Благо пациента — наивысший закон

Виктор Чумак

Как отметил В. Чумак, приведение процедур, связанных с оборотом лекарственных средств, в соответствие с европейскими стандартами является приоритетной задачей системы здравоохранения Украины. Целью этих преобразований является, прежде всего, защита интересов пациента, для лечения которого необходимо предоставить эффективные и качественные лекарственные средства. Именно эти аспекты жестко регламентируются европейскими стандартами, введенными в действие еще в 1965 г. Так сложилось, что в СССР, носителями традиций которого мы являемся, этих стандартов не придерживались.

Государственная регистрация — это разрешение к применению лекарственного препарата в медицинской практике на основании данных о его эффективности, безопасности и качестве. Согласно Закону Украины «О лекарственных средствах» качество лекарственного средства — это совокупность свойств, которые позволяют лекарственному средству удовлетворить потребности потребителей в соответствии со своим предназначением и соответствуют требованиям, установленным законодательством». К сожалению, по традиции больше внимания уделяют одному из аспектов закона — требованиям аналитической нормативной документации (АНД). Но по стандартам ISO 9000 качество определяется только как степень удовлетворения пациента, для которого важны безопасность и наличие терапевтического эффекта. Согласно рекомендациям ВОЗ лекарственное средство должно соответствовать одновременно трем основным критериям: эффективность и безопасность при применении, соответствие требованиям Фармакопеи и соответствие условий производства требованиям GMP.

То есть под показателями качества лекарственного средства понимают не только данные, приведенные в Фармакопейных статьях или АНД, но и его «отдачу», эффективность в лечебном процессе. И если требования фармстатей в принципе можно выполнить в условиях любого производства, то фармакокинетические свойства препарата, от которых зависит наличие ожидаемого терапевтического эффекта, тесно связаны с жесткими требованиями к составу препарата, что обеспечивается постоянством поставщиков его компонентов и соблюдением технологии производства. Поэтому качество лекарственного средства следует оценивать не только с точки зрения контроля фармацевтических (сертификат качества), но и клинических аспектов. Последние находятся в непосредственной связи с химическими и физико-химическими свойствами. Три кита, которые обеспечивают гарантию эффективности, безопасности и качества лекарственного средства, — это одновременное соблюдение международных стандартов GLP, GCP и GМP. Отсутствие любого из компонентов делает бессмысленными все остальные. Например, если исследуемое лекарственное средство произведено не в соответствии с приложением L к правилам GMP, определение биоэквивалентности просто бессмысленно. Как впрочем, и в тех случаях, когда не соблюдаются остальные надлежащие практики.Таким образом, с GMP препарат начинается и GMP дает ему право на жизнь.

Внедрение этих норм в украинской фармацевтической отрасли началось на десятилетия позже, чем в западных странах. В бывшем СССР, который хотя и не занимал какой-либо особой позиции по поводу резолюции ассамблеи ВОЗ, предложившей еще в 1968 г. всем государствам применять требования GМP в обеспечении качества лекарственных препаратов, придерживались собственной идеологии. Так, согласно документам Минмедпрома СССР, на первом этапе шла лабораторная разработка препарата, его доклинические и клинические испытания. Основанием для научно-технической (промышленной) разработки нового лекарственного средства (когда велись доработки или переработки лекарственной формы) служили положительные результаты клинических испытаний. То есть инструкция по медицинскому применению лекарственного средства утверждалась до разработки технологии, после которой фармакокинетика не изучалась. Подтверждением того, что освоено промышленное производство препарата, являлись сертификаты качества 5 серий.

Многие годы мы пожинаем плоды такого подхода, не учитывающего, что эффективность и качество лекарственного средства непосредственно связаны с технологией и условиями производства. Взаимозаменяемость лекарственных средств, то есть соблюдение терапевтической эквивалентности, находится в тесной связи с фармацевтической разработкой, которую нельзя изменять после испытаний препарата. И это гарантируется выполнением правил GMP. По мнению ряда экспертов, в том числе — ВОЗ, при оценке клинической эквивалентности требуется проведение исследований in vivo или предоставляется подтверждение, что в отдельном случае нет необходимости в проведении такого исследования. Обоснование отказа от исследований биодоступности и биоэквивалентности in vivo и регистрация препарата на основании непрямых доказательств биоэквивалентности (биовэйвер) возможно в некоторых случаях. Например, для твердых лекарственных форм биовэйверы, как правило, получают путем определения кинетики растворимости препарата in vitro в средах, модулирующих пищеварительный тракт. Классификация препаратов (лекарственных субстанций) на основе их растворения в воде и степени проникновения через стенку кишечника осуществляется согласно биофармацевтической классификационной системе (БКС). Альтернативными методами испытания степени проникновения лекарственной субстанции являются:

• определение кишечной проницаемости in vivo или in situ на животных;
• определение кишечной проницаемости in vitro с использованием иссеченных тканей кишечника человека или животных;
• определение кишечной проницаемости in vitro через монослой культивированных эпителиальных клеток.

Такие исследования с 2006 г. будут проводиться в межведомственной лаборатории ГП «Государственный фармацевтический центр», что более чем в 10 раз дешевле исследований in vivo.

Отказ от исследований биодоступности и биоэквивалентности in vivo может иметь место в случаях с препаратами, при производстве которых происходит:

• замена вспомогательных веществ;
• замена поставщика субстанции (таблетки, капсулы, суспензии);
• замена основного технологического оборудования или технологии получения лекарственной формы.

Целесообразно обосновывать отказ для широкого диапазона доз препарата, в котором отношение активных ингредиентов и вспомогательных веществ практически одинаково, если для максимальной дозы этого препарата имеются данные о биоэквивалентности, полученные in vivo на добровольцах, а именно:

• полученные по одинаковой технологии таблетки разного веса с разным содержанием активных веществ, содержащие одинаково пропорциональное соотношение вспомогательных веществ относительно субстанции;
• таблетки одинаковой массы с разным содержанием активных веществ, которое меньше или равно 10 мг, и одинаковую комбинацию вспомогательных веществ, количество которых относительно субстанции изменяется в пределах 10% от массы таблетки.

В заключение доклада В. Чумак отметил, что переход от прошлой системы стандартизации к европейской должен осуществляться планово, постепенно. Прежде всего следует определиться с объемом исследований для разных случаев поскольку, в отличие от простых настоек, сборов и давно известных препаратов, для современных ЛС изучение фармакокинетики является принципиально важным. На конкретных примерах было показана актуальность введения европейских стандартов к созданию, испытаниям и производству независимо от того, нравится это или нет производителям или регуляторным органам. n

Пресс-служба «Еженедельника АПТЕКА»