Лекарственная болезньОсложнения фармакотерапии и их профилактика

МЕХАНИЗМЫ КЛИНИЧЕСКОГО ПРОЯВЛЕНИЯ ПР ЛС

Прежде всего необходимо вспомнить клиническую классификацию, в основу которой положен патогенетический принцип развития ПР ЛС:

I. Побочные эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС.

II. Токсические осложнения вследствие абсолютной или относительной передозировки лекарственных веществ.

III. Вторичные эффекты, обусловленные нарушением иммунобиологических свойств организма (ослабление иммунных реакций, дисбактериоз, кандидамикоз).

IV. Аллергические (иммунологические) реакции немедленного и замедленного типа.

V. Идиосинкразия — реакции, обусловленные различными дефектами ферментов.

VI. Синдром отмены, после прекращения длительного лечения некоторыми лекарственными препаратами.

Побочные реакции, обусловленные фармакологической активностью

Наиболее часто ПР возникают при применении препарата в терапевтических дозах и обусловлены его фармакологическими свойствами. При повышении дозы ЛС риск развития ПР возрастает. Например, трициклические антидепрессанты или хлорпромазин не только оказывают действие на центральную нервную систему, но вызывают сухость слизистой оболочки полости рта и диплопию.

Иногда побочный эффект ЛС может оказаться полезным. Так, изопреналин, применяемый в качестве бронхорасширяющего средства, оказывает стимулирующее действие на сердечную деятельность и вызывает развитие тахикардии и аритмии. Этот эффект препарата может быть использован для восстановления сердечного ритма при асистолии.

При разработке новых ЛС или производных уже известных предпринимаются попытки повысить их специфичность. Например, сальбутамол стимулирует преимущественно b₂-адренорецепторы легких и оказывает незначительное действие на b₁-адренорецепторы сердца. Преднизолон и кортизон обладают одинаковой противовоспалительной активностью, однако первый в меньшей степени задерживает натрий в организме.

Побочное действие ЛС зависит от характера основного заболевания. Стероидная артериальная гипертензия чаще возникает при системной красной волчанке, протекающей с поражением почек. Проявления побочного действия глюкокортикоидов при диффузных заболеваниях соединительной ткани могут быть подобны таковым основного заболевания (психозы, остеопороз, миокардиодистрофия, артериальная гипертензия), что затрудняет дифференциальную диагностику.

Токсические осложнения

Многие препараты в высоких дозах вызывают токсические реакции. Так, парентеральное введение пенициллина (более 200 млн ЕД в сутки), особенно у больных с почечной недостаточностью, может вызвать летаргию, спутанность сознания, эпилептиформные приступы. Эти проявления ПР ЛС могут быть обусловлены гипонатриемией или поступлением в организм человека большого количества калия, содержащегося в препарате пенициллина.

При введении пенициллинпрокаина вследствие быстрого высвобождения прокаина в токсических концентрациях могут возникнуть такие осложнения, как головокружение, головная боль, галлюцинации, эпилептоидные приступы. Длительное лечение аминогликозидными препаратами у 26% больных вызывает нарушение функции почек (обычно быстро обратимое), обусловленное выраженным накоплением ЛС в проксимальных почечных канальцах (Чекман И.С., 1996). Вскоре после начала лечения появляется ферментурия за счет выделения ферментов почечных канальцев. Позже снижается концентрационная функция с появлением протеинурии и цилиндрурии. Нефротоксичность аминогликозидных препаратов зависит от вводимой дозы и снижается при однократном применении в сутки.

Нефротоксичность аминогликозидов потенцируется циклоспорином, цисплатином, фуросемидом и способствует усилению характерной для данной группы препаратов ототоксичности, обусловленной нарушением выведения препарата. Ототоксичность аминогликозидов, как правило, развивается при длительной высокой концентрации препарата в крови и проявляется снижением остроты слуха как результат прогрессирующей деструкции вестибулярных и кохлеарных клеток среднего уха. Повторные курсы лечения аминогликозидами приводят к глухоте.

При применении некоторых ЛС избежать токсических осложнений невозможно. Так, цитостатики не только подавляют рост опухолевых клеток, они повреждают все быстро делящиеся клетки организма и угнетают пролиферацию клеток костного мозга.

Нарушение иммунобиологических свойств организма

К лекарственным осложнениям, возникающим при применении высокоактивных антибиотиков и других противомикробных средств, относится изменение нормальной бактериальной флоры организма, что приводит к суперинфекции, дисбактериозу и кандидамикозу. Чаще всего поражаются легкие и кишечник.

Кандидоз обычно развивается при лечении тетрациклинами. Длительная терапия хронических легочных заболеваний антибиотиками способствует возникновению стафилококковых инфекций. Глюкокортикоиды и иммунодепрессанты ослабляют иммунитет, вследствие чего повышается риск развития инфекционных заболеваний. Длительное лечение иммунодепрессантами после трансплантации почек может осложниться цитомегаловирусной и грибковой инфекцией вплоть до летального исхода.

Аллергические реакции

Помимо дозозависимых осложнений (побочных, токсических), различают реакции, не обусловленные дозой ЛС. В их основе лежат индивидуальные особенности организма — аллергия или генетически обусловленные нарушения в ферментных системах. Особенностью реакций этого типа является то, что их трудно предвидеть.

Аллергическими называются реакции, в основе которых лежит взаимодействие антигена с антителом. Большинство лекарственных препаратов имеют слабые антигенные свойства, однако аллергические реакции возникают в ответ на введение многих препаратов. Выделяют различные типы иммунопатологических реакций, обусловленных применением ЛС:

• анафилактические — реакции гиперчувствительности немедленного типа, обусловленные продукцией IgE-антител, дегрануляцией мастоцитов и выделением таких медиаторов, как гистамин, серотонин, лейкотриены и др. Вызываются антибиотиками, сульфаниламидными препаратами, нестероидными противовоспалительными препаратами (пиразолоны и др.) и др. ЛС. Проявляются анафилактическим шоком, крапивницей, бронхоспазмом, конъюнктивитом, кожными высыпаниями;

• цитотоксические и цитолитические — реакции, обусловленные образованием IgG- и IgM-антител и реакцией комплемента. Могут потенцироваться сульфаниламидными препаратами, производными пиразолона, фенотиазина, барбитуратами и др. Проявления: гемолитическая анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения. Реакция гиперчувствительности замедленного типа, обусловленная образованием IgG-содержащих иммунных комплексов и нарушениями клеточного иммунитета (артрит, лимфаденопатия, нефрит, васкулит);

• в основе волчаночноподобного синдрома, обусловленного ЛС (гидралазин, новокаинамид и др.), лежит образование иммунных комплексов. Препарат или его метаболит, взаимодействуя с ядерным материалом клеток, образует антинуклеарные антитела. Особенность лекарственной волчанки — редкое специфическое поражение почек.

Идиосинкразия

Идиосинкразия — генетически обусловленная патологическая реакция на определенный лекарственный препарат.

Известны многочисленные примеры идиосинкразии. При лечении больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) сульфаниламидными препаратами или примахином развивается гемолитическая анемия, при усиленной барбитуратами индукции синтетазы D-аминолевулиновой кислоты — приступ печеночной порфирии. Злокачественная гипертермия, возникающая под влиянием некоторых наркотических средств, относится к этой же категории осложнений. Дефицит метгемоглобинредуктазы при лечении нитратами приводит к метгемоглобинемии. Аналогичный эффект вызывает применение нитратов при наличии патологических гемоглобинов и фенацетина вследствие уменьшения их дезалкилирования. Недостаток гипоксантин-гуанин-фосфорибоксил-трансферазы при лечении подагры аллопуринолом проявляется интенсивной почечной экскрецией пуринов, иногда с образованием камней.

При лечении хлорамфениколом у детей раннего возраста на 2–9-й день может развиться осложнение по типу так называемого синдрома Грея: метеоризм, диарея, рвота, цианоз, в дальнейшем — нарушения кровообращения (коллапс), приводящие к смерти. Возникновение подобной ПР обусловлено недостатком в организме глюкуронил-трансферазы и нарушением выделения левомицетина. Поэтому применение хлорамфеникола у детей нежелательно.

Синдром отмены (см. «Еженедельник АПТЕКА», № 13 (384) от 7 апреля 2003 г.)

Наиболее распространенные клинические проявления ЛБ, а также методы диагностики, лечения и профилактики ЛБ будут рассмотрены в ближайших номерах «Еженедельника АПТЕКА».

Максим Плошенко

*Продолжение. Начало см. «Еженедельник АПТЕКА», № 13 (384) от 7 апреля 2003 г.