Проблемы разработки и применения ЛС в педиатрической практике

Качество диагностических процедур повысилось, количество применяемых препаратов увеличилось, польза для общества и конкретного пациента очевидна.

Этот процесс, однако, сопровождался рядом трагических ошибок. При применении диэтилстильбэстрола отмечались случаи развития злокачественных новообразований у девочек в следующем поколении, хлорамфеникол стал причиной смерти новорожденных с симптомом Грея, применение факторов свертывания крови сопровождалось случаями инфицирования пациентов ВИЧ. Это всего лишь несколько примеров. Все помнят о детях, рожденных с пороками развития, вызванными приемом талидомида в период беременности. Стало очевидным, что неконтролируемая доступность химических веществ и растительных ядов, продаваемых в качестве лекарств на основании гипотез их создателей, или ограниченное число наблюдений эффективности этих средств, несут угрозу здоровью населения.

В связи с этим были разработаны законы, регулирующие обращение ЛС, и большинство государств пытаются осуществлять контроль за деятельностью фармацевтической промышленности. Следуя этим законам, многие ЛС отпускают только по рецепту врача, а фармацевтические компании должны предоставлять доказательные данные об эффективности и безопасности своей продукции при назначении по показаниям путем проведения доклинических исследований и клинических испытаний. Таким образом, были разработаны принципы маркировки ЛС (Здесь под маркировкой понимается совокупность информации на первичной и вторичной упаковке, а также в аннотации-вкладыше. — Прим. ред.), и сегодня никто не подвергает сомнению ее цели: обеспечение фармацевтического качества, указание важных клинических данных, необходимой информации о побочных эффектах и соотношении польза/риск, предоставление удобочитаемой информации для пользователя, принятие мер для защиты потребителя и др.

В США система лицензирования ЛС была введена в соответствии с Законом о лекарственных средствах (Medicines Act) в 1968 г. после сообщений о побочных эффектах, вызванных талидомидом, с целью обеспечения безопасности, эффективности и высокого качества ЛС. В последующие годы было отмечено всевозрастающее беспокойство со стороны представителей фармацевтической промышленности, педиатров, фармацевтов и правительства в связи с тем, что в рамках данной системы не проведена необходимая оценка многих лекарств, регулярно используемых для лечения детей.

При изучении потребления ЛС у детей в возрасте от рождения до 16 лет в Нидерландах в 1998 г. было выявлено, что около 60% детей принимали один препарат [5]. Антибиотики системного действия использовали у 21% детей, и наиболее широко применяемыми ЛС были болеутоляющие — у 10%, кортикостероиды для применения в дерматологии — у 9%, противоастматические — у 7%. Приблизительно 10% детей получали один препарат в возрасте 1 мес, а к 2 годам этот показатель повысился до 81%, что подтверждает необходимость разработки клинических рекомендаций по использованию ЛС в педиатрии.

Детям часто назначают либо нелицензированные ЛС, либо используемые без соблюдения информации по применению, утвержденной в лицензии (применение препаратов «off-label»). Следовательно, нет уверенности в том, что при таком использовании препаратов у детей неукоснительно соблюдены все стандарты, необходимые для применения ЛС у взрослых пациентов. Подобная ситуация имеет место во всех странах мира при лечении детей как амбулаторно, так и в стационаре.

В последние годы этой проблеме уделено особое внимание [1, 2]. По данным Boos (2003), чем моложе пациент и чем тяжелее течение заболевания, тем вероятнее, что он будет нуждаться в лечении путем применения препаратов «off-label». Однако препараты, о которых идет речь, нередко применяют в педиатрии. По мнению Conroy (2002), термин «применение лекарственного препарата «off-label» не подразумевает неправильное использование ЛС, поскольку подобный метод их назначения является жизненно важным в педиатрии.

Однако если детям рекомендуют применение лекарств, в маркировке которых нет указаний на использование в педиатрии, и врач вынужден назначать их на основе личного опыта или имеющихся данных литературы, несмотря на серьезные предупреждения в инструкциях, то такие предупреждения подрывают значимость маркировки вообще. Кто объяснит родителям несоответствие между клинической практикой и листками-вкладышами для пациентов? Основным преимуществом регулярного использования ЛС «off-label» является то, что врач при назначении препарата может вообще не принимать во внимание инструкцию.

Все лекарства, применяемые для лечения детей, должны быть соответствующим образом лицензированы. До сих пор это было скорее исключением, чем правилом.

Привлечение детей к участию в клинических испытаниях обусловлено рядом технических и этических принципов. Технические заключаются в необходимости развивать неинвазивные или минимально инвазивные методики для оценки фармакокинетических и фармакодинамических исследований ЛС. Фармакодинамические исследования необходимы для определения точной дозировки ЛС даже в целях проведения клинических испытаний. Это особенно важно у детей, поскольку метаболизм лекарств и чувствительность органов к ним в значительной степени зависят от возраста и развития ребенка.

Трудности, возникающие на практике, связаны с тем, что для проведения испытания трудно подобрать необходимое количество детей с определенным заболеванием из-за необходимости изучать разные возрастные группы и различные лекарственные формы, а также проблемы привлечения пациентов в исследование.

Большой сложностью для фармацевтической промышленности является то, что в связи с применением ЛС внутрь у маленьких детей необходимо разработать приемлемую жидкую лекарственную форму с привлекательным вкусом. Деление ЛС в форме таблетки или капсулы с модифицированным высвобождением активных веществ в целях облегчения использования в педиатрии может привести к снижению эффективности либо проявлению токсичности препарата. Внедрение быстрорастворимых лекарственных форм, а также препаратов, содержащих, например, микрогранулы с активным веществом, вероятно, облегчит назначение препаратов детям в более низких дозах. Необходимо также наличие ампул с ЛС соответствующих доз, чтобы снизить риск ошибки при медикаментозном лечении. В разработку таких форм с вовлечением новых технологий могут потребоваться существенные инвестиции.

Соблюдая этические принципы клинических испытаний, обязательные действия в интересах ребенка влекут за собой необходимость оградить детей от потенциальных рисков, связанных с проведением исследования, а также от побочных действий, вызванных приемом неадекватно тестируемых лекарственных препаратов.

Чтобы удовлетворять этим требованиям, испытания препарата должны быть оправданы с научной и социальной точек зрения.

Исследования ЛС неизбежно влекут за собой потенциальный риск физической или психологической угрозы. Приходится мириться с некоторым риском при поиске инновационных ЛС. Затруднения в привлечении испытуемых лиц к участию в исследовании могут привести к статистической недостоверности данных исследования.

Для получения соответствующего добровольного информированного согласия на участие в испытании препарата необходимо согласие ребенка, соизмеримое с его пониманием проблемы и жизненным опытом. Предоставить четкую информацию обеспокоенным родителям и больным детям в достаточном объеме не всегда легко, в связи с чем возникают сомнения относительно компетентности детей и родителей в принятии подобных решений. Понимание таких терминов, как «рандомизация», «испытание» и «плацебо», может быть недостаточно полным. Родители могут воспринимать лечение препаратом как единственную надежду на излечение их ребенка независимо от связанного с этим риска; они могут чувствовать себя обязанными исследователям и полагать, что отказ от участия в испытании может сказаться на качестве лечения ребенка. Поэтому существует сомнение в наличии истинного информированного согласия, особенно при острых состояниях, угрожающих жизни.

Поэтому при разработке безопасных и эффективных ЛС для применения у детей преодоление данных трудностей является неизбежным процессом.

Согласно Европейским публичным отчетам по оценке лекарственных препаратов (European Public Assessment Reports), опубликованным Европейским агентством по оценке лекарственных средств (ЕМЕА), за период с января 1995 г. по апрель 1998 г. в Европейском Союзе было зарегистрировано 45 новых активных субстанций. 29 (64%) из них можно было бы использовать у детей, но только на 10 были получены лицензии для применения в педиатрии. Из остальных 19 препаратов 9 (47%) имели инструкции, в которых подчеркивалось, что возможность их применения у детей не установлена [3].

Вероятно, нереально ожидать, что фармацевтические компании вложат капитал в большие рандомизированные испытания c участием тысяч пациентов, что в настоящее время требуется при лицензировании новых ЛС. исследования, финансируемые коммерческими структурами, как правило, направлены на разработку лекарств с предполагаемым большим объемом продаж, например, антибиотиков или дорогостоящих препаратов, в частности сурфактантов. Требования регулирующих органов, вероятно, должны быть более гибкими, чтобы обеспечивать финансовые стимулы для фармацевтической промышленности, финансировать проведение необходимых исследований и выполнять их в специализированных центрах по исследованию ЛС, применяемых в педиатрии. Основные вопросы относительно эффективности и безопасности ЛС могут быть решены в процессе клинических испытаний с участием небольшого количества пациентов. Важно, чтобы правительство признало необходимость проведения таких испытаний и взяло на себя обязательства по созданию механизма их финансирования.

Европейское руководство по клиническим исследованиям лекарственных препаратов у детей (вступило в силу в сентябре 1997 г.) стимулировало проведение клинических испытаний у детей в тех случаях, когда медикаментозная терапия не разработана либо неадекватна. Согласно руководству лекарства делятся на 4 категории и сопровождаются рекомендациями (цит. по [4]):

•?Болезни, встречающиеся исключительно у детей: начинать клинические испытания у детей можно раньше, чем у взрослых.

•?Болезни, главным образом встречающиеся у взрослых, особенно тяжело протекают или отличаются механизмом развития у детей: клинические испытания необходимо проводить на раннем этапе клинической разработки препарата после подтверждения его безопасности и эффективности у взрослых.

•?Болезни, встречающиеся у взрослых и детей, медикаментозное лечение которых в настоящее время не разработано: клинические испытания у детей необходимо проводить на раннем этапе клинической разработки препарата после установления его безопасности и эффективности у взрослых.

•?Болезни, встречающиеся у взрослых и детей, лечение которых в настоящее время разработано: клинические испытания у детей должны обычно следовать после завершения III фазы клинических испытаний у взрослых.

Законы США претерпели значительные изменения относительно лицензирования лекарств для применения у детей. Теперь Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration — FDA) может делать специальные запросы о предоставлении информации по использованию ЛС у детей, если препарат предполагается применять в педиатрии или он опасен для здоровья. Если фармацевтическая компания не может предоставить эту информацию, в лицензировании препарата может быть отказано. Если течение болезни у взрослых и детей подобно и препарат предположительно действует одинаково в обеих популяциях, то данные клинических испытаний у взрослых можно экстраполировать на детей. Недавно FDA составило «Перечень приоритетных препаратов в педиатрии» (Paediatric Priority List»), в который вошли 493 препарата, регулярно используемые или которые могут быть использованы в педиатрии, но не получившие лицензии. Если препарат вошел в этот список и FDA требует проведения исследований относительно применения его в педиатрии, исключительное право фармацевтической компании на реализацию препарата на рынке будет продлено на 6 мес в случае предоставления результатов исследований согласно принятым стандартам. Это основной финансовый стимул фармацевтической компании для проведения исследования в педиатрии.

Другая важная инициатива, предложенная в США, — государственное финансирование сети учреждений по проведению фармакологических исследований в педиатрии (Paediatric Pharmacology Research Unit Network). Первоначально были учреждены 7 центров для проведения клинических испытаний у детей. В связи с эффективностью подобной сети она была расширена и в США создано 13 центров.

Была создана Европейская сеть для исследования ЛС у детей (European Network for Drug Investigation in Children). В ее работе принимают участие педиатры и клинические фармакологи, специализирующиеся в этой области медицины. в настоящее время сеть включает специалистов из Нидерландов, Франции, Германии, Италии, Швеции, Финляндии, Великобритании и Израиля. Работа сети не финансируется ЕС, но есть надежда, что на уровне ЕС или EMEA будут приняты меры, способствующие ее развитию, с тем, чтобы фармацевтические исследования в педиатрии не были исключительным приоритетом США.

Алла Нечай