Лауреати нобелівської премії в галузі фізіології та медицини в 2001 р.

Уже понад століття Фонд Альфреда Нобеля присвоює звання лауреата Нобелівської премії вченим за видатні досягнення в 5 номінаціях — фізіології та медицині, хімії, фізиці, літературі та боротьбі за мир. 8 жовтня поточного року Нобелівська рада Каролінського інституту (Швеція) оголосила нові імена лауреатів Нобелівської премії в галузі фізіології та медицини — Ліленда Гартвела, Тімотея Ганта та Пола Нерса за відкриття «Ключові регулятори клітинного циклу».

Живі організми складаються з клітин, які відтворюються шляхом клітинного поділу (мітозу). Активний поділ клітин характерний не тільки для внутрішньоутробного періоду розвитку, але й для організму дорослої людини. Адже за нормальних умов певна частина клітин відмирає внаслідок їх запрограмованої загибелі (апоптозу). Необхідна кількість клітин відновлюється завдяки мітозу. Для того щоб відбувся мітоз, клітина

Рисунок. Фази клітинного циклу

повинна пройти певні проміжні стадії, сукупність яких отримала назву клітинного циклу. Протягом цього циклу в клітині відбувається ціла низка біохімічних реакцій, що закладають передумови для наступного її поділу. Головним є подвоєння кількості хромосом та розподіл їх між двома дочірніми клітинами. Цей процес регулюється протягом усього клітинного циклу.

Цього року лауреатами Нобелівської премії в галузі фізіології та медицини стали науковці, які відкрили механізми регуляції клітинного циклу. Вони віднайшли ключові молекули, що регулюють клітинний цикл в еукаріотів, включаючи гриби, рослини, тварини та людину. Порушення регуляції клітинного циклу може призводити до пошкодження хромосом, що спостерігається при злоякісних новоутвореннях.

Ліленд Гартвел, 1939 року народження, який працює в Протираковому дослідному центрі ім. Фреда Гатчінсона (Сієтл, США), нагороджений за відкриття специфічного класу генів, що беруть участь у регуляції клітинного циклу. Один із таких генів — «старт» відіграє головну роль у регуляції І фази клітинного циклу. Гартвел також запропонував концепцію «контрольної точки» клітинного циклу (див. нижче).

Пол Нерс, 1949 року народження, який працює в Імперському Протираковому дослідному фонді (Лондон, Англія), ідентифікував, клонував та за допомогою методів молекулярної генетики та молекулярної біології охарактеризував інші регулятори клітинного циклу — циклінзалежні кінази (ЦЗК). Він довів, що ЦЗК здійснюють регуляторний вплив на клітинний цикл завдяки хімічній модифікації (фосфорилюванню) деяких білків.

Тімоті Гант, 1943 року народження, працює в Імперському Протираковому дослідному фонді (Лондон, Англія,). Він отримав Нобелівську премію за відкриття циклінів — білків, що регулюють функцію ЦЗК. Учений продемонстрував циклічність змін у вмісті циклінів протягом клітинного циклу.

МІЛЬЯРД КЛІТИН В ОДНОМУ ГРАМІ ТКАНИНИ

Вважають, що 2 млрд років тому на планеті Земля з’явилися еукаріотичні клітини, тобто клітини, в яких ядро з генетичним матеріалом відділене від іншої частини клітини за допомогою ядерної мембрани. Еукаріотичні клітини можуть входити як до складу одноклітинних (амеба, гриби тощо), так і багатоклітинних організмів (рослини, тварини, людина). Один грам людської тканини в середньому містить 1 млрд клітин. При цьому кожна клітина містить нативний генетичний матеріал, що складається з молекул ДНК, який розподілений між 46 хромосомами (23 парами хромосом).

Понад 100 років відомо, що клітини розмножуються шляхом мітозу. Однак про точні механізми клітинного поділу стало відомо лише 20 років тому. У всіх еукаріотів фундаментальні молекулярні механізми регуляції клітинного поділу мають багато спільних рис.

ФАЗИ КЛІТИННОГО ЦИКЛУ

Клітинний цикл має декілька фаз (рисунок). У І фазі (G1) клітина росте і розвивається. Після того, як досягне певних розмірів, вона вступає в ІІ фазу (S), протягом якої відбувається інтенсивний синтез нових молекул ДНК. При цьому клітина подвоює кількість генетичного матеріалу завдяки процесу редуплікації ДНК, в ході якої утворюються ідентичні вихідній копії ланцюги ДНК. Протягом ІІІ фази (G2) клітина здійснює перевірку якості редуплікації ДНК, і по її завершенні готова до поділу (мітозу) на дві дочірні клітини — це IV фаза (М). Після завершення поділу клітина вступає в І фазу і клітинний цикл повторюється.

Тривалість клітинного циклу різна між різними типами клітин. Серед більшості клітин ссавців вона складає 10–30 год. Необхідно зазначити, що клітини І фази клітинного циклу не обов’язково підлягають негайному переходу до наступних фаз циклу. Вони можуть тимчасово припинити свій біологічний цикл і увійти у фазу спокою (G0).

КОНТРОЛЬ КЛІТИННОГО ЦИКЛУ

Важливою рисою всіх еукаріотів є те, що перебіг різних фаз клітинного циклу підлягає точній координації. Одна фаза клітинного циклу змінюється іншою в строго встановленому порядку, причому перед початком наступної фази мають належним чином завершитися всі біохімічні процеси, характерні для попередньої фази. Збої у перебігу клітинного циклу можуть призвести до хромосомних аномалій. Наприклад, частина хромосом може бути втрачена, неадекватно розподілена поміж двома дочірніми клітинами тощо. Подібні хромосомні порушення характерні для ракових клітин.

Тому важливою проблемою сучасних біології та медицини є дослідження процесу регуляції клітинного циклу. Лауреати Нобелівської премії 2001 р. відкрили тонкі молекулярні механізми регуляції клітинного циклу, що дає змогу клітині плавно переходити з однієї фази клітинного циклу в іншу.

ГЕННА РЕГУЛЯЦІЯ КЛІТИННОГО ЦИКЛУ В ГРИБІВ

Ліленд Гартвел ще наприкінці 60-х років минулого століття вивчав регуляцію клітинного циклу методами молекулярної генетики на зручній експериментальній моделі гриба Saccharоmyces cerevisiae. Він виділив ті гриби, в яких гени, що контролюють клітинний цикл, були ушкоджені за рахунок мутації. Завдяки такому підходу йому вдалося виявити понад 100 генів, які беруть безпосередню участь у регуляції клітинного циклу. Один із цих генів, який носить назву «старт», регулює І стадію клітинного циклу. Крім того, Гартвел, вивчаючи чутливість грибів до іонізуючого випромінення, зробив важливе відкриття, що ушкодження ДНК призводить до зупинки клітинного циклу (концепція «контрольної точки»). Тільки після відновлення нативної структури ДНК клітинний цикл може відновитися.

ЗАГАЛЬНИЙ ПРИНЦИП

Пол Нерс у своїх дослідженнях, проведених з використанням методів молекулярної генетики на грибах Schizzosaccharomyces pombe, відкрив інший ген, який бере участь у регуляції переходу від ІІІ фази (G2) до мітозу. Цей ген виявився ідентичним тому, що відкрив Гартвел (ген «старт»). Стало зрозумілим, що даний ген регулює різні фази клітинного циклу. У 1987 р. Пол Нерс виділив відповідний ген з біологічного матеріалу людини. Він виявив, що ген кодує білок ЦЗК і що активація ЦЗК залежить від фосфорилювання її молекули, яке є зворотним процесом: відщеплення залишку фосфорної кислоти від вищезгаданого ферменту призводить до зниження його активності. Пізніше було відкрито цілу низку білків, що належать до ЦЗК.

ВІДКРИТТЯ ПЕРШОГО ЦИКЛІНУ

Тімотей Гант відкрив першу молекулу цикліну на початку 1980-х років. Цикліни утворюються та розпадаються протягом певних фаз клітинного циклу. Зв’язування цикліну із ЦЗК уможливлює фосфорилювання з наступною активацією ферментативної активності останньої. Як біологічну модель він використав клітини, виділені з організму морського їжака Arbacia. На сьогодні близько десяти різних молекул з класу циклінів відкриті і в клітинах людського організму.

МАШИНЕРІЯ КЛІТИННОГО ЦИКЛУ

Згадані вище три лауреати Нобелівської премії відкрили молекулярні механізми, що регулюють клітинний цикл. Найважливіша суть їх полягає в тому, що абсолютна кількість молекул ЦЗК не змінюється протягом клітинного циклу, однак їх ферментативна активність істотно варіює залежно від зв’язування з циклінами. Саме комплекс ЦЗК—циклін регулює перехід клітини з однієї фази циклу в іншу.

ЗНАЧЕННЯ ВІДКРИТТЯ

Відкриття молекулярних механізмів клітинного циклу дало змогу зрозуміти природу хромосомних аномалій ракових клітин. Зараз відомо, що вони є наслідком дефекту в молекулярній регуляції клітинного циклу. Порушення експресії генів, що кодують ЦЗК та цикліни, може призводити до злоякісної трансформації клітини. За нормальних умов вони «працюють» спільно з білками, які кодують гени-супресори пухлин, запобігаючи злоякісній трансформації клітини. У деяких злоякісних новоутвореннях, таких, як рак молочної залози, пухлини мозку тощо, знайдено високі кількості ЦЗК та циклінів, що є перспективною мішенню для розробки нових лікарських засобів. Нині проводяться клінічні дослідження з вивчення фармакотерапевтичної ефективності інгібіторів ЦЗК (в одному з найближчих номерів «Щотижневика АПТЕКА» планується публікація матеріалу про нові препарати, що впливають на шляхи сигнальної трансдукції в клітинах злоякісних пухлин. — Прим. ред.).

За матеріалами прес-релізу
Фонду Альфреда Нобеля