Порядок використання стандартних зразків та інших речовин порівняння

ПОРЯДОК
ВИКОРИСТАННЯ СТАНДАРТНИХ ЗРАЗКІВ ТА ІНШИХ РЕЧОВИН ПОРІВНЯННЯ

1. Загальні положення

1.1. Цей Порядок розроблено відповідно до ст.4 закону «Про лікарські засоби», постанови Кабінету Міністрів України від 16.02.98 № 179 «Про затвердження Положення про Державну інспекцію з контролю якості лікарських засобів Міністерства охорони здоров’я» та наказу МОЗ України від 17.05.01 № 186 «Про питання Державного фармакологічного центру МОЗ України» і встановлює основні вимоги і процедури щодо використання стандартних зразків та інших речовин порівняння уповноваженими лабораторіями у процесі виконання робіт з лабораторної перевірки якості лікарських засобів, на відтворюваність методик АНД при реєстрації лікарських засобів та державного контролю їх якості в сфері компетенції Державної інспекції з контролю якості лікарських засобів.

Рішення щодо застосування СЗ приймає Державний фармакологічний центр МОЗ України під час апробації, затвердження аналітично-нормативної документації тощо.

1.2. Порядок поширюється на уповноважені лабораторії, які працюють у сфері реєстрації та державного контролю якості лікарських засобів, і визначає правила прийому, обліку, застосування і зберігання стандартних зразків та інших речовин порівняння (субстанцій, реактивів, препаратів у розведенні) лабораторіями з контролю якості лікарських засобів.

2. Визначення і види стандартних зразків

Речовини порівняння (наприклад, офіційні стандартні зразки та стандартні препарати, вторинні стандартні зразки та неофіційні речовини, виготовлені в лабораторії як робочі стандарти), необхідні для проведення випробувань та/або калібрування, валідації або перевірки зразків та обладнання, інструментів та інших пристроїв з метою забезпечення необхідної правильності і відтворюваності результатів вимірювань.

Стандартні зразки — це речовини порівняння з точно встановленими характеристиками, необхідними для використання в якості стандартів при певних видах аналізу певних об’єктів, наприклад, кількісного визначення, ідентифікації чи випробування на чистоту лікарських засобів. Стандартні зразки (СЗ) діляться на первинні і вторинні.

Первинні стандартні зразки — це широко визнані речовини порівняння з певними характеристиками в межах встановлених вимог, що мають офіційний статус і значення яких встановлюються без порівняння з іншими речовинами.

Вторинні стандартні зразки — це речовини порівняння, характеристики яких встановлюються та/або калібруються шляхом порівняння з первинними стандартними зразками. Ступінь визначення параметрів і тестування вторинних стандартних зразків може бути менш докладним, ніж для первинних стандартних зразків.

Визначається дворівнева система СЗ: офіційні СЗ (первинні стандартні зразки) і робочі СЗ (РСЗ) (вторинні стандартні зразки).

Як офіційні використовуються СЗ ВООЗ, фармакопейні СЗ (ФСЗ), а також випущені інститутами, які тісно співробітничають з фармакопеями і ВООЗ, а в Україні — уповноваженими МОЗ України на це закладами та установами.

В якості фармакопейних стандартних зразків використовуються:

• хімічні СЗ (позначаються ФСЗ, рівноцінні з ЕР CRS), використовуються у випробуваннях, що проводяться хімічними методами аналізу;

• біологічні стандартні препарати (позначаються як БСП, рівноцінні EP BRP), використовуються у випробуваннях, що проводяться біологічними методами;

• еталонні спектри використовуються в основному для ідентифікації (метод ІЧ).

Робочі СЗ (РСЗ) — це окрема серія лікарського засобу (субстанції) або її частина, для якої встановлені якість і чистота шляхом порівняння з офіційними СЗ. Специфіка використання РСЗ полягає в тому, що вони атестуються за офіційними СЗ, зазначеними у відповідних АНД, у межах підприємства і використовуються відповідно до внутрішньої системи якості підприємства або уповноваженої лабораторії.

3. Використання СЗ та інших речовин порівняння

3.1. Правила застосування СЗ і речовин порівняння

При проведенні офіційного аналізу, тобто аналізу, проведеного між двома зацікавленими сторонами, за результатом якого можуть бути висунуті матеріальні претензії, повинні використовуватись офіційні СЗ та речовини порівняння, зазначені в АНД.

При проведенні інших видів аналізу, на основі результатів яких приймається рішення про відповідність чи невідповідність лікарського засобу специфікації (попередній державний контроль, дослідження для подовження терміну придатності, передреєстраційний контроль якості тощо), лабораторія може використовувати замість офіційних СЗ атестовані нею для тієї ж сфери застосування РСЗ, які мають бути забезпечені відповідною документацією.

При проведенні аналізу для перевірки методик на відтворюваність можуть використовуватися СЗ та речовини порівняння, зазначені в АНД, або РСЗ, атестовані підприємством чи уповноваженою лабораторією, або відповідні лікарські засоби (субстанції) без атестації.

Під час експертних робіт щодо АНД або апробації методів залежно від виду аналізу уповноважена лабораторія може рекомендувати використання СЗ, зазначених в АНД, або обгрунтовано рекомендувати замовнику заміну стандарту. Лабораторія дає висновки виробнику лікарського засобу і контрольним органам щодо коректного застосування СЗ чи речовин порівняння в АНД.

Рішення щодо застосування СЗ приймає Державний фармакологічний центр МОЗ України.

3.2. Сфера застосування СЗ

Стандартний зразок повинен використовуватися відповідно до його призначення (наприклад, для ідентифікації за ІЧ-спектром, для кількісного визначення методом ВЕРХ, для кількісного визначення методом спектрофотометрії тощо). Сферу застосування СЗ визначає організація, яка здійснює його випуск.

Застосування СЗ та інших речовин порівняння в АНД оцінюється на стадії створення та експертизи АНД з урахуванням вимог цього Порядку.

3.3. Сфера застосування інших речовин порівняння

При випробуваннях готових лікарських засобів можна використовувати для порівняння не стандартні зразки, а інші речовини порівняння, наприклад:

• для показників якості «ідентифікація», «сторонні домішки» — саму субстанцію, реактив чи сам препарат у розведенні;

• для показників «однорідність дозування» і «розчинення» — субстанцію, якщо піврізниця верхнього і нижнього значень допустимого вмісту основної речовини в  субстанції менше 1,4% (х). Наприклад, якщо вміст основної речовини в субстанції, відповідно до методу випробування, перебуває в межах 98,4–101%, то х = (101–98,4)/2 = 1,3; тобто таку субстанцію можна використовувати як речовину порівняння;

• для показника «кількісне визначення» — субстанцію, якщо піврізниця верхнього і нижнього значень допустимого вмісту основної речовини в субстанції менше 1,0% (див. попередній приклад), а допустиме відхилення значення вмісту основної речовини в готовому лікарському засобі, відповідно до методики випробування, не менше 10%.

В останніх випадках вміст основної речовини в субстанції приймається за 100%.

4. Джерела одержання і правила прийому речовин порівняння

Офіційні стандартні зразки, РСЗ підприємств, субстанції та реактиви, які використовуються як речовини порівняння, уповноважена лабораторія одержує від замовника разом із зразками препарату, комплектом супровідної документації та АНД на препарат, наданий для контролю, або купує у відповідних фірм чи організацій, які випускають дані речовини, або сама атестує РСЗ.

Необхідна документація, яка повинна надаватися замовником до речовин порівняння, які використовуються у відповідних АНД:

для офіційних СЗ:

• сертифікат від організації, яка здійснює випуск СЗ (особливо для СЗ, що використовується для кількісного визначення з використанням біологічних методів аналізу), а також дані щодо походження зразка (організація, яка здійснює його випуск), про сфери його застосування (монографія, показник якості та метод аналізу), вміст діючої речовини у СЗ (для СЗ, призначених для кількісного визначення), якщо ці дані відсутні у сертифікаті.

Допускається використання інших носіїв інформації про офіційний СЗ, за умови вичерпної вищенаведеної інформації, наприклад СЗ Європейської фармакопеї чи іншої Фармакопеї, де вищевикладена інформація нанесена на упаковку або є посиланням на відповідний каталог тощо;

для РСЗ для лікарських засобів:

• результати порівняння їх властивостей з офіційними СЗ, тобто справжність (для РСЗ, що використовуються для ідентифікації);

• тотожність та вміст домішок (для РСЗ, що використовується у випробуваннях на чистоту);

• тотожність та кількісний вміст (для РСЗ як індивідуальної домішки);

• результати кількісного визначення за офіційним СЗ (для РСЗ, що використовуються для кількісного визначення);

• вимоги до невизначеності та результат її оцінки (для РСЗ, що використовуються для кількісного визначення);

для субстанцій та реактивів, які використовуються як речовини порівняння без атестації на РСЗ:

• сертифікат якості фірми-виробника або завірену замовником копію цього сертифіката, з позначенням дати випуску, терміну придатності та умов зберігання.

Конкретний порядок прийому СЗ та інших речовин порівняння, їх обліку, зберігання і використання (включаючи атестацію РСЗ) має бути викладений у відповідному СОП, розробленому і затвердженому лабораторією чи підприємством, що використовують ці СЗ та інші речовини порівняння.

5. Правила обліку речовин порівняння

Уповноважена лабораторія повинна вести належний облік речовин порівняння, який давав би можливість у будь-який момент одержувати повну інформацію з приводу СЗ або речовини порівняння, яка знаходиться або знаходилася в лабораторії.

Для цього слід виконувати такі рекомендації:

Реєстрація та маркування:

• кожній речовині порівняння, як одержаній, так і виготовленій, має бути наданий ідентифікаційний номер;

• кожній новій серії речовини повинен надаватися новий ідентифікаційний номер;

• номер повинен наноситися на кожну упаковку речовини;

• при проведенні аналізу з використанням речовини порівняння її ідентифікаційний номер повинен вказуватися в  робочому журналі.

Центральний журнал:

• дані щодо кожної речовини для порівняння потрібно заносити у Центральний журнал, який може являти собою книгу для записів, картотеку або обладнання для обробки даних.

• Центральний журнал повинен надавати таку інформацію:

1) ідентифікаційний номер речовини;

2) чіткий опис речовини;

3) джерело надходження;

4) дата надходження;

5) номер серії або інший ідентифікаційний код;

6) вірогідне використання речовини (сфера застосування);

7) місце зберігання в лабораторії та будь-які спеціальні умови зберігання;

8) подальші вказівки (наприклад, результати атестації).

• Повинні бути визначені функції особи, яка виконує обов’язки координатора з СЗ та речовин порівняння і відповідає за ведення Центрального журналу.

Інформаційне досьє:

• як додаток до Центрального журналу на певні СЗ і речовини для порівняння має вестися інформаційне досьє;

• для РСЗ, атестованих у лабораторії, інформаційне досьє повинно містити всю інформацію про його характеристики, факти використання, а також результати всіх випробувань та перевірок, які використовувались для встановлення характеристик стандарту, підписані відповідним аналітиком;

• конкретні процедури з ведення обліку СЗ та речовин порівняння в лабораторії мають бути викладені у відповідній СОП.

6. Зберігання речовин порівняння

Стандартні зразки та інші речовини для порівняння повинні зберігатися, як правило, в сухому, захищеному від світла місці, при температурі + 5–10 0С, крім випадків, коли рекомендуються які-небудь інші спеціальні умови, які мають бути вказані на етикетці та/або в сертифікаті.

7. Перевірка якості речовин порівняння (переатестація)

Для всіх речовин порівняння має бути вказаний термін придатності. Після закінчення терміну придатності речовина порівняння повинна бути або вилучена або, якщо вона знаходиться у достатній кількості, переатестована.

7.1. Переатестація РСЗ

Переатестацію РСЗ здійснює підприємство або уповноважена лабораторія, якщо для даного РСЗ встановлено критерії якості і розроблено процедури, які контролюють якість. При цьому проводиться:

1) визначення вмісту (для РСЗ, що використовуються у кількісних показниках);

2) визначення терміну придатності (вивчення стабільності);

3) визначення однорідності.

Основною умовою для проведення переатестації повинна бути розроблена і створена повністю документована система якості, ефективність якої має контролюватись.

Мають бути визначені права, обов’язки і взаємовідносини для персоналу, дії якого можуть вплинути на якість при переатестації і використанні РСЗ.

Має бути призначена уповноважена особа, відповідальна за переатестацію та використання РСЗ, а також за їх зберігання і дотримання термінів їх придатності.

Всі необхідні процедури по проведенню переатестації РСЗ мають бути викладені у відповідних СОП, розроблених і затверджених підприємством чи лабораторією.

8. Необхідність підготовки СОП

Певна послідовність дій, пов’язаних з усіма моментами прийому, обліку, використання, переатестації тощо в кожній конкретній лабораторії має бути викладена у формі СОП, які не суперечать цьому ПОРЯДКУ.