В центре внимания — безопасность лекарств

СИСТЕМА ФАРМАКОНАДЗОРА В РОССИИ: КАК РЕГИСТРИРУЮТ ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ЛС?

Открыл работу симпозиума Виктор Чельцов, доктор медицинских наук, профессор, директор Института доклинической и клинической экспертизы лекарств (ИДКЭЛ) Государственного учреждения науки «Научный центр экспертизы и государственного контроля лекарственных средств» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, выступивший с докладом «Фармаконадзор в России: состояние и перспективы». Он отметил, что сегодня важнейшей задачей системы фармаконадзора (pharmacovigilance) является мониторинг безопасности ЛС, уже выведенных на рынок и широко применяемых в клинической практике. Его цель — выявление новых, ранее неизвестных побочных реакций и, в случае их регистрации, своевременное внесение соответствующих изменений в действующие инструкции по медицинскому применению. Кроме того, задачами системы фармаконадзора являются распространение получаемых в ходе мониторинга данных через специализированные средства массовой информации, а также формирование и предоставление вниманию медицинской общественности объективной оценки преимуществ новых ЛС перед уже существующими.

Обращаясь к зарубежному опыту, докладчик подчеркнул, что если в середине прошлого столетия большинство новых препаратов регистрировались и выводились на рынок в странах Европы, то в настоящее время более половины ЛС впервые регистрируются в США. Казалось бы, за 10–15 лет разработки препарата, предшествующих одобрению, можно оценить его безопасность. Тем не менее серьезные побочные эффекты многих медикаментов, внедряемых в клиническую практику, выявляют только во время их широкого клинического применения. Это лишний раз подтверждает незыблемость положения о том, что мониторинг безопасности ЛС следует проводить в течение всего их жизненного цикла.

Как отметил В. Чельцов, в последние десятилетия повышается частота побочных реакций ЛС. К причинам развития этой негативной тенденции можно отнести:

• широкое внедрение в клиническую практику новых препаратов с высокой биологической активностью;
• полипрагмазию и нерациональное использование ЛС;
• медицинские ошибки;
• распространение некачественных и фальсифицированных ЛС;
• растущую сенсибилизацию населения к биологически активным и химическим веществам.

В настоящее время фармаконадзор, призванный давать всесторонюю оценку безопасности ЛС, стал уже самостоятельной медицинской дисциплиной. Фармаконадзор представляет собой направление науки и практической деятельности, связанной с выявлением, оценкой и профилактикой неблагоприятных последствий или любой другой проблемой, имеющей отношение к медицине. Таким образом, это понятие включает в себя не только мониторинг безопасности лекарств, но и любых других средств, применяемых в медицине. При этом ключевой проблемой оптимизации работы системы фармаконадзора, остро стоящей во всем мире, являются недостаточные объемы информации о побочных реакциях ЛС, направляемой специалистами здравоохранения в соответствующие регуляторные органы.

Как отметил В. Чельцов, в России накоплен значительный опыт в области создания системы мониторинга безопасности ЛС. Так, еще в 1965 г. впервые был создан специальный Центр по изучению и регистрации побочного действия ЛС, который в 1973 г. был преобразован во Всесоюзный центр по изучению побочного действия ЛС, а в 1997 г. — открыт Федеральный центр по изучению побочных реакций ЛС, в составе которого была сформирована разветвленная сеть региональных центров. С 1999 г. и по сей день работа по мониторингу безопасности ЛС ведется сотрудниками ИДКЭЛ Государственного учреждения науки «Научный центр экспертизы и государственного контроля лекарственных средств» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Региональные центры мониторинга безопасности ЛС продолжают активно функционировать на базах кафедр фармакологии вузов, лечебно-профилактических учреждений, местных органов управления здравоохранением.

Выступления докладчиков на симпозиуме «Безопасность лекарств» вызвали множество вопросов аудитории

Как же на практике осуществляется мониторинг безопасности ЛС? Источниками получения информации об их побочном действии могут выступать сами компании-производители, врачи, провизоры и фармацевты, а в ряде случаев — и сами потребители фармацевтической продукции. Однако на сегодняшний день основным способом сбора информации о побочных реакциях ЛС в большинстве стран мира является метод спонтанных сообщений — добровольного предоставления медицинскими работниками данных о наблюдаемых ими побочных эффектах. Следует отметить, что именно с помощью этого метода были получены важные сведения о многих побочных реакциях уже выведенных на рынок известных препаратов: так, например, в 1995 г. появились сообщения о возможности разрывов сухожилий при приеме фторхинолонов, в 2000 г. — о способности прокинетика цизаприда увеличивать интервал QT, что чревато потенциальным развитием фатальных аритмий. К преимуществам использования метода спонтанных сообщений можно отнести его простоту, экономическую доступность, возможность контролировать безопасность препарата в течение всего времени пребывания на рынке, охват большого количества пациентов; а к недостаткам — невозможность выявить весь спектр побочных реакций ЛС и установить их истинную частоту. Тем не менее постоянно ведется работа по совершенствованию процедуры предоставления спонтанных сообщений, направленная на увеличение объема получаемых данных. Так, в Российской Федерации разработаны специальные инструкции и унифицированные информационные карты, создана и пополняется централизованная база данных, внедрен в практику так называемый двухуровневый принцип мониторинга: основной массив информации о побочных реакциях ЛС в ИДКЭЛ поступает из региональных центров, а к ним — непосредственно от врачей и провизоров.

В. Чельцов привел результаты проведенного сотрудниками ИДКЭЛ анализа, согласно которым в последние годы по частоте развития побочных эффектов «печальную» тройку лидеров (в порядке убывания) стабильно составляют препараты следующих фармакотерапевтических групп: антибактериальные средства, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. При этом более чем в половине случаев причиной возникновения их побочных реакций является полипрагмазия — назначение нескольких ЛС одновременно зачастую без учета их взаимодействия. Также существенно повышают риск развития побочных реакций недооценка анамнеза пациента, неправильный выбор ЛС и несоблюдение рекомендуемого режима их дозирования. Вместе с тем последствия побочных реакций ЛС нельзя недооценивать — зачастую они приводят к увеличению сроков стационарного лечения и последующей реабилитации, развитию осложнений, а в ряде случаев — и к летальному исходу. Анализ характера поражений органов и систем свидетельствует о том, что наиболее часто побочные реакции ЛС проявляются патологическими изменениями со стороны кожи, пищеварительного тракта, сердечно-сосудистой и дыхательной системы. Одной из наиболее распространенных врачебных ошибок является назначение нерациональных комбинаций ЛС и полипрагмазия. Между тем, минимизировав эти факторы, можно было бы предупредить развитие значительного количества побочных реакций ЛС. Как подчеркнул В.Чельцов, завершая доклад, на повестке дня системы российского фармакондзора в ближайшее время — решение множества важнейших задач:

• повышение компетентности врачей и фармацевтических работников в вопросах мониторинга безопасности ЛС;
• включение вопросов фармаконадзора в программы обучения студентов медицинских и фармацевтических вузов;
• обеспечение объема финансирования, достаточного для функционирования соответствующих структур и оказание всесторонней поддержки их работы органами управления здравоохранения;
• установление более тесного и постоянного рабочего контакта между научным и региональными центрами;
• внедрение в практику новых методов контроля безопасности ЛС (например, метода стационарного мониторинга), привлечение к этой работе отечественных производителей;
• активизация сотрудничества национального центра фармаконадзора с ВОЗ.

О ТОМ, С ЧЕМ МЫ СТАЛКИВАЕМСЯ ОЧЕНЬ ЧАСТО…

Доклады других участников симпозиума были посвящены аспектам безопасности различных фармакотерапевтических классов ЛС, широко применяющихся в лечении при распространенных патологических состояниях и заболеваниях. Так, Юрий Муравьев, профессор Института ревматологии РАМН осветил столь актуальную проблему современной клинической практики, как безопасность антиревматических ЛС, основываясь на результатах многолетних исследований, которые ведутся в этом научно-исследовательском учреждении. Мониторинг безопасности антиревматических ЛС проводился с помощью следующих методов регистрации побочных реакций: спонтанных сообщений работников клиники, заполнения специальных вкладышей в историях болезни и анкет, ретроспективного анализа медицинских карт. В общей сложности были оценены данные 1455 пациентов с ревматоидным артритом (РА). Было установлено, что в качестве средств базисной терапии пациентам наиболее часто назначали метотрексат, сульфазалазин, плаквенил, делагил, лефлуномид. При этом прекращать прием препарата по причине недостаточного терапевтического эффекта чаще всего приходилось при использовании средств аминохинолинового ряда, а наиболее эффективным средством базисной терапии оказался метотрексат.

Как известно, в лечении пациентов с РА также используются НПВП — препараты, аспекты безопасности которых сейчас активно обсуждаются учеными и практикующими врачами во всем мире. Большинство (70%) пациентов с РА, находящихся на стационарном лечении в клинике Института ревматологии, получают диклофенак, мелоксикам и нимесулид — именно эти три НПВП оказались наиболее востребованными у пациентов с ревматическими заболеваниями. При этом частота отмены селективных ингибиторов ЦОГ-2 по причине развития побочных реакций закономерно ниже, но в то же время диклофенак гораздо реже приходиться заменять другим ЛС из-за недостаточного клинического эффекта.

Какие же неблагоприятные побочные реакции вызывают эти препараты? В структуре побочных эффектов НПВП, применяемых у пациентов с РА, находящихся на стационарном лечении в клинике Института ревматологии РАМН, преобладали эрозивно-язвенные поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта (50 %), нарушения функционального состояния печени, повышение уровня печеночных ферментов (33%), сердечно-сосудистые осложнения (7,7%), намного реже выявляли нарушения со стороны системы кроветворения и почек.

Затрагивая вопрос о безопасности специфических ингибиторов ЦОГ-2 у пациентов с ревматическими заболеваниями, Ю. Муравьев отметил, что в клинике института ревматологии эти препараты применяют не так часто (прежде всего в силу отмеченной недостаточной эффективности купирования болевого синдрома при серьезной ревматологической патологии), и тромботических осложнений на фоне их назначения пока не отмечали. В то же время при назначении этих ЛС, безусловно, следует тщательно оценивать анамнез пациента, учитывать все факторы риска и в каждом конкретном случае анализировать индивидуальное соотношение польза/риск.

В общей сложности, по данным Института ревматологии РАМН, побочные реакции у пациентов с ревматическими заболеваниями, находящихся на стационарном лечении, выявляют достаточно часто — в 7,1% случаев. При этом практически две трети всех побочных реакций связаны с применением наиболее востребованных НПВП, медленно-действующие препараты для базисной терапии «ответственны» за развитие около 16% побочных эффектов. Что касается качества мониторинга безопасности применяемых в ревматологии ЛС, то спонтанные сообщения охватывают менее 5% всех побочных реакций, выявляемых при ретроспективном анализе медицинской документации пациентов, и, по мнению авторов исследования, одним из путей улучшения результатов этой работы может стать организация наряду с региональными отраслевых центров фармаконадзора.

Татьяна Полунина, доктор медицинских наук, выступила с докладом, посвященным не менее актуальной теме — лекарственным поражениям печени, которые часто выявляют врачи самых разных специальностей. Лекарственные поражения печени — это патологические процессы, развивающиеся в этом органе при применении ЛС в терапевтических дозах. Чаще всего они проявляются цитолитическим синдромом, патоморфологическим субстратом которого является некроз гепатоцитов, и синдромом холестаза. Кроме того, вследствие приема некоторых ЛС могут развиваться и достаточно редкие формы сосудистых поражений печени, в частности пелиоз печени. В патогенезе лекарственных поражений печени ключевую роль играют 3 основных механизма:

• прямое токсическое действие препарата на гепатоциты;
• повреждающее действие метаболитов ЛС;
• иммуноаллергические реакции.

При этом развитие побочных реакций ЛС связано не только с особенностями самого препарата и его назначения, но и рядом других факторов: генетической предрасположенностью пациента, возрастом, полом, наличием идиосинкразии к тому или иному веществу. Диапазон клинических проявлений лекарственных поражений печени очень разнообразен — от наиболее часто встречающегося бессимптомного повышения уровня аминотрансфераз до желтушной формы острого гепатита (в том числе тяжелого и молниеносного течения), развития хронического гепатита и цирроза печени.

Следует отметить, однако, что вследствие объективных трудностей диагностики лекарственных поражений печени, алгоритм которой основан на последовательном исключении всех других возможных причин возникновения патологических изменений со стороны этого органа, данный диагноз устанавливается достаточно редко.

В дни проведения XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» возле здания Российской академии государственной службы при Президенте Российской Федерации было всегда многолюдно — такие мероприятия неизменно вызывают живой интерес медицинской общественности

Докладчик представила вниманию аудитории результаты собственных исследований, выполненных с участием более 2500 пациентов с синдромом желтухи, в ходе которых с использованием современных лабораторных и инструментальных методов обследования была верифицирована причинная связь между поражением печени и применением различных медикаментов. Были выявлены фармакотерапевтические группы ЛС и отдельные их представители, наиболее часто вызывающие лекарственные поражения печени. В частности, зависимость вероятности возникновения лекарственных поражений печени от дозы препарата была установлена при назначении ЛС следующих групп: антидепрессантов, седативных средств и транквилизаторов, блокаторов Н²-рецепторов гистамина, гормональных препаратов, антибактериальных средств, туберкулостатиков и цитостатиков. Ключевую роль в возникновении лекарственных поражений печени на фоне приема НПВП, антидиабетических препаратов, диуретиков, тиреостатических средств и противопаразитарных препаратов играют механизмы идиосинкразии.

Развитие холестатического синдрома как проявления лекарственного поражения печени было выявлено у пациентов, принимавших антибактериальные препараты, метаболизирующиеся при участии системы цитохрома р450 и являющиеся гепатотоксичными (в частности антибиотики тетрациклинового ряда и препараты группы макролидов); половые гормоны (пероральные контрацептивы, препараты тестостерона, анаболические стероиды), некоторые антиаритмические средства (аймалин), нитрофураны, цитостатики, антитиреоидные препараты (мерказолил), противотуберкулезные средства (парааминобензойная кислота, изониазид, стрептомицин).

Проявления цитолитического синдрома различной степени выраженности были отмечены при приеме НПВП (диклофенака, индометацина), некоторых антибиотиков (левомицетина, азитромицина, цефалотина), стимуляторов перистальтики (метоклопрамида), гемостатических средств (этамзилата), гипотензивных средств (метилдопы), половых гормонов и анаболических стероидов, противопротозойных средств (метронидазола), нейролептиков (хлорпромазина), противогрибковых препаратов для системного применения (итраконазола), транквилизаторов бензодиазепинового ряда (диазепама), антидепрессантов (амитриптилина), диуретиков (фуросемида), противотуберкулезных препаратов (изониазида, рифампицина). При этом при приеме последних более 6 мес выраженный синдром цитолиза выявляли практически у 10% пациентов. У лиц, длительно принимавших антитиреоидные препараты, были отмечены случаи развития фиброза печени с синдромом портальной гипертензии; у женщин, принимавших половые гормоны, — редкие случаи сосудистых поражений печени (пелиоза).

Таким образом, очевидно, что при назначении ЛС указанных фармакотерапевтических групп врачи должны проявлять особую бдительность относительно возможного развития лекарственных поражений печени и своевременно выявлять их в процессе динамического наблюдения за пациентами.

Не меньший интерес представляют и аспекты безопасности лекарственных средств, применяемых у детей. Некоторые из них затронул в докладе известный российский специалист в области педиатрии, заведующий диагностическим отделением Центра здоровья детей РАМН профессор Владимир Таточенко. Он отметил, что в настоящее время в связи со стремительным увеличением количества представленных на рынке ЛС их побочные реакции являются основной причиной уже около 10% госпитализаций в детские лечебно-профилактические учреждения. И хотя у детей побочные эффекты ЛС отмечают несколько реже, чем у взрослых, они, как правило, протекают гораздо тяжелее. В педиатрии наиболее часто побочные реакции ЛС проявляются нарушениями со стороны пищеварительного тракта, нервной системы, кожи, нарушениями обмена веществ. Особого внимания заслуживают и аллергические реакции на ЛС, которые у детей отмечают в несколько раз чаще, чем у взрослых. При этом большинство из них обусловлены приемом «препаратов массового применения»: жаропонижающих средств, антибактериальных препаратов (особенно пенициллинового ряда), бронхолитиков.

Сугубо педиатрической является и проблема побочных реакций, связанных с вакцинацией, которая на сегодняшний день осуществляется у большинства детей. В. Таточенко привел данные исследований, проведенных сотрудниками Центра здоровья детей РАМН по выявлению нежелательных поствакцинальных реакций. Было подтверждено, что наиболее «алергогенной» является вакцина АКДС (вызывает аллергические реакции у 8–10% привитых детей), установлено повышение частоты развития вакцино-ассоциированного полиомиелита (сегодня в Российской Федерации его выявляют у около 1 ребенка из 200 тыс. вакцинированных).

Какие же факторы способствуют повышению риска развития побочных реакций у детей? Как и у взрослых, это прежде всего полипрагмазия. По данным, приведенным В. Таточенко, на сегодняшний день в стационаре каждый ребенок в среднем получает 7–10 различных наименований ЛС, а в отделениях реанимации и интенсивной терапии их количество может достигать 20. Особенно часто полипрагмазия отмечается при лечении детей с ОРВИ, остро стоит и проблема неоправданно частого назначения антибактериальных препаратов этой категории больных. Хотя в настоящее время, как подчеркнул докладчик, в Российской Федерации наметилась положительная тенденция к снижению распространенности этого негативного явления — антибактериальные препараты при неосложненном течении ОРВИ назначают уже только в 25% случаев. Большой проблемой педиатрии также является гипердиагностика заболеваний, которая закономерно влечет за собой избыточное, необоснованное назначение медикаментов.

Кроме того, в настоящее время педиатров тревожит растущая тенденция к назначению детям препаратов, не соответствующих указанным в инструкции показаниям, и тех ЛС, для которых не установлена безопасность у детей и не описаны возможности применения в педиатрии. Как подчеркнул В. Таточенко, завершая выступление, решение этой проблемы требует принятия мер на законодательном уровне, в частности стимулирования проведения фармацевтическими компаниями специальных исследований, направленных на всестороннее изучение безопасности применения ЛС у детей (например, посредством продления срока патентной защиты для новых лекарственных средств с установленной возможностью применения в педиатрии). n

Елена Барсукова,
фото автора