27–28 марта в Виннице состоялась IX научно-практическая конференция «Актуальные проблемы терапии», участниками которой стали представители лечебно-профилактических учреждений Украины. Работу конференции возглавил заведующий кафедрой пропедевтики внутренних заболеваний Винницкого государственного медицинского университета им. Н.И. Пирогова, доктор медицинских наук, профессор Юрий Мостовой, с докладами выступили ведущие ученые нашей страны в области терапии, кардиологии и пульмонологии. Среди них — главный пульмонолог и главный фтизиатр МЗ Украины, директор Института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, академик АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Юрий Фещенко, заведующий отделом симптоматических гипертензий Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Юрий Сиренко, заместитель директора по научной работе Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Михаил Лутай, член-корреспондент АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Екатерина Амосова и др. Генеральным спонсором форума выступила компания «GlaxoSmithKline».
Докладчики осветили вопросы диагностики и лечения артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, пневмонии и т.д. Однако главным событием стала презентация недавно зарегистрированного в Украине нового комбинированного препарата, предназначенного для эффективного контроля бронхиальной астмы, — СЕРЕТИДА (салметерол + флутиказон). Этот препарат уже прочно вошел в мировую клиническую практику как «золотой стандарт» в лечении бронхиальной астмы. Клиническая эффективность и преимущество СЕРЕТИДА перед другими ингаляционными лекарственными средствами, применяемыми в фармакотерапии бронхиальной астмы, обоснованы с позиций доказательной медицины (Barnes P.J. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting
b2-agonists and corticosteroids // Eur. Respir. J. — 2002. — Vol. 19. — P. 182 – 191).
ЧТО ТАКОЕ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА?
|
Бронхиальная астма (БА) — распространенное заболевание, которое приводит к существенному ухудшению качества жизни. В настоящее время в Украине имеет место гиподиагностика данного заболевания, в связи с чем проблема дальнейшего совершенствования выявления БА становится особенно актуальной. 30 декабря 1999 г. Министерством здравоохранения Украины был издан приказ № 311 «Про затвердження інструкцій щодо надання фтизіопульмонологічної допомоги хворим», в основе которого лежит Соглашение (Консенсус) ведущих пульмонологов нашей страны о едином подходе к классификации, определению, диагностике и лечению БА, хронического обструктивного бронхита, пневмонии и туберкулеза. Консенсус был принят на II съезде фтизиатров и пульмонологов Украины, который состоялся в октябре 1998 г. в Киеве. В Приказе № 311 Министерства здравоохранения Украины дано определение, согласно которому БА — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся обратимой бронхообструкцией и гиперреактивностью бронхов, проявляющейся повышенной чувствительностью к воздействию различных раздражающих стимулов.
Ю. Фещенко отметил, что определение БА, утвержденное Минздравом Украины, принципиально не отличается от такового, содержащегося в международном Консенсусе по БА. Исходя из определения БА, можно сделать вывод: без купирования воспалительного процесса в бронхах невозможно добиться улучшения клинической картины заболевания, а именно уменьшения гиперреактивности бронхов и бронхообструкции. Поскольку в основе БА лежит специфическая воспалительная реакция с участием эозинофильных гранулоцитов и тучных клеток, фармакотерапевтическая тактика должна включать адекватное воздействие и на специфический воспалительный процесс, и на бронхообструкцию как во время приступов, так и в период между ними.
Необходимо отметить, что воспалительный процесс при БА существенно отличается от такового при хронических обструктивных заболеваниях легких (ХОЗЛ). Если при БА в воспалительный процесс вовлечены эозинофильные гранулоциты и тучные клетки, то при ХОЗЛ — главным образом нейтрофильные гранулоциты. Поэтому подход к лечению БА и ХОЗЛ существенно отличаются. Правда, приступы затрудненного дыхания при указанных заболеваниях сходны, в связи с чем нередко возникает необходимость дифференциальной диагностики этих заболеваний. В случае сочетания БА и ХОЗЛ диагностика еще более усложняется.
СОЦИАЛЬНОЕ БРЕМЯ
К сожалению, в Украине эпидемиологические исследования заболеваемости БА не проводятся. Данные, полученные в ходе исследования, проводившегося в 1982 г., являются последними достоверными сведениями о распространенности и заболеваемости неспецифическими заболеваниями легких, включая БА. Ю. Фещенко подчеркнул, что с 1982 г. за истекший период изменились представление о патогенезе, классификация, подходы к диагностике и лечению этого заболевания, и было неправильным экстраполировать полученные в 1982 г. данные на 2002 г. В настоящее время заболеваемость БА в Украине оценивается практически исключительно по количеству обращения пациентов в лечебно-профилактические учреждения. Однако такую методологию оценки заболеваемости БА вряд ли можно признать объективной, так как в этом случае важную роль играют субъективные факторы (не все пациенты обращаются к врачу по поводу данного заболевания, нередки случаи гиподиагностики БА, не все врачи правильно составляют отчет о вновь выявленном заболевании и т.д.). В нашей стране заболеваемость БА в общей структуре населения составляет 0,3–0,5%, что не соответствует действительности, тогда как в экономически развитых странах этот показатель на порядок выше — 3,7–12%. Хотя, безусловно, существуют определенные географические и популяционные отличия.
Ю. Фещенко сообщил о результатах исследований, которые были проведены по заданию ряда зарубежных фармацевтических компаний. Ученым удалось оценить реальную ситуацию с заболеваемостью БА в Украине. В ходе исследования (2000) было опрошено около 4,5 тыс. семей. У каждого 25-го опрошенного была диагностирована БА. Следовательно, заболеваемость БА составляет не 0,3–0,5% согласно официальным статистическим данным, а 4%. Эта цифра более соответствует действительности. Возможно, при более глубоком исследовании окажется, что заболеваемость БА в Украине составляет около 6,5–7%. Для сравнения: практически у каждого 8-го жителя Польши, нашего ближайшего соседа, выявлена БА; значительная распространенность БА отмечается в Словении, Венгрии и некоторых других странах.
ЭКОНОМИЧЕСКОЕ БРЕМЯ
Стоимость лечения БА является важным социальным фактором. Так, в Швеции на лечение одного больного ежегодно выделяют 1315 долл. США (всех больных — 348 млн долл. США); в США — 640 долл. США (6,4 млрд долл. США); в Великобритании — 520 долл. США (1,79 млрд долл. США); в Австралии — 326 долл. США (500 млн долл. США). В Украине расходы в связи с 1 госпитализацией одного больного БА (средняя продолжительность — 14 дней) составляют около 700 грн. Как отметил Ю. Фещенко, для Украины это довольно значительные средства, однако, используются они нерационально. В подавляющем большинстве случаев госпитализации в связи с обострением БА можно было бы избежать, если бы пациенту была назначена рациональная схема фармакотерапии в период между приступами заболевания. Более целесообразно было бы вложить указанные средства в приобретение современных препаратов для лечения БА в период между приступами заболевания. Это позволило бы существенно улучшить контроль клинического течения БА, сохранить трудоспособность и обеспечить надлежащее качество жизни больного, а также избежать госпитализации.
КАК СЕЙЧАС ЛЕЧАТ БРОНХИАЛЬНУЮ АСТМУ В НАШЕЙ СТРАНЕ?
Как сообщил Ю. Фещенко, 62% больных БА находятся под наблюдением врачей общей практики (участковых терапевтов и педиатров), около 16% — под наблюдением врачей-пульмонологов, 12% — врачей-аллергологов. Возникает вопрос: как осуществляется контроль БА у пациентов? Какое лечение в настоящее время получают пациенты с этим тяжелым недугом?
Прежде чем ответить на эти вопросы, необходимо принять во внимание следующее. В Украине отмечена высокая частота госпитализации по поводу обострения БА. Почти каждого 3-го больного в течение года госпитализируют в терапевтическое или пульмонологическое отделение стационара. В Европе это самый высокий показатель госпитализации по поводу обострения БА. Причиной этого является нерациональное лечение пациентов с данным заболеванием и, следовательно, недостаточный контроль БА. В странах Центральной Европы госпитализация больных по поводу обострения БА является казуистикой.
Ю. Фещенко особо подчеркнул, что БА в период обострения хорошо поддается рациональной фармакотерапии, проводимой в амбулаторных условиях. Показанием к госпитализации может быть лишь наличие серьезного сопутствующего заболевания — сахарного диабета, почечной недостаточности, пептической язвы желудка и двенадцатиперстной кишки и т.п. Таким образом, высокий процент госпитализации пациентов с БА в Украине свидетельствует о том, что им уделяется недостаточное внимание со стороны врачей, а также о том, что больным назначают неэффективные схемы лечения, включающие в подавляющем большинстве случаев симптоматические средства. Между тем рациональное использование эффективных патогенетических лекарственных средств (ингаляционных кортикостероидов) наряду с симптоматическими в 99% случаев позволяет избежать госпитализации.
Недостаточное понимание патогенеза БА и неосведомленность в результатах масштабных рандомизированных клинических исследований приводят к необоснованным заявлениям о том, что использование ингаляционных кортикостероидов при БА не оказывает желаемого эффекта. Однако истинная причина не в том, что ингаляционные кортикостероиды являются неэффективными, а в том, что нерациональное использование создает мнимое впечатление об их неэффективности. Между тем ведущие специалисты в области диагностики и лечения БА относят ингаляционные кортикостероиды к базисным препаратам для лечения этого заболевания.
КАК НЕОБХОДИМО ЛЕЧИТЬ БРОНХИАЛЬНУЮ АСТМУ
Согласно Консенсусу, принятому на II съезде фтизиатров и пульмонологов Украины, а также аналогичным официальным документам Европейского респираторного общества и Американской торакальной ассоциации, только при интермиттирующем течении БА в период обострения заболевание сопровождается воспалительной реакцией со стороны бронхов, которая в период между приступами может отсутствовать. Для персистирующей БА (с легким, средней тяжести и тяжелым течением) в период между обострениями заболевания характерно постоянное наличие воспалительной реакции со стороны бронхов. В общей структуре течения БА интермиттирующее течение отмечено в 28%, легкое персистирующее в 25%, средней тяжести в 31%, тяжелое в 16% случаев. Поэтому необходим индивидуальный подход к диагностике и лечению больных БА.
Как лечить пациентов с БА? В упомянутом выше Приказе Министерства здравоохранения № 311 от 30 декабря 1999 г. приводится современная схема лечения больных БА в зависимости от стадии и течения заболевания. При интермиттирующем течении заболевания рекомендуется применение в основном b2-агонистов короткого действия. К этой группе препаратов относится хорошо зарекомендовавший себя в клинической практике Вентолин (сальбутамол). При второй стадии заболевания (персистирующая легкая) в целях проведения противовоспалительной терапии рекомендуется раннее назначение ингаляционных кортикостероидов. Как подчеркнул Ю. Фещенко, альтернативы проведению ингаляционной корикостероидной терапии на сегодняшний день не существует.
ИНГАЛЯЦИОННЫЕ КОРТИКОСТЕРОИДЫ
Мнение о том, что кортикостероидные препараты необходимо применять лишь на поздних стадиях заболевания и в невысоких дозах является несостоятельным. Ингаляционные кортикостероиды обладают выраженным противовоспалительным эффектом. Благодаря низкой биодоступности современных ингаляционных кортикостероидов они практически не оказывают системного действия. Начинать терапию ингаляционными кортикостероидами необходимо с максимально высоких индивидуально-подобранных доз, а затем в зависимости от клинического течения заболевания снижать дозу до поддерживающей.
|
В клинике острых состояний при БА используют системные кортикостероиды в форме таблеток и раствора для инъекций. В некоторых случаях наиболее рационально начинать фармакотерапию с назначения инъекционных форм кортикостероидов, а затем в течение короткого периода перейти на использование ингаляционных препаратов. Необходимо учесть, что при использовании ингаляционных кортикостероидов клинический эффект не проявляется мгновенно. Для достижения клинического эффекта необходимо 4–7, а иногда 10 дней. При этом препараты воздействуют на воспалительный очаг локально, не абсорбируясь в кровь. С помощью кортикостероидов в течение короткого времени можно устранить обострение, значительно ослабить выраженность хронического воспалительного процесса.
Ингаляционные кортикостероиды являются препаратами высокой степени безопасности. У лиц, принимавших ингаляционные кортикостероиды, практически не отмечено развития кушингоидного синдрома. В течение 18 лет лишь у нескольких женщин, принимавших ингаляционные кортикостероиды, зафиксировано развитие остеопороза. Между тем остается недоказанным, что именно ингаляционные кортикостероиды являются причиной развития остеопороза.
Назначение кортикостероидов больным БА еще 20 лет назад звучало как приговор. Сегодня же, основываясь на принципах доказательной медицины, подтверждена высокая эффективность ингаляционных кортикостероидов на всех стадиях персистирующей БА.
В Украине для лечения БА в 57% случаев используют симптоматические препараты и только в 4% случаев — противовоспалительные. Хотя справедливости ради нужно отметить, что в последнее время наметилась положительная тенденция к более широкому назначению ингаляционных кортикостероидов. К тому же фармацевтический рынок страны насыщен ингаляционными кортикостероидами.
Исходя из вышеизложенного, нет причин не назначить больным с персистирующей БА ингаляционные кортикостероиды. В этом отношении представляет интерес опыт Литвы, где распространенность БА, а также количество средств, выделяемых государством для лечения этого заболевания, приблизительно соответствуют таковым в Украине. Однако в Литве основными лекарственными средствами, применяемыми для лечения БА, являются ингаляционные кортикостероиды, в то время как в Украине — b2-агонисты короткого действия.
Следует полагать, что высокий показатель смертности вследствие БА, который сегодня в Украине составляет 3 на 100 тыс. населения, в значительной степени обусловлен неоправданной фармакотерапевтической тактикой лечения этого заболевания.
b2–АГОНИСТЫ ПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ
В последние годы разработаны b2-агонисты пролонгированного действия, одним из представителей которых является Серевент (салметерол). Как отметил Ю. Фещенко, в настоящее время этот препарат используют недостаточно. Некоторые сетуют на его высокую стоимость. Между тем общепризнанным является тот факт, что высокоэффективное, безопасное и качественное лекарственное средство, выпускаемое в удобной для применения лекарственной форме, хотя и стоит недешево, однако характеризуется высокой комплаентностью. Украина, вероятно, является одной из немногих европейских стран, которые для лечения БА все еще используют орципреналин (неселективный агонист b-адренорецепторов). Однако этот метод уже давно устарел. Необходимо помнить о том, что в результате передозировки орципреналина может наступить внезапная смерть вследствие остановки сердца. Этот факт стал причиной запрета на применение орципреналина в клинической практике в экономически развитых странах.
КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ. ПОЧЕМУ СЕРЕТИД?
Как отметила главный аллерголог Донецкой области Ольга Федорченко, основными базисными препаратами для лечения БА являются кортикостероиды. Поскольку БА сопровождается сужением просвета бронхов вследствие их гиперреактивности и воспаления, рациональное лечение заболевания должно включать применение b2-агонистов пролонгированного действия и ингаляционных кортикостероидов. Учитывая, что наилучшие клинические результаты были получены при совместном применении Фликсотида (флутиказон) и пролонгированного агониста блокаторов b2-адренорецепторов — Серевента (салметерол), было высказано предложение соединить эти два действующих вещества в одном препарате. В результате был создан препарат СЕРЕТИД, который оказался более эффективным по сравнению с известными препаратами, предназначенными для ингаляционного применения при БА (Barnes P.J. Scientific rationale for inhaled combination therapy with long-acting b2-agonists and corticosteroids // Eur. Respir. J. — 2002. — Vol. 19.— P. 182 – 191).
ДОКАЗАТЕЛЬСТВА СИНЕРГИЗМА ФЛУТИКАЗОНА И САЛМЕТЕРОЛА
В основе высокой клинической эффективности СЕРЕТИДА лежит взаимодействие кортикостероида и b2-агониста на клеточном уровне за счет общих механизмов сигнальной трансдукции. b2-Агонисты расслабляют гладкую мускулатуру дыхательных путей, препятствуют освобождению медиаторов воспаления из тучных клеток, экссудации плазмы крови и угнетают активацию сенсорных нервных окончаний, кортикостероиды подавляют провоспалительную активность Т-лимфоцитов, эозинофильных гранулоцитов, макрофагов и дендритных клеток, в результате чего уменьшаются выраженность воспалительного процесса и гиперреактивность бронхов. Для достижения оптимального контроля БА необходимо сочетать применение b2-агонистов пролонгированного действия и ингаляционных кортикостероидов.
|
Флутиказон, проникая через клеточную мембрану в неизмененном виде, соединяется со специальным глюкокортикоидным рецептором, который находится в цитоплазме клетки, превращая его из неактивной формы в активную. Комплекс флутиказон — рецептор проникает в ядро клетки и связывается с соответствующими участками ДНК (GRE, — Glucocorticoid Response Element, — место связывания с глюкокортикоидом). В результате происходит экспрессия генов, которые отвечают за синтез биологически активных веществ в клетке с противовоспалительным действием. Кроме того, комплекс флутиказон — рецептор вызывает экспрессию гена, кодирующего образование информационной РНК b2-адренорецептора. Это обусловлено тем, что промотор данного гена содержит участки GRE, поэтому b2-агонисты стимулируют транскрипцию информационной РНК b2-адренорецептора. В итоге на поверхности мембраны клетки увеличивается количество упомянутых выше рецепторов и чувствительность клетки к воздействию салметерола повышается. Это имеет исключительно важное значение при подборе эффективной схемы терапии БА, так как в процессе длительного применения b2-агонистов наступает десенситизация (снижение чувствительности) b2-адренорецепторов с последующим снижением клинической эффективности вышеупомянутых лекарственных средств. Применение ингаляционных кортикостероидов способствует образованию новых b2-адренорецепторов, в результате чего клиническая эффективность комбинированного приема салметерола и флутиказона с течением времени по крайней мере не уменьшается.
Кроме того, необходимо принять во внимание, что бронходилатирующий эффект b2-агониста осуществляется через вторичный мессенджер — циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), который образуется в результате взаимодействия комплекса b2-агонист — b2-адренорецептор с G-белком и АТФ. При воспалительном процессе происходит избыточное образование фермента G-протеин-рецепторной киназы (GRK-2), который вызывает отсоединение G-белка от лигандрецепторного комплекса. Образование цАМФ уменьшается, что проявляется снижением клинической эффективности b2-агониста. Флутиказон, устраняя воспалительный процесс, обеспечивает снижение активности фермента GRK-2. Комплекс b2-агонист — b2-адренорецептор — G-белок оказывается более стойким, что обеспечивает надлежащий клинический эффект салметерола.
Салметерол наряду с бронхолитическим действием может усиливать действие кортикостероидов — повышать плотность кортикостероидных рецепторов в ядре, а также увеличивать сродство флутиказона к рецепторным участкам ДНК, что способствует усилению транскрипции генов, отвечающих за синтез противовоспалительных соединений.
Салметерол усиливает способность флутиказона подавлять индуцированное аллергеном образование интерлейкинов в периферических мононуклеарах, оказывающих провоспалительное действие. Кроме того, угнетается образование молекул межклеточной адгезии (ICAM-1) в фибробластах, которые играют важную роль в воспалительном процессе. Таким образом, одновременное применение флутиказона и салметерола оказывает синергическое противовоспалительное и бронхолитическое влияние при БА.
ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ МЕДИЦИНА
Ольга Федорченко отметила, что почти половина больных БА, которые получают плацебо, выбывают из клинического исследования уже на 14-й день. Среди пациентов, которые принимали салметерол, число выбывших было меньше. В случае, когда флутиказон назначают в суточной дозе 250 мг, определенный процент больных БА все же выбывает из исследования вследствие резистентности к проводимому лечению. Только при использовании СЕРЕТИДA, практически все больные участвовали в клиническом исследовании вплоть до его завершения (продолжительность исследования — 84 дня).
Важным преимуществом СЕРЕТИДА является высокая комплаентность. Препарат принимают 1–2 раза в сутки. При этом терапевтический эффект развивается с 1-го дня и со временем не уменьшается. Применение СЕРЕТИДА позволяет назначать ингаляционные кортикостероиды в более низкой дозе. При необходимости концентрация флутиказона в одной дозе может варьировать от 100 до 500 мкг. Следует отметить, что СЕРЕТИД более эффективно, чем будезонид, устраняет симптомы воспаления в бронхах, а также способствует улучшению некоторых спирометрических показателей (например, FEV1). Кроме того, клиническая эффективность СЕРЕТИДА превышала таковую отдельно взятых флутиказона и салметерола.
Применяя СЕРЕТИД, в более чем 25% случаев удавалось добиться полного контроля симптомов БА уже в течение 5–12 нед. Используя Фликсотид, такого успеха можно добиться приблизительно в 10% случаев, а Серевент — еще у меньшего количества больных.
В настоящее время СЕРЕТИД признан «золотым стандартом» в терапии БА. Его применение обеспечивает снижение общей стоимости лечения, так как оптимальный контроль за течением БА устанавливается в более сжатые сроки по сравнению с другими препаратами. Кроме того, отпадает необходимость назначать ингаляционные кортикостероиды в высоких дозах, в результате чего также снижается общая стоимость курсовой терапии, что немаловажно при лечении детей с БА. При надлежащем использовании СЕРЕТИДА практически не возникает потребности в госпитализации. Высокая степень безопасности позволяет избежать отрицательного влияния на состояние здоровья пациента, а также дополнительных затрат, связанных с устранением побочных реакций.
ЧТО ДАЛЬШЕ?
В настоящее время активно развиваются новые технологии создания лекарственных средств с использованием передовых достижений фармакогеномики, фармакопротеомики и биотехнологии. Вместе с тем представляется маловероятным, что в недалеком будущем появятся более эффективные, чем b2-агонисты и ингаляционные кортикостероиды, препараты. Для большинства инновационных молекул характерен более узкий спектр действия по сравнению с вышеупомянутыми классами лекарственных препаратов. Поэтому они воздействуют на меньшее количество звеньев патологического процесса при БА, а следовательно, менее эффективны. Антилейкотриеновые средства, например, блокируют только один из многих провоспалительных медиаторов, вследствие чего его применение при БА является неэффективным. Моноклональные антитела к провоспалительным интерлейкинам, которые входят в состав препарата меполизумаба, эффективно снижают содержание эозинофильных гранулоцитов в дыхательных путях, однако не влияют на другие звенья воспалительного процесса, что также не позволяет его применять для лечения данного заболевания. Этот ряд можно было бы продолжить. К тому же инновационные препараты, созданные с помощью биотехнологических методов, являются дорогостоящими. Конечно, это не исключает возможности разработки новых эффективных препаратов для лечения БА в более отдаленной перспективе. Тем не менее, как считает P.J. Вarnes (2002), поступление на фармацевтический рынок альтернативного ингаляционным кортикостероидам лекарственного средства в ближайшие 10–15 лет не предвидится.
Учитывая тот факт, что на разработку инновационного препарата и его запуск на фармацевтический рынок уходит в среднем, 15 лет, вряд ли следует ожидать в ближайшем будущем появления более нового эффективного средства для лечения БА. Радует то, что на украинском фармацевтическом рынке уже появился препарат СЕРЕТИД — «золотой стандарт» в лечении и осуществлении оптимального контроля течения данного заболевания. Научно-практическая конференция в Виннице показала, что врачи готовы использовать СЕРЕТИД в клинической практике, назначая их своим пациентам.
Виктор Маргитич
Фото Евгения Кривши
|
Коментарі