Изучение биоэквивалентности лекарственных средствПерспективы взаимного признания результатов клинических исследований

ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ. ЕВРОПЕЙСКАЯ НОРМАТИВНАЯ БАЗА

Проблема биоэквивалентности ЛС имеет большое клиническое, фармацевтическое и экономическое значение, так как одни и те же препараты выпускаются многими (иногда десятками) фирмами с использованием различных вспомогательных веществ в разных количествах и с применением различных технологий. Эта же проблема иногда возникает при сравнении различных серий препарата, выпускаемого одним и тем же производителем, а также при анализе однородности лекарственной формы по биодоступности внутри одной и той же серии, особенно для плохо всасывающихся, труднорастворимых и сильнодействующих веществ. В связи с этим в 1991 г. в Канаде и в 1994 г. в Нидерландах (Гаага) при официальной поддержке ВОЗ были проведены международные конференции, посвященные развитию стандартов и требований к регистрации и контролю качества за выпускаемыми генерическими препаратами. На основе высказанных предложений в 1993 и 1994 г. в Женеве в рамках ВОЗ были проведены три консультативных совещания, в которых участвовали представители фармацевтической промышленности, включая производителей генерических препаратов и представителей органов по контролю за лекарственными препаратами. Как результат этой работы было создано руководство по оценке качества генерических препаратов, основная идея которого заключается в том, что генерические препараты должны соответствовать таким же стандартам качества, эффективности и безопасности, как уже применяемые оригинальные (патентованные) препараты.

Для решения этой проблемы в странах ЕС было принято «Руководство по проведению исследований биодоступности и биоэквивалентности» (Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, 1991), которое в 2001 г. дополнено новым руководством, принятым Комитетом по патентованным лекарственным препаратам при Европейском агентстве по оценке ЛС (ЕМЕА) (Note for Guidanece «Investigation of Bioavailability and Bioequivalence», 2001). Основой для установления единого как для стран ЕС, Японии и США, так и, на сегодня, для стран СНГ стандарта, призванного способствовать взаимопризнанию клинических данных, послужила Директива Совета ЕС 75/318 ЕЕС от 20.05.75 «О сближении законов государств-членов в отношении аналитических, фармакотоксикологических и клинических норм и протоколов по испытанию лекарственных препаратов». В настоящее время все основные законодательные акты в области лицензирования и контроля за ЛС объединены в единый документ — Директиву 2001/83/ЕС Европейского Парламента и Совета Европейского Союза от 6 ноября 2001 г. «О своде законов в отношении лекарственных препаратов для человека». Эта Директива в переводе на русский язык издана в Украине (Фармацевтический сектор: Основы современного законодательства в Европейском Союзе. — Киев: «МОРИОН», 2002. — С. 7).

НОРМАТИВНАЯ БАЗА УКРАИНЫ И РОССИИ

Учитывая повышенные требования к проведению клинических исследований ЛС и в целях достижения гармонизации с международными правилами проведения клинических исследований ЛС, в том числе с положениями Директивы 2001/83 ЕС и вышеуказанного руководства Европейского агентства по оценке ЛС, в приказе МЗ Украины № 355 от 25 сентября 2002 г. «О внесении изменений и дополнений к инструкции о проведении клинических исследований лекарственных средств и экспертизы материалов клинических исследований» введены в нормативную базу такие понятия, как генерические ЛС, биодоступность и биоэквивалентность, особенности проведения клинических исследований ЛС в целях определения биоэквивалентности, а также определена процедура клинических исследований ЛС на здоровых добровольцах («Еженедельник АПТЕКА», № 42 (363) от 28.10.2002 г.).

В России в 1992 г. вступил в силу Приказ МЗ РФ № 235 «Об организации отделений клинических испытаний лекарственных препаратов на здоровых добровольцах». Клинические испытания новых лекарственных препаратов на здоровых добровольцах предусматривают проведение научного эксперимента в целях определения степени безопасности нового ЛС путем установления диапазона переносимых доз и исследования фармакокинетики (I фаза), а также биоэквивалентности и биодоступности. Согласно Протоколу № 23 от 26 декабря 1995 г. Фармакологическим государственным комитетом Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ приняты «Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств».

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, эффективность и безопасность которого уже установлены (The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231–244). Лекарственные препараты могут считаться терапевтически эквивалентными только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что эти препараты будут проявлять одинаковый клинический эффект и обладать одинаковым профилем безопасности при введении пациентам в соответствии с указаниями на этикетке (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).

На практике, отмечается в руководстве ЕМЕА, наиболее подходящим методом для подтверждения терапевтической эквивалентности является доказательство биоэквивалентности сравниваемых препаратов. Однако понятие биоэквивалентности не исчерпывается только сходной биодоступностью сравниваемых ЛС. ВОЗ, как и агентства по контролю за лекарственными препаратами разных стран (FDA, EMEA и др.), указывает, что биоэквивалентность можно доказать только в отношении фармацевтически эквивалентных препаратов, а в ЕС и США и фармацевтически альтернативных.

Лекарственные препараты считаются фармацевтически эквивалентными и содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, если они производятся в соответствии с теми же или сравнимыми фармакопейными и другими соответствующими стандартами, а также требованиями GMP (Надлежащая производственная практика). Кроме того, биоэквивалентные ЛС, для того чтобы считаться терапевтически эквивалентными, должны содержать безопасные вспомогательные вещества с хорошо установленными свойствами, поскольку, как подчеркивается в руководстве ЕС о проведении клинических исследований по биоэквивалентности (The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, 1998, v. 3C, р. 235), ее подтверждение еще не является свидетельством терапевтической эквивалентности сравниваемых препаратов («Еженедельник АПТЕКА», № 25 (246) от 26.06.2002 г.).

Обычно при оценке клинической эквивалентности требуется проведение исследований in vivo или предоставляется подтверждение, что в отдельном случае нет необходимости в проведении такого исследования. Виды исследований, проводимых in vivo, включают исследования биоэквивалентности, фармакодинамики и сравнительные клинические испытания.

В большинстве случаев различия в терапевтической эквивалентности препаратов, содержащих одни и те же активные вещества, обусловлены отличием в их биодоступности (количество лекарственного вещества, которое попадает в системный кровоток, и скорости, с которой этот процесс происходит), а значит, и в биоэквивалентности. Оценку биоэквивалентности ЛС в настоящее время считают одним из основных методов медико-биологического контроля качества генерических препаратов.

ИЗУЧЕНИЕ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ — ОДИН ИЗ ВИДОВ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Биодоступность — это скорость и степень, с которой активная субстанция всасывается из готовой лекарственной формы и накапливается в месте ее предполагаемого действия. Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны или альтернативны и если их биодоступность после введения в одинаковой молярной дозе сходна в такой степени, что их эффективность и безопасность в основном одинаковы (EMEA, The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, p. 231–244).

Биоэквивалентные лекарственные препараты — это фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые имеют сравнимую биодоступность при исследовании в сходных экспериментальных условиях (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000). Фармацевтически альтернативные лекарственные препараты содержат одинаковые лекарственные вещества, но являются разными солями, эфирами или комплексами этих веществ (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).

Согласно Директиве 2001/83/ЕС Европейского Парламента и Совета Европейского Союза от 6 ноября 2001 г. планирование, проведение и отчеты обо всех этапах клинических испытаний, в том числе исследований биодоступности и биоэквивалентности, должны соответствовать нормам надлежащей клинической практики (Часть 4В приложения к Директиве, п. I.I). В Руководстве GCP (Надлежащая клиническая практика) Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации ЛС для человека также сказано, что все исследования биоэквивалентности должны проводиться в соответствии с этическими принципами, изложенными в Хельсинской Декларации для врачей (1964–2000).

Необходимо отметить, что изучение биоэквивалентности — это клинические исследования, где субъектами исследования являются здоровые добровольцы. Поэтому к таким исследованиям предъявляются те же официальные требования и положения, что и ко всем другим клиническим испытаниям (Мальцев В.И., Викторов А.П., Коваленко В.Н., Ефимцева Т.К., Ковтун Л.И. Изучение биоэквивалентности лекарственных средств как одного из видов клинических испытаний // Укр. мед. часопис. — 1999. — № 1 (9) — С. 77–80).

РЕГЛАМЕНТЫ ИЗУЧЕНИЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

Оценка биоэквивалентности ЛС в настоящее время считается одним их основных методов медико-биологического контроля качества генерических препаратов. Для проведения таких испытаний утверждены:

Регламент изучения биоэквивалентности (международный)

1. Рекомендации по исследованию биодоступности и биоэквивалентности (Note for Guidance on the «Investigation of Biovailability and Bioequivalence», CРМР/EWP/QWP/1401/98, EMEA, 2001).

2. Руководство для регуляторных органов по лицензированию генерических лекарственных средств (A Manual for Drug Regulatory Authorities. Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products) ВОЗ, 1999).

Регламент изучения биоэквивалентности (Российская Федерация)

1. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных средств (Часть I, II) (Фармакологический государственный комитет Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ. Протокол № 23 от 26 декабря 1995 г.).

2. Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных средств (Москва, 2001).

Регламент изучения биоэквивалентности (Украина)

1. Инструкция по проведению клинических испытаний лекарственных средств и экспертизы материалов клинических испытаний (Приказ МЗ Украины № 281 от 01.11.2000 г.).

2. Дополнения к Приказу МЗ Украины № 281, определяющие особенности проведения клинических испытаний ЛС с целью установления биоэквивалентности (Приказ МЗ Украины № 355 от 25.09.2002 г.).

3. Надлежащие клинические исследования биоэквивалентности лекарственных средств. Проект методических рекомендаций (см. «Еженедельник АПТЕКА», № 1 (372) от 13.01.2003 г.).

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ РЕГЛАМЕНТОВ ИЗУЧЕНИЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ

В докладе В. Мальцева был приведен сравнительный анализ регламентов изучения биоэквивалентности Европейского агентства по оценке ЛС в ЕС, ВОЗ, Украине и Российской Федерации. Анализ касался выбора референтного препарата при проведении таких исследований, количества здоровых добровольцев, участвующих в испытании, их возраста, стандартизации условий проведения и особенностей испытаний (табл. 1–6).

Таблица 1

Различия в требованиях к изучению биоэквивалентности. Референтный препарат

Таблица 2

Различия в требованиях к изучению
биоэквивалентности. Возраст добровольцев (лет)

Таблица 3

Различия в требованиях к изучению биоэквивалентности. Количество добровольцев

?

Таблица 4

Различия в требованиях к изучению биоэквивалентности.
Промежутки времени между взятием проб крови и их обработкой

Таблица 5

Стандартизация условий пребывания добровольцев в клинике и проведения исследований

Таблица 6

Тест на растворимость (in vitro test – дополнение к исследованию биоэквивалентности)

В международных регламентах даны следующие определения инновационных препаратов, которые рекомендуется использовать в качестве препарата сравнения (референтного препарата) при проведении испытаний:

• ВОЗ. Препарат, который первым был разрешен для продажи (обычно как патентованный препарат) на основании документации об эффективности, безопасности и качестве (в соответствии с требованиями на момент регистрации). («A Manual for Drug Regulatory Authorities. Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) Products», WHO, 1999).

• ЕС. Лекарственный препарат, разрешенный к использованию на рынке на основании полного досье, которое включает химические, биологические, фармацевтические, фармакологические, токсикологические и клинические данные (Note for Guidance on the «Investigation of Biovailability and Bioequivalence», СРМР/EWP/QWP/1401/98, EMEA, 2001).

Во многих странах в качестве стандартов для оценки биоэквивалентности генерических версий давно используют определенные препараты. Так, ВОЗ опубликовала «Перечень препаратов сравнения», составленный на основе данных органов по контролю за ЛС, и дополненный информацией, предоставленной фармацевтическими компаниями (WHO. Drug Information, 1999, vol. 13, № 3, pp. 158–162). В этот список внесены 147 лекарственных препаратов, активные вещества которых включены в «Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ» (см. «Еженедельник АПТЕКА», № 1 (372) от 13.01.2003 г.), для которых отобраны соответствующие препараты сравнения. Согласно рекомендациям ВОЗ по использованию перечня биоэквивалентность генерика следует определять по отношению к оригинальному лекарственному препарату. Если последний не представлен на национальном рынке, то ориентиром является аналогичный препарат, указанный в перечне (первичный рынок), поскольку внесенный в перечень препарат, по мнению компании-производителя, в наибольшей степени отвечает требованиям, предъявляемым к качеству, безопасности, эффективности и маркировке. Если оригинальный препарат не представляется возможным использовать в качестве стандарта, то таким стандартом может служить лекарственный препарат, лидирующий на рынке данной страны (если подтверждены его качество, безопасность и эффективность). При отсутствии препарата-лидера регистрируемый генерик необходимо производить «в соответствии с местными, государственными или региональными стандартами, в том числе Международной фармакопеей и «Руководством ВОЗ по регистрационным требованиям для определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов, выпускаемых несколькими производителями» (World Health Organization, 1996, WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: thirty-fourth report. WHO Technical Report Series No. 863, Geneva, p. 114–154).

FDA в конце 70-х годов дало указания, какие из числа содержащихся в перечнях утвержденных рецептурных и безрецептурных ЛС с кодами оценки терапевтической эквивалентности («Оранжевая книга»), могут служить стандартами («reference listed drug»), по отношению к которым следует проводить исследования биоэквивалентности. Это необходимо для того, чтобы не возникало существенных различий между многочисленными генериками и оригинальным аналогом («Еженедельник АПТЕКА», № 25 (246) от 26.06.2000 г.). Препаратом сравнения обычно служит только одно ЛС. В США таким препаратом, как правило, является оригинальный препарат, который первым появился на рынке. В некоторых случаях, после соблюдения специальной процедуры («Citizen Petition procedure»), FDA может дать согласие на указание в перечне двух или более препаратов сравнения для генериков в одной лекарственной форме с одинаковой силой действия активного вещества. Но и в этом случае, чтобы у врачей не возникало проблем при замене одного препарата другим, FDA для каждого рецептурного генерического препарата специально указывает расширенный код терапевтической эквивалентности, соответствующий препарату сравнения.

Согласно международным регламентам, возраст здоровых добровольцев, включаемых в исследование биоэквивалентности, должен быть в пределах 18–55 лет. Количество добровольцев, участвующих в исследовании, должно быть не менее 12, но в то же время может определяться особенностью изучаемого препарата. Промежутки времени между взятием проб крови и ее обработкой, а также хранение образцов должны быть подробно описаны в протоколе клинического испытания. Согласно международным регламентам тест на растворение является необходимым при изучении биоэквивалентности в тех случаях, когда ЛС произведено одной и той же компанией на одном и том же производстве. Если качественный состав и соотношение действующих веществ к эксципиентам по существу одинаковы, то проведения этого теста бывает достаточно для оценки биоэквивалентности при соблюдении определенных условий (высокая степень растворимости активной субстанции, всасываемость и др.).

Отчет об исследовании биодоступности или биоэквивалентности оформляется согласно требованиям ICH GCP к отчетам о клинических испытаниях, которые регулируются Международной конференцией по гармонизации (International Conference on Harmonization — ICH).

В заключение необходимо подчеркнуть, что исследование биоэквивалентности как метода клинического испытания позволяет сделать обоснованное заключение об эффективности и безопасности сравниваемых препаратов на основании меньшего объема первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении других видов клинических испытаний.

Максим Плошенко