качества лекарственных средств. Так, например, исследователь — это лицо (врач), ответственное за осуществление клинического испытания непосредственно в месте его проведения, а также за здоровье испытуемых. Врач, возглавляющий группу исследователей, называется ответственным исследователем. Согласно правилам GCP, исследователь имеет ряд обязанностей, которые связаны с обеспечением здоровья и прав испытуемых, достоверности клинических испытаний. Следует отметить, что Этический комитет должен требовать от заявителя документ, подтверждающий отсутствие заинтересованности исследователя в результатах исследования.

Национальные регуляторные органы не только разрабатывают нормативную базу проведения клинических испытаний, но и обеспечивают гарантию их качества. Одним из методов обеспечения качества является проведение инспекций, то есть проверки, которую осуществляет инстанция, уполномоченная МЗ Украины для подтверждения соответствия исследования требованиям протокола и национального законодательства. При обнаружении нарушений в ходе проверок может быть принято решение о прекращении проведения клинических испытаний. В настоящее время правом проводить инспекции клинических испытаний обладает ГФЦ. Как сообщил в своем докладе Владимир Мальцев, в результате инспекций за период с января 1999 г. по май 2001 г. в Украине были выявлены типичные нарушения при проведении клинических испытаний: отсутствие документации, подтверждающей получение и хранение препарата в месте проведения клинических испытаний (50% от всех выявленных нарушений), отсутствие разрешения на их проведение на данной клинической базе — 24%, несвоевременное и недостаточное заполнение индивидуальных регистрационных форм пациента — 24%, отсутствие предложенной в протоколе рандомизации — 16%, несоблюдение критериев включения пациентов в исследование согласно протоколу — 14%, несвоевременное информирование о побочных реакциях — 14%, отсутствие письменного информированного согласия пациента на участие в клиническом испытании — 12%.

Этические комитеты — это структуры, обладающие наибольшими возможностями для контроля клинических испытаний, полномочия которых и ответственность за невыполнение их решений регулируются законодательно. Так, например, во Франции предусмотрена уголовная ответственность для Исследователя в виде лишения свободы сроком от 2 до 12 месяцев, если он включит в испытание пациента без согласия Этического комитета. К формированию состава Этических комитетов предъявляются чрезвычайно жесткие требования. Европейский форум GCP предлагает следующие рекомендации к формированию состава Этического комитета: наличие не менее 5 и не более 12 человек; 2 врачей, имеющих опыт исследования согласно правилам GCP и не зависимых от учреждения, в котором проводится испытание, юриста, парамедика и хотя бы одного человека, не занимающегося научной деятельностью. Предполагается представительство в составе Этического комитета лиц обоего пола, а также лиц, имеющих достаточную разницу в возрасте. Следует заметить, что FDA предъявляет еще более жесткие требования. Широкие полномочия Этических комитетов во всем мире требуют, чтобы над ними также осуществлялся надзор. Как правило, такой надзор осуществляют национальные регуляторные органы.

В Украине требования к составу Комиссии по вопросам этики несколько мягче. Решение о проведении клинических испытаний ГФЦ принимает только после позитивной оценки этических и морально-правовых аспектов программы клинического испытания Комиссией по вопросам этики.

Как подчеркнул в беседе с корреспондентом «Еженедельника АПТЕКА» Владимир Мальцев, сотрудники сектора клинических испытаний прекрасно понимают, что Украина только начинает внедрять систему GCP. В настоящее время планируется проведение семинара для руководителей Комиссий по вопросам этики, выпуск сборника нормативных документов GCP ЕС, расширение и уточнение списка клинических баз, которым разрешено проводить клинические испытания.

Тарас Махринский
Фото Евгения Кривши