Инсулинотерапия — умное лечение

?

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

В настоящее время в Украине 123 тыс. больных СД I типа нуждаются в ежедневном применении препаратов инсулина. В стране насчитывается 815 тыс. пациентов с СД II типа. У 38% больных СД развиваются осложнения, которые могут привести к инвалидизации. СД занимает 3-е место в мире после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. В мире насчитывается от 120 до 180 млн больных СД, что составляет около 4% от всего населения планеты. По прогнозам ученых, каждые 15 лет ожидается увеличение числа больных СД вдвое.

СД — собирательное название гетерогенных нарушений углеводного обмена. Это болезнь обмена веществ, обусловленная недостаточностью в организме гормона инсулина или снижением его эффективности. С медицинской точки зрения, СД характеризуется гипергликемической глюкозурией, то есть наличием глюкозы в моче на фоне повышенного ее уровня в крови. Болезнь получила название от греческого diabetes, что означает «сифон» (имеется в виду чрезмерное мочеиспускание); определение «сахарный» подчеркивает отличие сахарного диабета от несахарного — редко встречающегося заболевания, не связанного с нарушением метаболизма глюкозы.

При СД, кроме повышенного уровня глюкозы в крови и ее появления в моче, наблюдаются и другие нарушения обмена веществ, в частности, ухудшается усвоение в организме жиров и белков. Все это обусловлено дефицитом гормона инсулина или недостаточной чувствительностью тканей к нему. Инсулин вырабатывается b-клетками поджелудочной железы, которые расположены в особых клеточных скоплениях — островках Лангерганса. Инсулин действует на специфические молекулярные структуры, рецепторы, локализованные на поверхности клеток организма, и, активируя их, запускает процессы, обеспечивающие проникновение глюкозы в клетки, а также стимулирует внутриклеточные механизмы использования глюкозы.

Если клетки не используют глюкозу, она накапливается в крови и, достигая определенного уровня (обычно около 180 мг в 100 мл цельной крови), проникает через почечные мембраны и поступает в мочу. Вследствие повышенного уровня глюкозы в крови и ее выведения с мочой уменьшается масса тела, происходит чрезмерное мочеотделение, возникает постоянное ощущение сильной жажды и голода. Уменьшение массы тела вначале обусловлено обезвоживанием, но затем организм начинает компенсировать дефицит калорий (теряемых с мочой в виде глюкозы) путем использования жировых запасов и тканевых белков (главным образом мышечных). Вследствие ускоренного распада жиров в организме происходит накопление кетоновых тел — конечных продуктов метаболизма жиров. Поскольку в состав кетоновых тел входят кетокислоты, это приводит к «закислению» внутренней среды организма и развитию диабетического кетоацидоза. При отсутствии лечения кетоацидоз вызывает утомление, сонливость, тошноту, рвоту, состояние оглушения и кому вплоть до смерти (таблица).

Поскольку СД не представляет собой единого заболевания (различные причины возникновения и проявления симптомов СД), возникла необходимость разработки его международной классификации. СД I типа характеризуется реальным дефицитом инсулина, его еще называют «ювенильным» СД, поскольку заболевание чаще всего развивается у детей и подростков, хотя может встречаться у лиц любого возраста. Для него характерна тенденция к возникновению кетоацидоза. СД II типа — наиболее распространенная форма заболевания. При этом типе наблюдают лишь относительную недостаточность инсулина, то есть гормон продолжает секретироваться, но в недостаточном количестве или же клетки недостаточно чувствительны к нему. Другое название СД II типа — «диабет взрослых» (поскольку он встречается преимущественно у лиц зрелого возраста). При СД II типа кетоацидоз развивается редко.

Известны и другие типы СД, например, СД беременных, возникновение которого возможно вследствие физиологического стресса в период беременности. В развитии СД несомненно играют роль наследственные факторы. Однако наследуется не сама болезнь, а лишь предрасположенность к ней. У генетически предрасположенных лиц СД I типа может развиться после перенесенной вирусной инфекции, а СД II типа — на фоне таких факторов, как стресс, ожирение, инфекционные болезни или хирургические вмешательства.

?

Таблица

Причины преждевременной смерти больных СД (Pickup J., Williams G., 1999)

Осложнения СД	СД І типа, %	СД II типа, %
Сердечно-сосудистые заболевания	15	58
Цереброваскулярные заболевания	3	12
Нефропатия	55	3
Диабетическая кома	4	1
Малигнизация	0	11
Инфекции	10	4
Другие осложнения	13	11

?

ИНСУЛИНЫ

После получения первых препаратов инсулина его начали использовать в лечебных целях. За всю историю медицины и фармации XX ст. инсулин можно сравнить разве что с антибиотиками — по той скорости, с которой он вошел в арсенал лекарственных препаратов, используемых медицинскими работниками, став средством спасения жизней сотен тысяч людей. В фармакотерапии больных СД инсулину отводится особое место. Отношение к препаратам инсулина каждые 10–15 лет меняется.

Инсулинотерапия — пожизненное ежедневное восполнение дефицита инсулина в организме, направленное на нормализацию нарушенных показателей углеводного обмена с целью поддержать трудоспособность и предупредить развитие осложнений основного заболевания. Главное в инсулинотерапии — достижение нормогликемии (натощак и после еды). В зависимости от типа СД инсулинотерапия решает две основные задачи:

1-я — при полном дефиците инсулина в организме больного СД І типа и/или после удаления поджелудочной железы устраняется дефицит естественного гормона;

2-я — больным СД II типа инсулин назначают для преодоления первичной инсулинорезистентности (инсулинорезистентность — см. далее).

Основные аспекты оценки качества препаратов инсулина подразделяются на клинико-фармацевтические, экономические, политические, морально-этические и организационные. Многочисленные препараты инсулина, выпускаемые в настоящее время, различаются:

• видом инсулина (бычий, свиной, смешанный, человеческие аналоги);

• типом инсулина (короткого действия (ИКД), пролонгированного действия (ИПД));

• степенью очистки (первоначальная технология, монопиковые, монокомпонентные);

• лекарственной формой (раствор, суспензия, аэрозоль) и соответственно путем введения;

• pH (кислые, нейтральные);

• консервантами (фенол, крезол, фенол-крезол, метилпарабен);

• пролонгаторами действия (протамин, сурфен, человеческий глобулин);

• концентрацией (40, 80, 100, 200, 500 ЕД/мл).

Строение, изготовление и очистка инсулина

Инсулин — двухцепочечный белок с молекулярной массой около 5750 дальтон, состоящий из 51 аминокислоты. Предшественник инсулина — проинсулин, в составе которого обе инсулиновые цепочки скреплены молекулой соединительного пептида (С-пептида). Годовая потребность в инсулине в мире составляет около 65 млрд ЕД (1 ЕД = 42 мкг чистого вещества), поэтому производство препаратов инсулина требует высокотехнологичных способов их массового изготовления. Ранее инсулин экстрагировали из поджелудочных желез крупного рогатого скота или свиней с помощью кислотно-спиртового метода с последующей нейтрализацией и высаливанием. Полученный таким образом препарат содержал лишь 89–90% инсулина. Путем повторного растворения и рекристаллизации содержание инсулина повышали до более чем 90% (обычная степень очистки). В дальнейшем для улучшения очистки инсулин подвергали хроматографии.

После однократной хроматографии препарата, предварительно прошедшего первичную очистку методом кристаллизации, получали так называемые монопиковые инсулины (помимо инсулина они содержат монодезамидоинсулин, моноаргинининсулин и моноэтилинсулин). После многократной хроматографии инсулин удается очистить до такого состояния, при котором примесей практически не остается. Эти инсулины называются монокомпонентными (как правило, на флаконе имеют маркировку МС).

Сегодня необходимо стремиться к применению препаратов инсулина только высокой степени очистки, так как образование циркулирующих антител к инсулину (в конечном счете снижающих его активность) и местные реакции при их использовании отмечаются значительно реже. В связи с этим в большинстве стран мира (в том числе и в Украине) бычьи и монопиковые свиные инсулины не производят и не применяют.

Виды препаратов инсулина по источнику получения

Бычий и свиной инсулин отличается от человеческого по аминокислотному составу: бычий на три аминокислоты, свиной — на одну. Неудивительно, что при использовании бычьего инсулина побочные реакции (иммунологическая инсулинорезистентность, аллергия к инсулину, липодистрофия (изменение подкожной жировой клетчатки в месте инъекции) развиваются гораздо чаще, чем при терапии свиным или человеческим инсулином.

Аналоги человеческого инсулина по химической структуре полностью идентичны человеческому инсулину. Производство человеческого инсулина осуществляется следующими способами:

• полный химический синтез;

• экстракция из ткани поджелудочной железы человека*;

• полусинтетический способ (ферментно-химическая замена в положении 30 В-цепи аминокислоты аланина в свином инсулине на треонин);

• биосинтетический способ (использование генно-инженерной технологии).

Два последних способа позволяют получить человеческий инсулин высокой степени очистки. Недостаток полусинтетического способа заключается в постоянной зависимости производства от наличия исходного сырья — свиного инсулина, тогда как при биосинтетическом производстве человеческого инсулина необходимый геномный материал переносят в микроорганизмы, которые синтезируют предшественник инсулина.

Качество препаратов инсулина зависит от источника происхождения его субстанции, степени очистки субстанции и лекарственной формы. При рассмотрении препаратов инсулина по «степени качества» целесообразно классифицировать их (от более качественных к менее качественным):

• человеческий высокоочищенный биосинтетический или полусинтетический;

• свиной высокоочищенный монокомпонентный;

• свиной очищенный монопиковый;

• свиной кристаллический;

• бычий высокоочищенный;

• бычий кристаллический.

Современные технологии ведущих производителей препаратов инсулина отличаются друг от друга по патентно-правовым аспектам. «Эли Лилли» — первая фирма, начавшая в 1987 г. производство препаратов инсулина с использованием генно-инженерной технологии. С помощью генетического материала (генома), внедренного в кишечную палочку (E.coli), синтезируется проинсулин, который после ферментного отщепления С-пептида превращается в инсулин. Компания «Ново Нордиск» применяет синтетически полученную ДНК для «мини-проинсулина», то есть такого проинсулина, в котором С-пептид значительно короче человеческого проинсулина. Полученную таким способом ДНК вводят в дрожжи, которые начинают синтезировать инсулин, по аминокислотной последовательности соответствующий человеческому. Компания «Авентис» воспроизводит аналог человеческого инсулина также с использованием E. сoli, но с помощью рекомбинантной ДНК-технологии.

Основная проблема биосинтетического метода получения человеческого инсулина — полная очистка конечного продукта от малейших примесей использованных микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности. Новые методы контроля качества гарантируют, что биосинтетические человеческие инсулины вышеперечисленных фирм-производителей свободны от каких-либо вредных примесей; таким образом, степень их очистки и глюкозоснижающая эффективность отвечают самым высоким требованиям и являются практически одинаковыми. Каких-либо нежелательных побочных действий, зависящих от примесей, эти препараты инсулина не оказывают.

Вещества, добавляемые к инсулину

Дополнительные вещества используют для:

• удлинения действия препарата и кристаллизации;

• дезинфекции;

• придания препарату буферных свойств.

Для продления действия препарата, то есть для получения инсулина пролонгированного действия, к обычному инсулину добавляют одно из двух веществ — протамин или цинк. В зависимости от дополнительного вещества все ИПД подразделяются на протамин-инсулины (Протафан НМ, Хумулин НПХ, Инсуман базал) и цинк-инсулины. Протамин — белковое вещество, получаемое из молок рыб. Обладая щелочной реакцией, протамин взаимодействует с кислым инсулином, образуя нерастворимый комплекс (кристаллы), который при подкожном введении обеспечивает медленное выведение гормона.

После установления факта, что добавление небольших количеств цинка при нейтральном рН продлевает действие инсулина, была разработана инсулин-цинк-суспензия (ИЦС). Степень замедления действия инсулина в препаратах ИЦС зависит от физического состояния инсулина (величины кристаллов): аморфная ИЦС действует быстрее, чем кристаллическая. Из аморфной и кристаллической ИЦС можно приготовить смесь, по длительности действия аналогичную пролонгированному инсулину с добавлением протамина (НПХ-инсулину). Вначале такая комбинация была стабильной только в том случае, если аморфная часть препарата состояла из свиного, а кристаллическая — из бычьего инсулина. Вместе с тем используемые до последнего времени традиционные препараты инсулина промежуточного и пролонгированного действия в комплексе с протамином (НПХ-инсулины) или стабилизирующим гексамеры цинком, вводимые подкожно в различных режимах, оказались неэффективными в отношении имитации базального обеспечения концентрации инсулина, поскольку после их введения выявляют пик (резкое увеличение концентрации) инсулина в крови и вариабельность абсорбции или длительности действия.

Достижения рекомбинантной ДНК-технологии сделали возможными такие изменения в молекуле человеческого инсулина, которые обеспечили улучшение фармакокинетики этих инсулинов при подкожном введении за счет обеспечения большей растворимости при слабокислом pH и меньшей — при физиологическом pH (7,0) в подкожной ткани. Такой особенностью, например, обладает инсулин гларгин — модифицированный человеческий инсулин, в котором чувствительный к кислоте остаток аспарагина в 21-м положении А-цепи заменен глицином. В связи с этим молекула инсулина приобретает нейтральный заряд, что обеспечивает хорошую стабильность образующегося аналога человеческого инсулина и значительно повышает его биодоступность. Добавление цинка для стабилизации связи между гексамерами молекулы инсулина еще более пролонгирует действие этого аналога. Применение инсулина гларгина один раз в сутки позволяет достигать эффективной компенсации гликемии с минимальным риском развития гипогликемии (От редакции: более подробно о действии препаратов инсулина, разработанных с учетом последних достижений генно-инженерной технологии (на примере аналога человеческого инсулина — инсулина гларгина), читайте в «Еженедельнике АПТЕКА», № 22 (393) от 9 июня 2003 г.).

Дезинфицирующее действие оказывают некоторые вещества, которые по фармако-технологическим соображениям необходимо добавлять к препарату. Это фенол и крезол (оба вещества обладают специфическим запахом), а также метилпарабензоат (метилпарабен), не имеющий запаха. Все дезинфицирующие вещества представлены в составе препаратов инсулина в концентрациях, не оказывающих какого-либо отрицательного действия. Протамин-инсулины чаще содержат крезол или фенол. В препараты ИЦС нельзя добавлять фенол, поскольку изменяются физические свойства частиц инсулина, поэтому эти препараты содержат метилпарабен. Ионы цинка, содержащиеся в препаратах ИЦС, также оказывают антимикробное действие. Несмотря на многократное введение иглы во флакон с инсулином, такая многоступенчатая антибактериальная защита предотвращает развитие осложнений, которые могли бы возникнуть вследствие бактериального обсеменения.

Инсулины с кислым pH провоцируют более выраженные иммунологические реакции на экзогенный инсулин и повышенную частоту местных аллергических реакций. В настоящее время от применения препаратов инсулина с кислым рН практически отказались.

Концентрация инсулина

Первые препараты инсулина содержали лишь 1 ЕД инсулина в 1 мл. Позже их концентрация была повышена. Большинство препаратов инсулина, использующихся в Украине, содержат 40 ЕД/1 мл (U-40). Однако на рынке представлены также препараты инсулина, содержащие 100 ЕД/1 мл (U-100). Медицинские работники должны знать, что существует потенциальная опасность, обусловленная тем, что часть больных по каким-либо причинам может пользоваться инъекторами инсулина (шприц-ручками), которые оборудованы специальными картриджами (пенфиллами) с инсулином U-100. В случае поломки шприца-ручки некоторые больные набирают инсулин U-100 из пенфиллов инсулиновыми шприцами, предназначенными для инсулина U-40 (и градуированными именно на эту концентрацию).

На практике необходимо учитывать, что градуировка шприцев на единицы инсулина есть не что иное, как градуировка по объему раствора, рассчитанная именно на инсулин
U-40: 4 ЕД инсулина соответствуют 0,1 мл раствора, 6 ЕД — 0,15 мл и так далее вплоть до 40 ЕД, соответствующих 1 мл раствора (при концентрации инсулина 40 ЕД/мл!). Если в такой шприц набрать инсулин с концентрацией 100 ЕД/мл до метки, например, 20 ЕД, то получится, что в набранном объеме (0,5 мл) содержится уже 100 ЕД/мл х 0,5 = 50 ЕД инсулина! Таким образом, наполняя инсулином U-100 обычные инсулиновые шприцы и ориентируясь при этом на метки «единиц», всегда получают дозу, в 2,5 раза превышающую ту, что отмечена возле данного деления шприца. Если больной или врач вовремя не обратит внимание на эту ошибку, возможны случаи тяжелой гипогликемии из-за передозировки препарата.

Кроме того, в шприцы, предназначенные для инсулина U-100 и градуированные именно для него, по ошибке можно набрать из флакона инсулин U-40, и тогда доза инсулина окажется в 2,5 раза ниже, чем указанная возле соответствующего деления шприца. Как следствие возможно «необъяснимое» повышение концентрации глюкозы в крови.

Смешивание инсулинов короткого и пролонгированного действия

Современная инсулинотерапия, особенно при СД I типа, обычно предусматривает применение как ИКД, так и ИПД. Больным удобнее было бы смешивать препараты ИКД и ИПД в одном шприце и вводить одновременно, делая не два укола, а один. Предпосылкой к такой терапии является химическая и галеновая (то есть зависящая от состава) сочетаемость ИКД и ИПД.

Особенно важно то, чтобы при смешивании ИКД и ИПД не нивелировалось быстрое начало действия ИКД. Доказано, что ИКД можно смешивать в одном шприце с изофанным НПХ-инсулином; при этом быстрое начало действия ИКД не замедляется. Смесь этих инсулинов можно хранить.

Собственно говоря, для эффективной инсулинотерапии требуется лишь один препарат ИКД и один препарат ИПД, которые можно было бы смешивать друг с другом, а также (в основном для больных пожилого возраста) препарат инсулина комбинированного действия. Согласно современным рекомендациям следует использовать препараты инсулина, соответствующие следующим критериям: высокая степень очистки, нейтральный рН, возможность смешивания. Из группы инсулинов пролонгированного действия желательно применять препараты с продолжительностью действия 12—18 ч, которые подходят для двукратного введения в сутки.

Мировая тенденция к повышению заболеваемости СД находит свое отражение в фармацевтической индустрии — количество создаваемых новых противодиабетических препаратов в лабораториях фармацевтических компаний мира за последние 7 лет неуклонно увеличивается (см. «Еженедельник АПТЕКА», № 33 (304) от 27 августа 2001 г.). Вскоре на фармрынке появятся препараты инсулина в жидкой лекарственной форме для применения в виде ингаляций (разработанные в лабораториях компаний «Авентис», «Пфайзер» и «Ингале Терапевтикс») и в форме аэрозоля для всасывания в полости рта (разработка компании «Дженерекс»), что позволит добиться максимальной физиологичности и комплаентности инсулинотерапии.

Для больных, нуждающихся в инсулинотерапии, большое значение имеют доступность препаратов инсулина и гарантированная обеспеченность ими.

Осложнения инсулинотерапии

Осложнения инсулинотерапии проявляются в виде местных и генерализованных аллергических реакций, липодистрофии (образование жировиков или исчезновение подкожной жировой клетчатки (липоатрофия) в местах введения инсулина в тех случаях, когда место введения препарата в течение длительного времени не меняют) и инсулинорезистентности (уменьшение количества или снижение аффинности (чувствительности) рецепторов к инсулину), появления антител к рецепторам или инсулину (иммунный тип резистентности), а также разрушения инсулина протеолитическими ферментами или связыванием с иммунными комплексами. Осложнения инсулинотерапии подразделяются на:

І. Иммунологические реакции, определяемые:

• видом инсулина;

• степенью очистки инсулина;

• типом инсулина;

• лекарственной формой;

• вспомогательными веществами;

• pH среды;

• способом введения (подкожно, внутримышечно, внутривенно и т.д.);

• схемой введения (частотой инъекций);

• состоянием организма (заболевания печени, аллергический диатез);

• генетической предрасположенностью (генотип HLAB 15/DR4 и HLA DR7);

• возрастом пациента (детский, юношеский, постклимактерический СД, при которых чаще возникают местные аллергические реакции);

• особенностями введения (попадание спирта в раствор, тупые иглы, инфекции, охлажденный раствор).

ІІ. Связанные с гормональным действием инсулина:

• гипогликемия — состояние, характеризующееся низким уровнем глюкозы в крови, обусловленное передозировкой инсулина;

• «феномен утренней зари» — характеризуется повышением уровня гликемии между 4.00–6.00 в связи с суточным ритмом в ранние утренние часы секреции контринсулиновых гормонов (адреналина, глюкагона, кортизола и особенно соматотропного гормона). Эта физиологическая особенность наблюдается как у здоровых пациентов, так и у больных СД, но у последних гликемия значительно превышает нормальные показатели;

• феномен «раннего завтрака» развивается у пациентов, которым подобрали дозу и схему введения инсулина в условиях стационара — первая инъекция и завтрак в 8.00–9.00. После выписки из клиники и начала трудовой деятельности пациент завтракает и делает инъекцию значительно раньше (6.00–7.00), что повышает риск развития гипогликемии во второй половине дня. Развитие этого феномена обусловлено более ранним снижением уровня гликемии при более раннем завтраке и более высокой чувствительностью рецепторов инсулина в дневное время;

• синдром Самоджи (синдром хронической передозировки инсулина). Больные СД, не определяя уровень глюкозы в крови в ночное время (а течение ночной гипогликемии бессимптомное), после утренней гипергликемии иногда делают вывод о недостаточной дозе инсулина и повышают ее, что вызывает более выраженную гипогликемию и более значительное повышение уровня глюкозы в крови на следующее утро. Со временем возникает замкнутый круг, что приводит к передозировке инсулина. Кроме того, при однократном введении ИПД максимум его действия не всегда совпадает с максимальной гликемией. Таким образом, в организме пациента образуется избыток или дефицит инсулина, что не способствует компенсации заболевания;

• «феномен обратного действия» характеризуется повышением уровня глюкозы в крови в течение нескольких часов после его снижения, что обусловлено увеличением количества гормонов контррегуляции (глюкагон, адреналин) в ответ на снижение уровня глюкозы в крови. Увеличение количества гормонов контррегуляции в свою очередь вызывает снижение чувствительности к инсулину и требует введения его в более высоких дозах, чем обычно. Этот феномен развивается только в том случае, когда уровень инсулина в крови остается сниженным в течение определенного времени после гипогликемии (подобно тому, когда возникает гипогликемия — после физических нагрузок или в случае пропуска приема пищи);

• нарушения аккомодации;

• инсулиновый неврит и др.

Таким образом, инсулин является уникальным лекарственным средством, поскольку его клиническая эффективность зависит не только от характеристик препаратов как таковых, но и от многочисленных факторов, обусловленных особенностями организма пациента, генетической предрасположенностью, особенностями введения и т.д. Поэтому судить о причинах развития побочных эффектов при проведении инсулинотерапии может только специалист. До сих пор остаются актуальными слова американского ученого — пионера диабетологии Э.П. Джослина: «Инсулин — лекарство для умных, а не для дураков, будь то врачи или пациенты». Ему вторит и Дж. Хэрроп (1924) — автор первого в мире пособия по инсулинотерапии: «Как часто бывает при появлении новых терапевтических средств, в случае с инсулином мы имеем дело с палкой о двух концах. Если применять его правильно — это благо, а если неправильно — это опасность для больного!».

Максим Плошенко
Фото Евгения Чорного

?