ДУФАСТОН. 40 лет успеха

4–6 октября 2001 г. в Киеве, в санатории «Пуща-Озерная» состоялся XI съезд акушеров-гинекологов Украины. 5 октября в рамках съезда был проведен сателлитный симпозиум «Гестагены — звезды в тени», организованный представительством компании «Солвей Фарма» в Украине. Открыл симпозиум президент Ассоциации акушеров-гинекологов Украины, профессор Борис Венцковский.

С докладами, посвященными применению гестагенов и, в частности, ДУФАСТОНА (дидрогестерона) при лечении различных заболеваний, выступили ведущие специалисты Украины и России: доктор медицинских наук, профессор Вера Сметник (Москва), доктор медицинских наук Татьяна Татарчук, доктор медицинских наук, профессор Светлана Писарева, доктор медицинских наук, профессор Ирина Вовк.

Зал, в котором проходил сателлитный симпозиум, не смог вместить всех желающих, и некоторым гостям пришлось сидеть на приставных стульях, а то и просто стоять в проходах. Столь большой интерес присутствующих объясняется актуальностью рассматриваемой проблемы.

Несмотря на то, что присутствие в яичниках двух активных начал, которые влияют на репродуктивную функцию, было выявлено еще в 1923 г., эта область медицины бурно развивается.

Прогестерон долгое время находился в тени своего более «удачливого» собрата — эстрогена. Это было связано с тем, что первоначально гестагены (прогестерон и другие стероиды с гестагенной активностью) воспринимались только как гормоны, способствующие имплантации оплодотворенной яйцеклетки в эндометрий матки и вынашиванию беременности.

Позже выяснилось, что их воздействие на организм женщины значительно шире. Изучение процессов синтеза и метаболизма половых стероидных гормонов, экспрессии рецепторов к этим гормонам в различных органах и тканях, особенностей взаимодействия стероидов с этими рецепторами обеспечило раскрытие механизмов развития ряда дисгормональных заболеваний у женщин и создание лекарственных средств, обладающих свойствами половых стероидных гормонов. Таким образом, появилась возможность патогенетической терапии этих заболеваний.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ГЕСТАГЕНОВ И ПОКАЗАНИЯ К ИХ ПРИМЕНЕНИЮ В ГИНЕКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Само название гормона второй фазы менструального цикла, прогестерон, отражает его основную точку приложения в организме: «pro gestatio» означает «для беременности». Дефицит прогестерона зачастую наблюдается при бесплодии, невынашивании беременности (привычных выкидышах), что было, пожалуй, основным показанием к применению гестагенов в гинекологии.

Известно, что абсолютный или относительный дефицит прогестерона обусловливает развитие гиперпролиферативных процессов эндометрия. Вызванные этим процессом состояния являются второй по частоте группой показаний к применению гестагенов.

Изучение особенностей метаболизма половых стероидов в организме и открытие стероидопродуцирующей функции глии и обмена нейростероидов в мозге обусловило применение гестагенов в лечении таких патологических состояний, как предменструальный синдром (ПМС) и дисменорея.

В настоящее время сфера применения гестагенов непрерывно расширяется. Так, на симпозиуме прозвучал доклад Ирины Вовк и соавторов об опыте применения гестагенов для лечения ювенильных маточных кровотечений, а Славомир Хомик, руководитель отдела компании «Солвей Фармацеутикалз» по вопросам медицины и маркетинга в Центральной и Восточной Европе, в своем выступлении отметил, что в ближайшее время компания сообщит еще об одной области применения ДУФАСТОНА (дидрогестерона).

Довольно долго в распоряжении врачей был только один препарат с гестагенным действием — прогестерон. Однако уже в 1938 г. был синтезирован этинилтестостерон, в 1944 г. — 19-норизопрогестерон, в 1950 г. — 19-нортестостерон, затем количество химических соединений с гестагенной активностью стало нарастать лавинообразно. В АТС Index 2001 ВОЗ зарегистрировано 17 активных веществ с гестагенным действием. В Украине в настоящее время зарегистрировано 11 лекарственных препаратов, в состав которых входят 7 активных веществ с гестагенным действием. Дифференцированные подходы к применению гестагенов определяются:

— взаимодействием со специфическими прогестероновыми рецепторами (ПР) двух типов — ПР А и ПР В;

— взаимодействием с неспецифическими рецепторами (андрогенов, эстрогенов, кортизола, альдостерона);

— влиянием на энзимы, участвующие в метаболизме стероидов (сульфатаза, 3b-гидростероид дегидрогеназа, 17b-гидростероид-дегидрогеназа, 5a-редуктаза, ароматаза, каталаза, сульфотрансфераза).

Следует отметить, что одним из основных направлений развития современной фармакологии является получение лекарственных препаратов, которые оказывают узконаправленное, избирательное действие на определенные органы и системы организма. Широкий спектр препаратов с гестагенным действием, отличающихся друг от друга как химической структурой, так и особенностями воздействия на организм, предопределяет необходимость разработки принципов дифференцированного подхода к выбору конкретного препарата.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ДУФАСТОНА

Многие гестагены, активные при пероральном применении, синтезируются из тестостерона или 19-нортестостерона. Для таких гестагенов подчас характерна андрогенная активность, что может приводить к маскулинизации плода, вирилизации пациентки, нарушениям функции печени, липидного профиля крови, проявляющимся при длительном приеме указанных препаратов.

ДУФАСТОН не является производным тестостерона. Препарат получают из прогестерона, источником которого является соя и диоскорея, поэтому по своей молекулярной структуре дидрогестерон весьма близок к природному прогестерону (рисунок) и обладает рядом свойств, которые выделяют его из ряда препаратов с гестагенным действием.

— ДУФАСТОН не обладает андрогенной активностью. Его прием не приводит к изменению голоса, развитию гирсутизма, появлению угрей у женщин и маскулинизации плода женского пола.

—

ДУФАСТОН не нарушает углеводный обмен: прием препарата не влияет на толерантность к глюкозе и уровень инсулина в крови, что позволяет назначать его больным сахарным диабетом и пациенткам с метаболическими нарушениями.

—

ДУФАСТОН не обладает анаболическими и минералокортикоидными свойствами: прием препарата не приводит к увеличению массы тела, задержке жидкости в организме, не оказывает гипертензивного действия.

— ДУФАСТОН не оказывает влияния на функцию надпочечников, на продукцию адренокортикотропного гормона.

—

ДУФАСТОН — неэстрогенный препарат: он не вызывает феминизации плода мужского пола и не влияет на функцию печени и систему свертывания крови.

—

ДУФАСТОН не оказывает контрацептивного действия: прием препарата в терапевтических дозах не угнетает овуляцию.

Как сообщили в представительстве компании «Солвей Фармацеутикалз», ДУФАСТОН в настоящее время зарегистрирован в 103 странах мира. Ежегодно во всем мире препарат принимают 11,3 млн пациенток. С 1997 по 1999 г. благодаря его применению родились 7 млн здоровых детей от матерей, которые получали ДУФАСТОН по поводу бесплодия.

ДУФАСТОН В ТЕРАПИИ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В настоящее время компания «Солвей Фарма» позиционирует ДУФАСТОН как препарат для заместительной гормональной терапии (ЗГТ), лечения нарушений менструального цикла, ПМС, дисменореи, эндометриоза, бесплодия и привычных выкидышей.

ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ГОРМОНАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Недостаток женских половых гормонов приводит к развитию остеопороза, повышению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, атрофии нижних половых путей, что сопровождается бактериальными инфекциями влагалища, диспареунией.

Заместительная терапия эстрогенами уменьшает выраженность многих симптомов менопаузы. Однако женщинам с сохраненной маткой в период менопаузы следует принимать гестагены для того, чтобы предотвратить пролиферацию и последующую гиперплазию эндометрия. По мнению некоторых ученых, «идеальный прогестаген, добавляемый к принимаемым в постменопаузе эстрогенам, должен лишь противостоять нежелательным эффектам на эндометрий» (Mishell D.R., 1986). Преимущество ДУФАСТОНА перед гестагенами андрогенного происхождения заключается еще и в том, что он не оказывает побочного действия на обмен липидов (Lacey R.W., 1982), что может играть решающую роль в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений.

МЕНОРРАГИЯ

Меноррагия (потеря 80 мл крови и более за одну менструацию) наблюдается примерно у 20% женщин. Нередко это состояние связано с ановуляцией. В таких случаях средством первого выбора является циклическое применение гестагенов, которое снижает потерю крови на 30–50%. Отсутствие у ДУФАСТОНА андрогенных свойств позволяет избежать ряда побочных эффектов, в частности увеличения массы тела, метеоризма, тошноты, головной боли, вирилизации, угревых высыпаний. Это свойство препарата особенно важно при применении в подростковом возрасте, когда овариальный цикл еще недостаточно устойчив.

ПРЕДМЕНСТРУАЛЬНЫЙ СИНДРОМ

Довольно сложной проблемой для врачей и пациенток был и остается ПМС. Для объяснения феномена ПМС существует целый ряд гипотез. Это свидетельствует о том, что этиология данного патологического состояния не вполне ясна. В связи с этим не существует ни общепринятой схемы лечения, ни лекарственного препарата, который был бы эффективен в отношении всех симптомов ПМС одновременно. Так как возникновение ПМС тесно связано с овуляторным циклом, были предприняты попытки применить эстрогены и гестагены. Однако применение гормональной терапии не имело заметных преимуществ по сравнению с плацебо (O’Brien PMS, 1982; Bancroft J., Backstrom T., 1985). Удовлетворительные результаты были получены только при применении ДУФАСТОНА. В сравнительном исследовании двойным слепым методом было показано, что умеренные и выраженные симптомы ПМС на фоне приема дидрогестерона устраняются значительно эффективнее, чем на фоне плацебо (Haspels A.A., 1980).

ДИСМЕНОРЕЯ

Дисменорея (болезненная менструация) — достаточно распространенное заболевание. По разным оценкам, распространенность дисменореи составляет 8–92% (Межеветинова Е.А., 2000). Общепризнанно, что примерно у 1/3 женщин менструации являются болезненными (Острейкова Л.И., Прилепская В.Н., 2001). Различают первичную и вторичную дисменорею. При первичной дисменорее, как правило, отсутствуют патологические изменения половых органов. Вторичная дисменорея является симптомом ряда заболеваний, чаще всего эндометриоза, аденомиоза, миомы матки и других органических изменений в органах малого таза.

При приеме ДУФАСТОНА с 5-го по 25-й день цикла симптомы дисменореи исчезают без ингибирования овуляции. Согласно результатам двойных слепых исследований применение ДУФАСТОНА достоверно улучшает состояние пациенток по сравнению с плацебо. Полное или частичное улучшение было достигнуто в 64% случаев по сравнению с 22% — при приеме плацебо (Schellen AMCH, Wesselius-de Casparis A., 1967).

ЭНДОМЕТРИОЗ

Эндометриоз — это патологический процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию. Данные о частоте возникновения эндометриоза колеблются в широких пределах — от 7 до 59%, что обусловлено отсутствием четких эпидемиологических исследований (Сулейманова З.А., Умаханова М.М., 2000). Этиология эндометриоза также не вполне ясна, и в настоящее время существует ряд теорий, объясняющих возникновение этого заболевания.

Хозяева и гости симпозиума

Выбор способа лечения эндометриоза определяется тяжестью клинических проявлений, анамнезом заболевания, отсутствием или наличием сопутствующих заболеваний, возрастом, состоянием репродуктивной функции и т.д. В настоящее время проводят симптоматическое, медикаментозное, хирургическое лечение этой патологии.

Механизм терапевтического действия прогестагенов, например норэтистерона и медроксипрогестерон-ацетата, обусловлен подавлением овуляции и децидуальной трансформацией участков эндометриозного поражения, ведущей к некрозу и рассасыванию таких участков.

В отличие от названных гестагенов ДУФАСТОН, назначаемый в терапевтических дозах, не подавляет овуляцию (Villedieu P., Haour P., 1972) и вызывает атрофию и исчезновение очагов эктопического эндометрия, не подавляя активность эндометрия в полости матки (Jhonston W.I.N., 1976). Кроме того, он не оказывает андрогенного действия и в целом хорошо переносится пациентками. В ряде исследований была продемонстрирована эффективность применения ДУФАСТОНА при лечении эндометриоза, которая выражалась в исчезновении или регрессии очагов эндометриозного поражения и увеличении числа случаев беременности у больных с бесплодием. Важная особенность: применение ДУФАСТОНА не приводит к увеличению массы тела, появлению отеков, других побочных эффектов (Johnston W.I.N., 1976).

ПРИВЫЧНЫЕ ВЫКИДЫШИ И БЕСПЛОДИЕ

Причины выкидышей, которые составляют 10–20% всех случаев беременности, весьма разнообразны, а диагноз «привычный выкидыш» устанавливают после 3 спонтанных выкидышей. Часто причинами выкидыша являются дефицит эндогенного прогестерона, а также неспособность желтого тела продуцировать прогестерон в количестве, достаточном для имплантации яйцеклетки в матку. В таких случаях средством выбора могут стать гестагенные препараты.

В настоящее время существует несколько подходов к лечению бесплодия и привычных выкидышей. Однако в большинстве стран с этой целью широко используют гестагены. ДУФАСТОН и в этом случае занимает особое место в связи тем, что дидрогестерон не обладает андрогенным действием, а следовательно, не вызывает вирилизации матери и маскулинизации плода женского пола (Backer M.H., 1962; Freedman R.S., Berry A. et al., 1970), не обладает эстрогенным и минералокортикоидным действием, не оказывает неблагоприятного воздействия на функцию печени (Coutts J.R.T. et al., 1982). Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что дидрогестерон весьма эффективен при лечении этих патологий (Backer M.H., 1962; In Whan Chang, 1962; Taubert H.D. et al., 1969).

ХОЗЯЕВА СИМПОЗИУМА

В краткой статье трудно рассказать обо всех аспектах применения препарата ДУФАСТОН, передать содержание интереснейших докладов, которые были представлены на симпозиуме. Но посвятить хотя бы несколько строк компании «Солвей Фармацеутикалз», которая организовала симпозиум, просто необходимо.

История «Солвей Фарма» началась 15 апреля 1861 г., когда молодой бельгийский химик Эрнст Солвей получил патент на способ промышленного получения карбоната натрия. В настоящее время «Солвей» представляет собой международный химико-фармацевтический концерн с годовым оборотом около 9 млрд евро. Фармацевтический сектор компании является самым молодым и быстроразвивающимся. Его оборот в 2000 г. составил 1,55 млрд евро. Особое внимание компания уделяет научным исследованиям. Их бюджет составляет около 16% всех продаж лекарственных препаратов компании.

Сегодня «Солвей Фарма» занимает лидирующие позиции в области производства лекарственных средств, применяемых в кардиологии, гастроэнтерологии, психиатрии, гинекологии и иммунологии. Компания занимает прочные позиции на рынке Европы и намерена расширять свое влияние в США, странах Восточной Европы и Азии.

В Украине компания работает с 1998 г. Уже в 1999 г. она выиграла тендер МЗ Украины на закупку противогриппозных вакцин, сломав таким образом стереотип отрицательного отношения к вакцинации против гриппа. За три года работы компания предоставила гуманитарную помощь в виде медикаментов на сумму почти 750 тыс. евро. Вот уже второй год подряд представительство «Солвей Фармацеутикалз» становится победителем в номинации «За настойчивость в достижении цели» рейтинга «Панацея». В настоящее время «Солвей Фармацеутикалз» активно продвигает на украинский фармацевтический рынок препараты, которые пользуются в мире заслуженной репутацией: БЕТАСЕРК (бетагистин), ДУФАСТОН (дидрогестерон), ИНФЛУВАК (инактивированная субъединичная противогриппозная вакцина), КРЕОН (панкреатин), ФЕМОСТОН (дигидрогестерон и 17b-эстрадиол), И.Р.С.–19 (бактериальная вакцина).

Тарас Махринский