Поражения костной ткани:проблема с точки зрения доказательной медицины

В двух докладах, посвященных роли бисфосфонатов в лечении резорбции костной ткани вследствие ее метастатического поражения при РМЖ, РПЖ и МБ, а также в профилактике развития костных осложнений при первичном РМЖ, старший научный сотрудник Исследовательского центра ВОЗ по изучению метаболических нарушений костной ткани д-р?Юджин МакКлоски (Шеффилдский университет, Великобритания) отметил, что среди клинических осложнений МК наиболее серьезными являются гиперкальциемия, патологические переломы, ограничение подвижности, болевой синдром, поражение костного мозга и сдавление спинного мозга при вертебральной локализации.

Клодронат, применяемый для лечения МК, избирательно ингибирует процесс костной резорбции, обусловленный активацией остеокластов, способствуя:

•?нормализации уровня ионов кальция в сыворотке крови при опухольиндуцированной гиперкальциемии;

•?снижению частоты развития МК;

•?снижению риска возникновения патологических переломов;

•?уменьшению выраженности болевого синдрома;

•?улучшению общего состояния пациентов по шкале ECOG ВОЗ.

С.А. Шалимов, доктор медицинских наук, профессор, главный онколог Министерства здравоохранения Украины, директор Института онкологии АМН Украины

Д-р МакКлоски представил результаты некоторых международных клинических исследований, проводившихся в течение последних лет на базе Центра ВОЗ в Шеффилде, в других научно-исследовательских центрах. При этом он подчеркнул, что возможности проведения плацебо-контролируемых исследований с участием пациентов онкологического профиля зачастую ограничены по этическим соображениям.

1. В ходе исследования клодронат получали 55 пациентов с опухольиндуцированной гиперкальциемией: 40 больным проводили однократно внутривенную инфузию 1500 мг клодроната, 15 — инфузию по 300 мг в течение 5 дней. При сравнении двух терапевтических режимов отличий в результатах лечения не отмечено. В целом, у 80% больных наблюдалось быстрое снижение уровня ионов кальция в сыворотке крови до нормального содержания и длительная нормокальциемия (O’Rourke et al. Effective treatment of malignant hypercal-caemia with a single intravenous infusion of clodronate. British Journ. of Cancer, 1993; 67: 560–563).

2. В проводившемся в течение 2 лет рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании (РПКДСКИ), в котором принимали участие 173 пациентки с МК при РМЖ (85 — получали клодронат внутрь по 1600 мг/сут, 88 — плацебо), было продемонстрировано статистически значимое уменьшение числа совокупных осложнений (гиперкальциемии, патологических переломов, частоты устранения болевого синдрома с помощью лучевой терапии) в группе получавших клодронат (Paterson A.H.G. et al. Double blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. Journ. of Clinical Oncology, 1993; 11 [1]: 59–65).

3. РПКДСКИ, которое проводилось в течение 2 лет, принимали участие 133 пациентки с МК при рецидивирующем РМЖ после мастэктомии (на фоне комплексной — гормональной и лучевой — терапии). В группе, состоявшей из 66 пациенток, клодронат назначали внутрь по 1600 мг/сут, частота возникновения новых МК снизилась на 21% по сравнению с больными, получавшими плацебо (Kanis J. et al. Clodronat decreases the frequency of skeletal metastases in women with breast cancer, 1996; Bone, Vol. 19, № 6: 663–667).

4. В плацебо-контролируемом исследовании с участием 75 больных РПЖ и МК с выраженным болевым синдромом основная группа пациентов получала кладронат внутрь по 3200 мг/сут в течение первого месяца и по 1600 мг/сут в течение 2-го–6-го месяцев. У пациентов основной группы было достигнуто снижение интенсивности боли в костях (применение анальгетиков отменено у 38% пациентов, в группе больных, получавших плацебо, — у 18%) и существенное улучшение общего состояния по шкале ECOG ВОЗ (Elomaa I. et al. Effect of oral clodronate on bone pain — A controlled study in patients with prostatic carcinoma. Int. Urol. Nephrol. 1992; 24, 2: 159–66).

5. В масштабном рандомизированном исследовании с участием более 600 пациентов с МБ применение клодроната в суточной дозе 1600 мг per os в составе стандартной цитостатической терапии способствовало снижению частоты возникновения новых патологических переломов позвонков и других костей, значительному улучшению общего состояния больных по шкале ECOG ВОЗ, повышению уровня выживаемости (McCIoskey E. et al. A randomized trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma. British Journ. of Haematology 1998;100: 317–25). Данные о позитивной динамике выживаемости при применении клодроната у пациентов с МБ, полученные д-ром МакКлоски и коллегами, представляют особый интерес, тем более что они согласуются с результатами исследования, проведенного I.J. Diel и соавторами (1998), в отношении РМЖ.

6. В рандомизированном исследовании принимали участие 302 больные РМЖ с опухолевой инфильтрацией костного мозга, которым проводили системную цитостатическую терапию в течение 2 лет с последующим наблюдением в течение 3 лет. Основную группу (ОГ) составили 157 пациенток, которые принимали клодронат в дозе 1600 мг в сутки, 145 больных — группу контроля (ГК). Результаты исследования представлены в табл. 1 (Diel I.J., Solomayer E.-F., Costa S.D. et al. Reduction in new metastases in breast cancer with adjuvant clodronate treatment. New Engl. J. Med., 1998. 339: 357–363).

Таблица 1

Результаты исследования (Diel I.J. и соавт., 1998)

Докладчики — участники семинара (слева направо): Ю. МакКлоски, А.А. Литвиненко, И.А. Крячок, А.С. Дудниченко, Н.В. Банахевич, Я.В. Шпарик

В заключение своего выступления д-р МакКлоски привел результаты РПКДСКИ, опубликованные совсем недавно (август 2002 г.), которые дают наиболее полное представление о степени эффективности и безопасности применения клодроната в качестве средства адъювантной терапии РМЖ, а именно результаты исследования эффективности клодроната у пациенток с первичным операбельным РМЖ. В этом исследовании (проводилось с 1989 по 1995 г.) участвовали 1069 женщин в пост- и пременопаузальный период с первичным операбельным РМЖ (без МК), перенесшие мастэктомию и получавшие комбинированное лечение (лучевая терапия и химиотерапия с использованием тамоксифена). Пациентки рандомизированно получали клодронат в дозе 1600 мг в сутки (основная группа (ОГ) — 530 человек) и плацебо (группа контроля (ГК) — 539 человек). Лечение было начато через 6 мес после установления диагноза и продолжалось в течение 2 лет, за больными наблюдали на протяжении 5,5 года. В качестве критериев исследования были избраны динамика возникновения МК и висцеральных метастазов, показатели выживаемости пациенток и частота возникновения побочных реакций (табл. 2).

Приведенные данные позволяют говорить о том, что в результате применения клодроната в качестве адъювантной терапии первичного РМЖ:

•?значительно уменьшилось количество случаев возникновения МК по сравнению с применением плацебо;

•?снизилась частота развития висцеральных метастазов (незначительно);

•?существенно повысилась выживаемость пациенток в течение длительного периода наблюдения;

•?частота возникновения побочных реакций при длительном пероральном применении клодроната достоверно не отличается от плацебо.

Таблица 2

Некоторые результаты исследования
(Powles T.J. и соавт., 2002)

Виктор Журавель
Фото Евгения Кривши