Сучасна ревматологія: продовжується пошук нових можливостей фармакотерапії

Президент Асоціації ревматологів України, член-кореспондент АМН України, професор Володимир Коваленко, підкресливши важливе медико-соціальне значення захворювань кістково-м’язової системи, які є одними з найпоширеніших патологій сучасності, детально розповів про вимоги до оцінювання стану хрящової та кісткової тканини у пацієнтів з ревматичними захворюваннями, що повинне включати визначення характеру, ступеня та поширення ураження, його основних причин, прогнозування та моніторинг розвитку цих порушень. На основі отриманих даних слід розробляти програму діагностики та лікування, а також прогноз щодо працездатності пацієнта. Відсутність у хрящі больових рецепторів, недостатня кореляція між інтенсивністю больових відчуттів та вираженістю дегенерації хрящової тканини, залежність ступеня функціональної недостатності суглобів від великої кількості факторів (стан м’язів, фіброзні зміни у навколосуглобових тканинах, прийом нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП)), необхідність тривалого спостереження, а особливо застосування нестандартних методик визначення вираженості дегенеративних змін призводять до зниження ефективності оцінки ступеня ураження хрящової та кісткової тканини. Саме тому одне з найважливіших завдань Пленуму — досягнення консенсусу з питань організаційно-методичних напрямків формування програм щодо запобігання та лікування уражень кісткової та хрящової тканини у пацієнтів з ревматичними захворюваннями та створення рекомендацій з моніторингу стану їхньої хрящової та кісткової тканини.

У наступних доповідях було висвітлено сучасні погляди щодо проблем діагностики та лікування найбільш поширених ревматичних захворювань. Свою доповідь директор Інституту травматології та ортопедії АМН України, член-кореспондент, професор АМН України, головний ортопед-травматолог МОЗ України Георгій Гайко присвятив проблемі остеоартрозу, який є найбільш поширеним захворюванням синовіальних суглобів (6,43%) (Цветкова Е.С., 1997). Його поширеність у пацієнтів старше 60 років досягає 80% (Лила А.М., Карпов О.И., 2003). Як зазначив доповідач, кожен третій хворий ортопедичного профілю, що відвідує поліклініку Інституту ортопедії та травматології, — це пацієнт з остеоартрозом. Ця патологія є однією з найважливіших причин больового синдрому, контрактур, асептичних синовіїтів, що призводить до розвитку тимчасової та постійної втрати працездатності. На основі результатів експериментальних та клінічних досліджень вченими інституту було розроблено новий концептуальний підхід до визначення профілактичних заходів. Він базується на концепції, згідно з якою остеоартроз може виникати в нормально сформованих суглобах тільки за умов абсолютного, насамперед статичного, перевантаження. Але при наявності вродженої або набутої анатомо-функціональної невідповідності суглобових поверхонь захворювання розвивається і за умов не надлишкових, а функціональних навантажень. Розвиткові цього процесу сприяють вікові інволютивні зміни в суглобах. Отже основний принцип профілактики остеоартрозу — виявлення осіб із клінічними проявами анатомо-фізіологічних порушень з боку опорно-рухового апарату (дефекти постави, вади розвитку грудної клітки, плоскостопість) з наступним обстеженням, корекцією виявлених факторів розвитку та розробкою індивідуального плану фізичних навантажень.

Доповідь головного ревматолога МОЗ Білорусі, завідувача кафедрою внутрішніх хвороб Білоруського державного медичного університету професора Миколи Сороки була присвячена висвітленню нових аспектів патогенезу і клінічних проявів реактивного артриту. Значний інтерес аудиторії викликали доповіді інших вчених, присвячені стану хрящової та кісткової тканини при ревматичних та поєднаних з ними захворюваннях внутрішніх органів, новим технологіям та досвіду лікування хвороб хрящової та кісткової тканини.

У виступах та під час дискусій особливо велику увагу було приділено питанням запобігання ускладненням при застосуванні НПЗП. З моменту відкликання з ринків всього світу у вересні 2004 р. компанією Merck & Co., Inc. оригінального препарату рофекоксибу (Віокс), що стало найбільш масштабним видаленням рецептурного препарату в історії (Topol E.J., 2004), проблема безпечності НПЗП опинилася у центрі уваги медичної спільноти. Регуляторні органи різних країн працюють над врегулюванням заходів щодо запобігання ускладненням при прийомі НПЗП і вже прийняли перші відповідні рекомендації (див. «Еженедельник АПТЕКА», № 46 (467) від 29.11.2004 р.). Цими документами, як і багаторічним досвідом застосування препаратів цієї групи, підкреслений той факт, що призначення НПЗП повинне проводитися з урахуванням можливих побічних дій конкретного препарату, перебігу захворювання, віку та спектру супутньої патології пацієнта. Проблема вибору оптимальної терапії препаратами цієї групи є актуальною для лікарів практично усіх спеціальностей, а також провізорів та фармацевтів з огляду на той факт, що НПЗП використовують у терапії багатьох поширених захворювань, в тому числі при самолікуванні. Широке застосування, що має понад 100-річну історію, та постійний пошук найбільш безпечного препарату призвели до накопичення великого обсягу наукової інформації щодо різних лікарських засобів цієї групи, загальна кількість яких на фармацевтичному ринку досить велика.

В основі механізму дії всіх цих лікарських засобів лежить гальмування перетворень арахідонової кислоти шляхом інгібування ферменту циклооксигенази (ЦОГ). Виявлення цього механізму було відзначено Нобелівською премією з фізіології та медицини (Vane J., 1971). Це дозволило розпочати цілеспрямований синтез нових НПЗП, однак усі вони викликали побічні дії, характерні для ацетилсаліцилової кислоти. Резонансною подією на фармацевтичному ринку стало вилучення у 1980-х рр. компанією «Eli Lilly» беноксапрофену (Opren) після того, як було зафіксовано декілька смертельних випадків, пов’язаних із печінковою недостатністю у пацієнтів літнього віку (Dieppe P.A. et al., 2004). Відкриття двох ізоформ ЦОГ, синтез яких кодується різними генами, відбулося на початку 1990-х рр. (Xie W. et al., 1991). З інгібуванням ЦОГ-1 та послабленням фізіологічної ролі простагландинів пов’язані деякі побічні ефекти НПЗП, насамперед з боку травного тракту. Вони зумовлені усуненням цитопротекторної функції простагландинів Е2 та І2 щодо епітелію шлунка, зниженням проліферативної здатності слизової оболонки, погіршенням мікроциркуляції у ній (Schiemann U, Kellner H., 2002). Побічні ефекти з боку травного тракту включають функціональні розлади, езофагіт, стриктури стравоходу, гастрит, ерозії слизової оболонки, виразки та ін. В механізмі кровотеч, які викликають НПЗП, важливу роль відіграє зменшення кількості тромбоцитів та зниження їх агрегаційної здатності. Нефротоксичність цих препаратів реалізується за двома механізмами: перший — пригнічення синтезу простагландинів, що може привести до зниження ниркового кровотоку, затримки натрію та води, ниркової недостатності; другий — ідіосинкразія до НПЗП, проявом чого є алергічний інтерстиційний нефрит. Відносно рідко виявляють такий побічний ефект препаратів цієї групи, як гепатотоксичність (Коваленко В.Н., Борткевич О.П., 2003).

Сергій Стародубцев — доцент кафедри сімейної медицини Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава), Іван Катеренчук та Алла Мостова — головний ревматолог міського управління охорони здоров’я м. Херсон

Крім опосередкованих пригніченням синтезу простагландинів, НПЗП мають й інші ефекти, не пов’язані з ЦОГ. Серед них — безпосередній вплив на різні процеси у клітинах та клітинних мембранах. Так, НПЗП пригнічують активацію та хемотаксис нейтрофільних гранулоцитів, знижують продукцію вільних кисневих радикалів у них (Furst D.E., 1994). Про існування простагландиннезалежних механізмів знеболювального ефекту опосередковано свідчать дані про дисоціацію між протизапальною (ЦОГ-залежною) та анальгезивною дією НПЗП.

В той час як рівень експресії ЦОГ-1 залишається приблизно постійним, експресія ЦОГ-2 значно підвищується під час запалення. Потужними індукторами активності ЦОГ-2 є ІЛ-1, фактор некрозу пухлин та інші, тобто саме ті біологічно активні фактори, які беруть участь у розвитку цього процесу. ЦОГ-2 зумовлюють синтез простагландинів, які викликають запалення, клітинну проліферацію та деструкцію (Коваленко В.Н., Борткевич О.П., 2003). Припущення про те, що підвищення селективності препаратів щодо пригнічення синтезу ЦОГ-2 дозволить знизити частоту виникнення побічних явищ, втілилося у створенні селективних інгібіторів ЦОГ-2. Для селективних інгібіторів ЦОГ-2 (мелоксикам, німесулід) коефіцієнт селективності (співвідношення ЦОГ-2/ЦОГ-1) дорівнює приблизно 0,1–0,12 (Vane J.R., Botting R.M., 1996; Blanco F.J. et al., 1999).

Представники специфічних інгібіторів ЦОГ-2 (коксибів), першим з яких є целекоксиб, виявляють ще більшу вибірковість щодо ЦОГ-2. Так, для пригнічення активності ЦОГ-1 концентрація целекоксибу повинна у 375 разів перевищувати таку для пригнічення активності ЦОГ-2 (Seibert K., 1994). Однак якщо неселективні НПЗП у тромбоцитах інгібують простагландин І2 (що гальмує їх агрегацію, спричинюючи вазодилатацію, запобігає проліферації судинних «пінистих» клітин) та одночасно тромбоксан А2, що викликає агрегацію тромбоцитів, вазоконстрикцію та судинну проліферацію, то специфічні інгібітори ЦОГ-2 залишають продукцію тромбоксану А2 у тромбоцитах без змін. Саме цим можна пояснити підвищення частоти виникнення у пацієнтів, що приймають коксиби, інфаркту міокарда або ішемічного інсульту. Результати дослідження APPROVE, що стали причиною видалення Віоксу, свідчать про підвищення ризику виникнення серйозних тромбоемболічних ускладнень у 3,9 рази у пацієнтів з колоректальними аденоматозними поліпами в анамнезі порівняно із пацієнтами з групи плацебо (FitzGerald G.A., 2004).

Таким чином, вирішуючи проблеми зниження частоти виникнення гастропатій, уражень печінки та нирок, застосування специфічних інгібіторів ЦОГ-2 призвело до виникнення нових проблем, пов’язаних з побічною дією НПЗП. «Платою» за високу селективність стало зниження кардіоваскулярної безпеки ЦОГ-2-специфічних препаратів. Тому проблема вибору ефективного НПЗП, особливо для лікування пацієнтів з хронічними артритами, які потребують тривалого лікування, залишається дуже актуальною.

У цьому зв’язку цікавим є досвід застосування препарату вітчизняного виробника ВАТ «Фармак» РЕВМОКСИКАМУ (мелоксикаму), про який розповів Іван Катеренчук — професор, завідувач кафедри Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава). Мелоксикам — селективний інгібітор ЦОГ-2. Його безпечність та ефективність відзначені у багатьох публікаціях. Зокрема, за результатами дослідження MELISSA, частота побічних дій з боку травного тракту була значно меншою у тих пацієнтів з остеоартрозом, які приймали мелоксикам (13%), аніж у тих, хто приймав диклофенак (19%) (Hawkey C. et al., 1999). Схожі результати були продемонстровані у дослідженні SELECT (10% порівняно із 15% у пацієнтів, що приймали піроксикам) (Dequeker J. et al., 1998). Згідно з даними метааналізів, вплив мелоксикаму на травний тракт значно менший, ніж напроксену та диклофенаку (Henry D. et al., 1996; Richy F. et al., 2004). Узагальнений аналіз даних різних досліджень з загальною кількістю пацієнтів, що дорівнювала 24 196, продемонстрував високий профіль безпеки препарату щодо його впливу на травний тракт та серцево-судинну систему (Singh G. et al., 2004). При виборі терапії пацієнтів з остеоартрозом слід також брати до уваги, що мелоксикам не порушує репаративних процесів, а також метаболізму протеогліканів та гіалуронової кислоти в ушкодженому хрящі, про що свідчать дослідження in vitro (Bassler C. et al., 1997; Blot L. et al., 2000).

Як доповів Іван Катеренчук, в ході дослідження 20 пацієнтів з остеоартрозом у комплексному лікуванні отримували РЕВМОКСИКАМ по 7,5 мг двічі на день, а 21 пацієнт — диклофенак натрію по 25 мг 3 рази на день. Хворі обох груп мали різні ступені функціональної недостатності уражених суглобів. Всім пацієнтам проводили комплексне обстеження, включаючи визначення біохімічних показників та функціональної здатності суглобів (тест Лі, індекс Річчі).

Результати проведених досліджень засвідчили, що як застосування перорального прийому диклофенаку, так і застосування РЕВМОКСИКАМУ забезпечують позитивний клінічний ефект, в тому числі щодо показників суглобового синдрому. При цьому хворі, які отримували РЕВМОКСИКАМ, раніше відзначали зменшення вираженості болю (на 3,27±0,24 день), тоді як ті, що отримували диклофенак, — на 6,14± 0,22 день лікування. Збільшення обсягу рухів у хворих тих же груп відбулося на 4,90±0,32 та 8,43± 0,20 день відповідно. У хворих, які приймали РЕВМОКСИКАМ, вираженість болючості, припухлості суглобів (індексу Річі) та вранішньої скутості була меншою.

З метою вивчення впливу застосованого лікування на слизову оболонку травного тракту всім хворим до і через 3 тижні після проведеного лікування проводили фіброезофагогастродуоденоскопію (ФЕГДС) із біопсією слизової оболонки та ретельно аналізували скарги хворих, що могли вказувати на ураження травного тракту у процесі лікування пацієнтів з ОА. Порівняльний аналіз особливостей ураження травного тракту у хворих першої (контрольної) та другої (дослідної) груп виявив суттєві відмінності.

Наступного дня після початку прийому диклофенаку 2 (9,52%) хворих скаржились на печію, сухість у роті, гурчання у животі, пізніше у них з’явився біль в епігастральній ділянці, що змусило у подальшому відмовитись від перорального прийому диклофенаку. Загалом у 11 (52%) пацієнтів з групи, де приймали диклофенак, виявляли побічні ефекти з боку органів травлення, тоді як тільки у 2 (10%) пацієнтів, що отримували РЕВМОКСИКАМ, їх відзначали на 14–16-й день лікування, що не потребувало відмови від нього. По завершенні курсу лікування 20 (95,24%) хворим була проведена ФЕГДС із біопсією слизової оболонки. Результати ФЕГДС засвідчили, що у 2 (10%) хворих, які приймали диклофенак, були ознаки підслизових крововиливів, а дрібні ерозії виявлені у 4 (18,2%) хворих цієї групи. При проведенні ФЕГДС у 4 хворих, які приймали РЕВМОКСИКАМ, відзначали тільки плямисту гіперемію, переважно у тілі шлунка.

Отримані результати дозволили авторам дослідження зробити висновки про те, що РЕВМОКСИКАМ є ефективним і безпечним засобом терапії пацієнтів з остеоартрозом. Застосування РЕВМОКСИКАМУ сприяє покращанню функціональної здатності суглобів хворих. Перевагою застосування РЕВМОКСИКАМУ є більш виражена терапевтична ефективність та значно менший, ніж у диклофенаку, несприятливий вплив на слизову оболонку шлунка та дванадцятипалої кишки.

Таким чином, проблема вибору НПЗП залишається дуже актуальною, при цьому результати нових досліджень висувають нові запитання. Разом з обнадійливими даними щодо недавно відкритих препаратів продовжують з’являтися й свідчення про їхню побічну дію, що змушує продовжувати науковий пошук. Дотримання оптимального співвідношення між безпекою та ефективністю при призначенні препарату конкретному пацієнту потребує від лікаря уважності та постійного вдосконалення своїх знань. За образним виразом Володимира Коваленка, віднайти баланс між минулим, сучасним та майбутнім в історії НПЗП — мистецтво, це буде і в подальшому слугувати стимулом для розвитку наукової думки. Підсумком роботи Пленуму стало рішення про необхідність створення Консенсусу з питань організаційно-методичних напрямків формування програм щодо запобігання та лікування уражень кісткової та хрящової тканини у хворих ревматичного профілю. o

Дар’я Полякова,
фото автора