К современным вопросам фармакотерапии артрита

Привлекательность каждого лекарственного средства (ЛС) определяется двумя фармакологическими и одним экономическим критериями. К первым двум относятся эффективность — способность подавлять проявления заболевания и безопасность — свойство не вызывать побочных явлений со стороны других органов и систем. Из соотношения этих двух свойств выводится общий показатель — фармакотерапевтическая эффективность препарата.

Третий показатель, количественный, — стоимость ЛС зависит не только и не столько от коммерческого интереса производителя ЛС, и не от высокого спроса на определенную группу препаратов в связи с распространенностью заболевания, являющегося показанием для его применения. Для достижения сочетания высокого терапевтического эффекта и высокой степени безопасности ЛС необходимы существенные финансовые затраты, и все они неминуемо закладываются в стоимость препарата. Клинические и инструментальные методы установления патогенеза заболевания; фундаментальные изыскания, направленные на определение концепции биологического действия; изобретение химической структуры препарата; разработка биодоступной лекарственной формы; апробация на животных; внедрение в производство и собственно производственный процесс; клинические испытания; информационная поддержка назначения препарата, выписывания рецептов врачами и правильного использования ЛС пациентами — большая часть всей этой сложной, дорогостоящей и чрезвычайно ответственной работы ложится на плечи фармацевтических производителей. И они имеют законные права на финансовую прибыль от своей деятельности.

Изучение соотношения между показателями эффективности, безопасности и стоимости лечения — из этих трех слагаемых возникла и на этих «трех китах» зиждится фармакоэкономика. В высокоразвитых странах эта наука давно завоевала прочные позиции, результаты фармакоэкономических исследований играют ключевую роль в регулировании взаимоотношений между производителями ЛС, их потребителями — пациентами, и органами общественного здравоохранения (Заліська О.М. Основи фармакоекономіки: Навчальний посібник для студентів/За ред. Б.Л. Парновського. — Львів, 2002. — 360 с.).

Одно из важных понятий в фармакоэкономике — терапевтическая эквивалентность ЛС. Известно, что препараты, выпускаемые разными производителями под различными торговыми названиями, содержащие одно и то же действующее вещество, могут проявлять неодинаковую терапевтическую активность и степень безопасности. Для одних ЛС фармакотерапевтическая эффективность доказана в рандомизированных клинических испытаниях, для других — нет. При разработке и исследовании одних препаратов выполняются правила надлежащей производственной и клинической практики (Good Manufacture Practice и Good Clinical Practice), при создании других — этими правилами пренебрегают. Обусловленные этим различия в терапевтической эквивалентности препаратов всегда влекут за собой разницу в их стоимости.

При подготовке данного материала использованы результаты фармакоэкономического исследования, проведенного группой американских и канадских ученых (Burke T.A., Zabinski R.A., Pettitt D. еt al. A Framework for Evaluating the clinical Consequences of Initial therapy with NSAIDs, NSAIDs plus Gastroprotective Agents or Celecoxib in the Treatment of Arthritis // PharmacоEconomics. — 2001: 19 (Suppl.1). — P. 33–47) на госпитальных базах нескольких провинций Канады — Британской Колумбии, Квебека, Онтарио, Саскачевана и Новой Шотландии. Цель широкомасштабного клинического испытания, в котором принимали участие более 4000 пациентов, — сопоставить несколько наиболее принятых в клинической практике схем терапии воспалительных заболеваний суставов — остеоартроза (ОА) и ревматоидного артрита (РА).

Критериями такого сопоставления были избраны два показателя:

• степень безопасности каждой из терапевтических схем — частота возникновения побочных явлений со стороны системы пищеварения;

• стоимость каждой терапевтической схемы, включая как стоимость препаратов, так и  стоимость лечения побочных явлений.

К ИСТОРИИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Проблему заболеваний суставов воспалительного генеза следует рассматривать как одну из приоритетных для мирового здравоохранения в силу ряда факторов.

• Широкая распространенность среди населения

Современная медицина насчитывает более 100 ревматических заболеваний, наиболее социально значимыми из которых являются ОА и РА. Распространенность РА среди населения составляет 1–2%. Заболевание возникает у лиц разных возрастных групп, но чаще всего в возрасте 40–60 лет. Женщины заболевают приблизительно в три раза чаще мужчин, однако эти различия уменьшаются с возрастом. ОА выявляют у 10–12% взрослого населения земного шара, около 65% лиц в возрасте старше 65 лет отмечают симптомы ОА, более 35% из них — испытывают симптоматическую боль в суставах.

По данным Центра медицинской статистики Министерства здравоохранения (Основні показники роботи охорони здоров’я України за 2001 рік. — МОЗ України. — Київ, 2000. — 187 с.), в 1992 г. в Украине распространенность РА составляла 347,6 на 100 тыс. населения, в 2001 г. — 330,6, то есть наблюдается незначительное уменьшение общего количества больных (на 4,8%). Однако заболеваемость по-прежнему остается высокой: ежегодно РА впервые диагностируют приблизительно у 9000 больных, причем около 67% из них — лица трудоспособного возраста. С 1996 г. показатель заболеваемости РА ежегодно возрастает в среднем на 5,2%.

• Высокая степень инвалидизации и  ухудшения качества жизни пациентов

Функциональная недостаточность суставов часто возникает уже на ранних стадиях и у большинства пациентов прогрессирует. Наиболее часто встречающиеся симптомы РА: боль, припухание и болезненность пораженных суставов, утренняя или постоянная скованность, астенизация — слабость, быстрая утомляемость, уменьшение массы тела. Частота суставно-висцеральной формы колеблется от 10 до 25%, при этом следует отметить значительную вариабельность вовлечения в ревматоидный процесс внутренних органов (Ганджа І.М., Коваленко В.М., Лисенко Г.І., Свінцицький А.С. Ревматологія: Посібник для лікарів-інтернів та курсантів інститутів удосконалення лікарів. — Київ, 1996. — 299 с.). Американским комитетом ревматологов совместно с европейскими коллегами разработаны рекомендации по оценке эффективности лечения РА, при этом в число пяти основных критериев наряду с количеством припухших суставов, ограничением движений, интенсивностью боли, количеством болезненных суставов — включено качество жизни больного (Концепция исследования качества жизни в медицине/А.А. Новик, Т.И. Ионова, П. Кайнд. — Спб., 1999. — С. 48–52).

Внесуставные проявления включают ревматоидные узлы, васкулит, офтальмологическую и почечную патологию.

• Экономический ущерб

Трудно подсчитать «стоимость» боли и ухудшения качества жизни пациента с РА, однако экономический ущерб, связанный с развитием заболевания, оценивается как значительный. Стационарное и амбулаторное лечение как самого заболевания, так и неблагоприятных последствий его терапии требует больших финансовых затрат. Но при лечении РА и ОА, как и других хронических заболеваний, большую часть расходов составляют непрямые затраты — прежде всего за счет существенного снижения трудоспособности пациентов, оплаты больничных листков.

Так, в Канаде общие затраты на лечение РА в 1994 г. составляли 5,86 млрд канадских долларов (3,73 млрд долл. США), в том числе 2,12 млрд (1,35 млрд долл. США) — прямые затраты, то есть стоимость ЛС (Zabinski R.A., Burke T.A., Jonson J. et. al. An Economic Model for Determining the Costs and Consequences of using Various Treatment Alternative for the Management of Arthritis in Canada //Pharmacoeconomics. — 2001; 19 (Suppl.1). — P. 49–58).

К ИСТОРИИ ФАРМАКОТЕРАПИИ АРТРИТОВ

Фармакотерапия РА и ОА включает препараты, как уменьшающие выраженность симптомов, так и модифицирующие течение заболевания. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (1993) препараты, используемые для противоревматической фармакотерапии, подразделяют на три типа: А (симптом-модифицирующие), В (болезнь-модицифирующие) и С (структуро-модифицирующие).

К типу А относятся кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Ежедневно около 1% населения земного шара принимают НПВП. Наиболее распространенным показанием к их назначению являются ревматические заболевания: около 50% препаратов этой группы используют для лечения ОА, около 15% — РА. Преимущества НПВП с точки зрения их анальгетических и противовоспалительных свойств не вызывают сомнений. Однако несмотря на доказанную эффективность для подавления ревматического процесса и связанной с ним боли, большинство НПВП, точнее, все неселективные препараты этой группы вызывают ряд побочных эффектов, что зачастую ограничивает возможность их кратковременного, и особенно долгосрочного курсового применения.

В 90-х годах прошлого столетия были проведены фундаментальные исследования биохимических особенностей и участия в реакции воспаления фермента циклооксигеназы (ЦОГ), регулирующего синтез простагландинов (Silverstain F.E., Faich G., Goldstain J.I. et al. Journal of American Medical Association 2000, 284 (10): 1247–1255).

Согласно результатам этих исследований существует две изоформы ЦОГ. Первая — структурный фермент ЦОГ-1 контролирует продукцию защитных простагландинов, которые регулируют физиологическую активность клеток, микроциркуляцию в печени, почках, обеспечивают целость слизистой оболочки и т. д. Вторая изоформа — индуцируемый изофермент ЦОГ-2, принимает участие в каскаде воспалительных реакций, влияя на синтез простагландинов (главным образом простагландинов Е₂) в зоне воспаления. Классические НПВП воздействуют на обе изоформы ЦОГ: их анальгетический и противовоспалительный эффекты обусловлены ингибицией ЦОГ-2, а побочные явления — ингибицией ЦОГ-1.

ПОБОЧНЫЕ ЯВЛЕНИЯ НЕСЕЛЕКТИВНЫХ НПВП

Наиболее частыми и опасными для больного осложнениями терапии с помощью НПВП являются побочные реакции (Adverse Drug Reaction — ADR) со стороны верхних отделов системы пищеварения (ВОСП). По данным канадских ученых, среди пациентов, принимавших НПВП, число госпитализаций по поводу ADR со стороны ВОСП колеблется в пределах 0,73–1,9% в год, в то время как среди пациентов ревматологического профиля, не получавших НПВП, данный показатель составляет 0,27–0,29%. Учитывая широкое применение НПВП для лечения артритов, развитие ADR со стороны ВОСП представляет серьезную опасность для пациентов, с одной стороны, и требует дополнительных расходов для их профилактики и лечения — с другой.

Частота возникновения ADR со стороны ВОСП была принята канадскими учеными в качестве главного критерия оценки клинической эффективности — показателя безопасности различных схем терапии ОА и РА с применением НПВП.

Рассматривались следующие клинические результаты:

• умеренные ADR со стороны ВОСП —диспепсические расстройства, тошнота, боль в  животе;

• симптоматическая язва (СЯ) — неосложненная язва желудка или двенадцатиперстной кишки, подтвержденная результатами эндоскопического исследования;

• анемия со скрытым желудочно-кишечным кровотечением (ЖКК) — степень анемии достаточно высокая для того, чтобы прекратить исследование, или классифицируемая как «серьезная»;

• серьезные ADR со стороны ВОСП — все нижеперечисленные неблагоприятные события (Adverse Event — AE), потребовавшие госпитализации: профузное ЖКК, анемия со скрытым ЖКК, стеноз пилорического отдела желудка, СЯ, перфорация язвы, умеренные ADR со стороны ВОСП;

• смерть, обусловленная ADR со  стороны ВОСП — смерть, наступившая после госпитализации в связи с серьезным ADR со стороны ВОСП.

В ПОИСКАХ БЕЗОПАСНОСТИ

Для снижения риска ADR со стороны ВОСП был апробирован ряд методов, в том числе снижение доз НПВП, подбор «наиболее безопасных» НПВП неселективного действия, дополнительной терапии с помощью ЛС, снижающих секрецию соляной кислоты и обволакивающих слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки. Однако такие терапевтические подходы не вполне оправданы. Снижение доз НПВП действительно способствует уменьшению частоты ADR со стороны ВОСП, но приводит к существенному снижению противовоспалительной и анальгетической активности. Концепция «наиболее безопасных» неселективных НПВП представляется сомнительной, поскольку селективные представители этой группы обладают значительно более высоким профилем безопасности, нежели классические.

В мире практикуется дополнительное применение препаратов гастропротекторного действия (ПГПД) как для профилактики, так и для лечения ADR со стороны ВОСП. В Канаде пациенты, получающие терапию НПВП, совмещают ее с приемом ПГПД в 26% случаев, в Великобритании — в 20%, в США — в 34%. Наиболее распространенными представителями группы ПГПД являются антагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов (АН₂ГР) и ингибиторы протонного насоса (ИПН). Частота возникновения эндоскопически подтвержденной СЯ (наиболее принятый в научной литературе критерий оценки ADR со стороны ВОСП) при одновременном использовании АН₂ГР снижается на 29–51%, а в случае применения ИПН — на 60–75% по сравнению с монотерапией НПВП. Однако доказано, что АН₂ГР менее эффективны для профилактики язвы желудка, нежели для профилактики язвы двенадцатиперстной кишки, и не продемонстрировали достоверного снижения частоты язвенных осложнений. В целом, комбинированная терапия с помощью НПВП и ПГПД требует значительных дополнительных финансовых затрат и повышает лекарственную нагрузку на организм пациента.

НПВП СПЕЦИФИЧНОГО ДЕЙСТВИЯ — ПРЕПАРАТ ЦЕЛЕБРЕКС

Одним из наиболее существенных достижений в фармакотерапии РА и ОА явилась разработка нового класса НПВП — коксибов или специфичных ингибиторов ЦОГ-2. Первый представитель коксибов, внедренный в клиническую практику для лечения артрита, — препарат целекоксиб (Целебрекс). Благодаря его селективному действию — выраженному ингибированию ЦОГ-2 и практически полному отсутствию сродства к ЦОГ-1, — противовоспалительный эффект препарата эквивалентен таковому при применении НПВП в высоких дозах, а частота ADR со стороны ВОСП сведена к минимуму.

Как было установлено в ходе международного клинического исследования SUCCESS (Successive Celecoxib Efficacy and Suffety Studies in Osteoarthritis), проводившегося в 600 научных центрах более чем 20 стран мира, в котором принимали участие 14 тыс. пациентов, в течение первых 24 ч после приема целекоксиба существенно уменьшается выраженность болевого синдрома у пациентов с ОА и РА. Терапевтическая активность препарата в течение 24 недель не только не снижалась, но даже повышалась по мере увеличения продолжительности его применения (см. «Еженедельник АПТЕКА», № 26 (347) от 1 июля 2002 г.).

Результаты международного исследования CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study), в котором принимали участие 8000 больных ОА и РА из разных стран, продемонстрировали высокую безопасность и эффективность целекоксиба, проявившуюся в достоверном снижении частоты как умеренных, так и серьезных ADR со стороны ВОСП по сравнению с прочими представителями НПВП.

На 4-м Европейском конгрессе Международного общества фармакоэкономических исследований (Франция, 2001) значительное количество сообщений было посвящено анализу лечения РА. В частности, польские ученые сообщили о проведенном ими исследовании (по методу «стоимость — эффективность») лечения РА целекоксибом и диклофенаком (Orlеwska E., 2001). Полученные результаты продемонстрировали, что применение целекоксиба позволяет снизить общие расходы почти в 3 раза благодаря уменьшению затрат на лечение СЯ и почечной недостаточности.

Согласно результатам объединенного анализа III стадии 8 рандомизированных клинических исследований (Zabinski R., Burke A. et al., 2001) частота возникновения ADR со стороны ВОСП при применении целекоксиба практически не отличается от таковой при применении плацебо. По сравнению с монотерапией неселективными НПВП частота возникновения СЯ снизилась на 72%, для серьезных ADR со стороны ВОСП — на 63%, умеренных ADR со стороны ВОСП — на 42%.

СОПОСТАВЛЕНИЕ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ РЕЖИМОВ

Канадские ученые сопоставили стоимость и клинические результаты лечения больных ревматологического профиля с использованием целекоксиба, а также НПВП в сочетании с ПГПД. Рассматривались следующие альтернативные фармакотерапевтические режимы: монотерапия НПВП, монотерапия целекоксибом, комбинированная терапия НПВП + АН₂ГР и НПВП + ИПН. Сводные результаты вероятности развития ADR со стороны ВОСП при проведении лечения по этим схемам представлены в табл. 1.

Таблица 1

Вероятность развития ADR со стороны ВОСП, % (Zabinski R., Burke A. et al., 2001)

Построение аналитической модели оценки «стоимость/эффективность» позволяет сопоставить среднюю стоимость разных схем 6-месячного курса лечения одного больного с учетом стоимости ЛС и подсчитанной стоимости лечения ADR со стороны ВОСП (табл. 2). Использовали рекомендованные суточные дозы: целекоксиб — 200 мг, НПВП (диклофенак) — 150 мг, ранитидин — 300 мг, омепразол — 40 мг.

Таблица 2

Показатели стоимости (в канадских долларах) и безопасности (частота возникновения СЯ)
для ряда фармакотерапевтических режимов (Zabinski R., Burke A. et al., 2001)

В аналитической модели максимально учтены риски возникновения ADR со стороны ВОСП и стоимость препаратов, используемых в альтернативных схемах лечения. Результаты анализа свидетельствуют о том, что для монотерапии НПВП характерны самая низкая средняя стоимость и наиболее высокая вероятность ульцерогенеза. Стоимость терапии целекоксибом несущественно отличалась от стоимости лечения НПВП, в то же время вероятность ульцерогенеза была в 3,6 раза ниже (28%). Если стоимость лечения целекоксибом принять за 1, то стоимость монотерапии НПВП составила 0,96, комбинации НПВП + АН₂ГР —1,51, а НПВП + ИПН — 2,68. Таким образом, использование монотерапии целекоксибом уменьшает затраты на 34–168% по сравнению с применением комбинированной терапии НПВП + ПГПД.

Обобщенный анализ результатов, полученных североамериканскими учеными, свидетельствует, что до 80% больных ревматологического профиля, принимавших участие в исследовании, могли получать терапию целекоксибом без увеличения бюджетных расходов местных органов здравоохранения, в то же время подвергаясь значительно более низкому риску развития ADR со стороны ВОСП.

К ОТЕЧЕСТВЕННЫМ РЕАЛИЯМ

Экстраполяция результатов исследования, проведенного западными учеными, применительно к ситуации в Украине имеет, на наш взгляд, два наиболее существенных ограничения. Во-первых, принимая во внимание зачаточный уровень развития страховой медицины в нашей стране, не представляется возможным с надлежащей степенью точности определить затраты, связанные с лечением различных ADR. Во-вторых, сегодня в Украине не представлены оригинальные ПГПД — ранитидин (Зантак) и омепразол (Лосек).

Остается, однако, возможность сравнить стоимость прямых затрат на проведение монотерапии Целебрексом и монотерапии НПВП. Для целей настоящего исследования на украинском фармацевтическом рынке выбран оригинальный препарат диклофенака Вольтарен (таблетки, покрытые оболочкой, по 50 мг) производства компании «Новартис». В качестве показателя безопасности допустимо принять частоту ульцерогенеза, определенную R. Zabinski, A. Burke и соавторами (2001).

Исходя из данных, представленных в табл. 3, монотерапия Целебрексом по стоимости незначительно (на 5,6%) превышает таковую монотерапии диклофенаком, но при этом позволяет снизить частоту развития ADR со стороны ВОСП (СЯ) почти в 3,6 раза.

Таблица 3

Стоимость двух схем фармакотерапии ОА в Украине (грн.) и степень их безопасности
(вероятность возникновения СЯ по данным Zabinski R., Burke A. et al., 2001)*

* Рекомендованная среднетерапевтическая доза Вольтарена для лечения ОА — 150 мг в сутки, Целебрекса для лечения ОА — 200 мг в сутки.

Цены на ЛС в Украине представлены по данным справочно-поисковой системы «Лекарственные средства» (ООО «Морион») исходя из медианы минимальных оптовых цен за период с 1.01. по 1.08.2002 г.

В начале мы уже упоминали о терапевтической эквивалентности ЛС. Необходимо отметить, что использование в стандартных схемах лечения генерических препаратов допустимо лишь при соблюдении ряда условий, прежде всего при наличии достоверных данных о биоэквивалентности и терапевтической эквивалентности генерических копий оригинальных препаратов.

В данном исследовании с Целебрексом сравнивали оригинальный препарат Вольтарен потому, что используя для сравнения любую генерическую копию диклофенака, мы лишили бы себя возможности экстраполировать данные о безопасности (вероятность ульцерогенеза), полученные североамериканскими учеными. Впрочем, включение в схемы лечения ОА и РА генерических копий препаратов диклофенака, ранитидина и омепразола может стать предметом отдельного исследования.

Приведенные результаты научных исследований свидетельствуют о том, что в арсенале отечественных ревматологов есть высокоэффективное противовоспалительное и анальгетическое средство с высоким профилем безопасности — препарат Целебрекс. Его применение не только способствует выраженному снижению частоты побочных явлений противоревматической терапии, но и позволяет избежать существенных дополнительных финансовых затрат на их лечение.

Ольга Залиська,
кандидат фармацевтических наук, доцент кафедры организации и экономики фармации с курсом технологии лекарственных средств Львовского государственного медицинского университета имени Данила Галицкого,

Филипп Снегирев

P.S. Результаты проведенного в Украине фармакоэкономического исследования применения Целебрекса и НПВП в комбинации с гастропротекторными средствами приняты для представления на 5-м Европейском конгрессе международного общества фармакоэкономических исследований (Роттердам, Голландия, ноябрь 2002 г.) под кодом PAR2: O. Zaliska. THE COST-EFFECTIVENESS ANALYSIS OF CELECOXIB AND NSAIDS WITH GASTROPROTECTIVE AGENTS FOR TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS IN UKRAINE. С тезисами доклада можно ознакомиться на сайте: http://www.ispor.org/congresses/ne1102/index.htm