Наказ МОЗ України від 21.12.2012 р. № 1118

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
НАКАЗ
від 21.12.2012 р. № 1118
Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при цукровому діабеті 2 типу

На виконання Плану заходів Міністерства охорони здоров’я України з реалізації Галузевої програми стандартизації медичної допомоги на період до 2020 р., затвердженого наказом Міністерства охорони здоров’я України від 16 вересня 2011 року № 597,

НАКАЗУЮ:

1. Затвердити Уніфікований клінічний протокол первинної та вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Цукровий діабет 2 типу», розроблений на основі адаптованої клінічної настанови «Цукровий діабет 2 типу», як джерело доказової інформації про найкращу медичну практику, що додається.

2. Департаменту реформ та розвитку медичної допомоги (М. Хобзей) забезпечити перегляд та оновлення Уніфікованого клінічного протоколу первинної та вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Цукровий діабет 2 типу», затвердженого пунктом 1 цього наказу, не пізніше 2015 року.

3. Міністру охорони здоров’я Автономної Республіки Крим, начальникам управлінь (головних управлінь) охорони здоров’я обласних, Київської та Севастопольської міських державних адміністрацій, керівникам закладів охорони здоров’я, що підпорядковані Міністерству охорони здоров’я України, забезпечити:

3.1 Розробку в закладах охорони здоров’я локальних протоколів медичної допомоги (клінічних маршрутів пацієнтів) на основі Уніфікованого клінічного протоколу первинної та вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Цукровий діабет 2 типу», Уніфікованої методики з розробки клінічних настанов, медичних стандартів, уніфікованих клінічних протоколів медичної допомоги, локальних протоколів медичної допомоги (клінічних маршрутів пацієнтів) на засадах доказової медицини, затвердженої наказами Міністерство охорони здоров’я України та Національної Академії медичних наук України від 19 січня 2009 року № 102/18 та від 03 листопада 2009 року № 798/75.

3.2 Упровадження та моніторинг дотримання в закладах охорони здоров’я зазначених локальних протоколів медичної допомоги (клінічних маршрутів пацієнта) при наданні медичної допомоги пацієнтам.

4. ДП «Державний експертний центр МОЗ України» (М. Нестерчук) забезпечити внесення медико-технологічних документів до реєстру медико-технологічних документів.

5. Унести зміни до таких наказів МОЗ України:

5.1. У наказі Міністерства охорони здоров’я України від 22 травня 2009 року № 356 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Ендокринологія»:

5.1.1. Розділ «Цукровий діабет 2 типу» Протоколу надання медичної допомоги хворим на неускладнений цукровий діабет виключити;

5.1.2. Пункт 1 наказу викласти в такій редакції:

«1. Затвердити:

1.1. Протокол надання медичної допомоги хворим на неускладнений цукровий діабет 1 типу, що додається.

1.2. Протокол надання медичної допомоги пацієнтам з цукровим діабетом 1 типу та діабетичною нейропатією, що додається.

1.3. Протокол надання медичної допомоги пацієнтам з цукровим діабетом 1 типу та синдромом діабетичної стопи, що додається.

1.4. Протокол надання медичної допомоги пацієнтам з цукровим діабетом 1 типу та діабетичною нефропатією, що додається.

1.5. Протокол надання медичної допомоги пацієнтам з цукровим діабетом 1 типу та діабетичною ретинопатією, що додається.

1.6. Протокол надання медичної допомоги пацієнтам з цукровим діабетом 1 типу та діабетичними комами, що додається.

1.7. Протокол надання медичної допомоги хворим з іншими уточненими ускладненнями цукрового діабету (діабетичною нейропатією, ліпоїдним некробіозом, ліподистрофією, діабетичним гепатозом), що додається.».

5.2. У Нормативі надання медичної допомоги дорослому населенню в амбулаторно-поліклінічних закладах за спеціальністю «Ендокринологія», затвердженого наказом Міністерства охорони здоров’я України від 28 грудня 2002 року № 507 розділи «Знижена толерантність до глюкози», «Фармакотерапія. Знижена толерантність до глюкози», «Цукровий діабет 2 типу (інсуліннезалежний)», «Фармакотерапія. Цукровий діабет 2 типу (інсуліннезалежний)» виключити.

5.3. У Тимчасових державних соціальних нормативах надання медичної допомоги за спеціальністю «Загальна практика — сімейна медицина», затверджених наказом Міністерства охорони здоров’я України від 05 травня 2003 року № 191 «Про затвердження тимчасових державних соціальних нормативів за спеціальністю «Загальна практика — сімейна медицина»» назву розділу «Цукровий діабет» замінити на «Цукровий діабет 1 типу».

6. Контроль за виконанням цього наказу покласти на заступника Міністра Толстанова О.

РЕКОМЕНДОВАНО

Наказ Міністерства охорони здоров’я

від 21.12.2012 р. №1118

ЦУКРОВИЙ ДІАБЕТ 2 ТИПУ

Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах

Зміст

Список та контактна інформація осіб, які брали участь в розробці настанови 4

Синтез настанови 7

Основні скорочення 11

1. Вступ 12

1.1 Передумови 12

1.2 Визначення 13

1.3 Поширеність 13

2. Цільова аудиторія 14

3. Основні положення настанови та алгоритми 14

4. Глосарій та визначення 37

ТЕКСТ НАСТАНОВИ

5. Первинна профілактика та скринінг на ЦД 2 типу 44

5.1 Фактори ризику ЦД 2 типу 44

5.2 Результати скринінгу та їх інтерпретація. 47

6. Заходи коригування способу життя/не медикаментозне лікування 48

6.1 Поради з харчування та корекції способу життя 48

6.2 Лікування депресії 60

6.3 Структуроване навчання 60

7. Контроль рівня глюкози 66

7.1 Клінічний моніторинг контролю рівня глюкози крові 66

8. Самостійний контроль рівня глюкози в плазмі крові 75

9. пероральні препарати для контролю рівня глюкози (1): метформін, стимулятор секреції інсуліну і акарбоза 81

9.1 Клінічне ведення 81

9.2 Метаформін 81

9.3. Стимулятори секреції інсуліну 97

9.4 Акарбоза 113

9.5 Пероральні препарати для контролю рівня глюкози: від доказів до рекомендацій 122

10. Пероральні препарати для контролю рівня глюкози (2): інші пероральні препарати і ексенатид 126

11. Контроль рівня глюкози: інсулінотерапія 147

11.1 Лікування пероральними препаратами у комбінуванні з інсуліном 147

11.2 Терапія інсуліном 155

11.3 Пристрої введення інсуліну 161

11.4 Економічна ефективність: Пероральні препарати для контролю рівня глюкози (інші пероральні препарати і ексенатид) та інсуліни 165

12. Контроль артеріального тиску 186

12.1 Клінічне введення 186

12.2 Зниження артеріального тиску — цільові показники і рівні втручання 186

12.3 Препарати, що знижують артеріальний тиск 196

13. Оцінка ризику серцево-судинних захворювань 226

14. Контроль ліпідного профілю крові 238

14.1 Загальне клінічне введення 238

14.2 Цілі і рівні втручання 238

14.3 Статине і езетиміб 240

14.4 Фібрати 246

14.5 Нікотинова кислота і її похідні 254

14.6 Ефіри омега-3 поліненасичених жирних кислот 260

15. Антитромботична терапія 267

15.1 Антитромбоцитарна терапія 267

16. Ураження нирок 277

16.1 Лікування захворювання нирок при діабеті

17. Ураження очей 244

18. Ураження нервів 244

18.1 Лікування болю при діабетичній нейропатії 244

18.2 Автономна нейропатія 260

18.3 Гастропарез 260

18.4 Еректильна дисфункція 264

18.5 Інші аспекти автономної нейропатії 270

19. Діабетична стопа 272

20. Гострі ускладнення ЦД 276

20.1 Діабетичний кетоацидоз 276

20.2 Гіперосмолярний гіперглікемічний синдром (ГГС) 282

20.3 Молочнокислий ацидоз (ЛА, лактат-ацидоз) 285

20.4 Гіпоглікемія та гіпоглікемічна кома 287

21. Напрями майбутніх досліджень 290

Використана література 292

Список та контактна інформація осіб,
які брали участь у розробці настанови

Адреса для листування: Департамент стандартизації медичних послуг ДІЇ «Державний експертний центр МОЗ України», м. Київ. Електронна адреса: omlstand@gmail.сот. Електронну версію документу можна завантажити на офіційному сайті Міністерства охорони здоров’я: http://www.moz.gov.ua та http://www.pharma-center.kiev.Ua/view/b smd.

Державний експертний центр МОЗ України є членом Guidelines International Network (Міжнародна мережа настанов)

ADAPTE (Франція) (Міжнародний проект з адаптації клінічних настанов)

Рецензенти:

Передмова робочої групи зі створення настанови

Більшість пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД) 2 типу проходять лікування в амбулаторних (поліклінічних) медичних закладах. Світовий досвід, узагальнений провідними організаціями по вивченню діабету (IDF, NICE, ADA, EASD), свідчить про те, що своєчасна діагностика, проведення заходів первинної та вторинної профілактики, своєчасне призначання адекватної медикаментозної терапії, залучення до участі в процесі лікування пацієнта та членів його родини затримує прогресування захворювання, знижує ризик виникнення ускладнень, сприяє поліпшенню якості життя та збереженню працездатності.

Ефективність дій лікаря при лікуванні кожного конкретного пацієнта і досягнення успіхів в контролі ЦД 2 типу серед населення країни в цілому значною мірою залежить від узгодженості дій лікарів загальної практики — сімейної медицини, лікарів, які надають вторинну медичну допомогу, пацієнтів та осіб, які доглядають за пацієнтом, що забезпечує єдиний діагностичний і лікувальний підхід. Саме це завдання робоча група розглядала як основу при підготовці адаптованої клінічної настанови «Цукровий діабет тип 2».

В останні десятиріччя у всьому світі для забезпечення якості і ефективності медичної допомоги, для створення якісних клінічних протоколів (Clinical Pathway) або (та) медичних стандартів (МС) як третинне джерело доказової медицини використовуються клінічні настанови (КН).

Клінічна настанова (Clinical practice guidelines) — це твердження, що розроблені з використанням визначеної методології з метою допомогти лікарю і пацієнту у прийнятті рішення щодо проведення раціональних втручань у певних клінічних ситуаціях.

Відповідно до положень Наказу МОЗ України №102/18 від 19.02.2009 «Про затвердження Уніфікованої методики з розробки клінічних настанов, медичних стандартів, уніфікованих клінічних протоколів медичної допомоги, локальних протоколів медичної допомоги (клінічних маршрутів пацієнтів) на засадах доказової медицини (частина перша)», створення КН в Україні здійснюється шляхом адаптації вже існуючих клінічних настанов, які розроблені на засадах доказової медицини у відомих світових центрах — NICE (Англія), SIGN (Шотландія), AHRQ (США), HEN WHO (ВООЗ), NZGG (Нова Зеландія) та ін. Клінічні настанови, що розроблені на науковій основі, мають основні ознаки, що відповідають назві, визначенню та змісту клінічних настанов, а саме:

• наявність переліку членів мультидисциплінарної робочої групи;
• наявність зовнішніх рецензентів; визначення дати перегляду клінічної настанови;
• наявність шкали рівнів доказів у клінічній настанови;
• список першоджерел літератури (статті за результатами рандомізованих клінічних досліджень, мета-аналізи, огляди літератури) тощо.

На момент завершення роботи над адаптованою КН вийшла Європейська клінічна настанова з попередження серцево-судинних захворювань European Guidelines on cardiovascular disease prévention in clinical practice (version 2012) http://www.escardio.org/guidelines-surveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/guidelines-CVD-prevention.pdf y розробці якої взяли участь запрошені експерти з проблеми та дев’ять професійних організацій: Європейське товариство кардіологів (European Society of Cardiology), Європейське товариство з гіпертензії (European Society of Hypertension), Європейське товариство з атеросклерозу (European Atherosclerosis Society), Європейська асоціації з вивчення діабету (European Association for the Study of Diabetes) та Європейське відділення Міжнародної федерації діабету (International Diabetes Federation Europe), Європейська організація з інсульту е(European Stroke Organisation), Міжнародне товариство медицини поведінки (International Society of Behavioural Medicine), Європейське товариство загальної практики-сімейної медицини (European Society of General Practice/Family Medicine) та Європейська мережа серця (European Heart Network). Цей документ містить нові важливі рекомендації щодо цільового рівня AT у пацієнтів з ЦД2 типу, які включені робочою групою у відповідний розділ АКН.

Синтез настанови

Представлена адаптована клінічна настанова «Цукровий діабет тип 2» містить доказові дані з оригінальних документів, а саме таких клінічних настанов: NICE 66, Туре 2 diabetes: National clinical guideline for management in primary and secondary care (updated 2008); та NICE 87,Type 2 diabetes: newer agents for blood glucose control in type 2 diabetes, 2009. Також, в деяких розділах представлені рекомендацій клінічних настанов інших організацій (IDF,ESC,EASD).

Клінічні настанови, відібрані робочою групою для адаптації

Крім того, робоча група також використала інші джерела доказової медицини (консенсусні положення, алгоритми та окремі клінічні дослідження), що розроблені в останні роки, зокрема:

• Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/ American College of Endocrinology Consensus Panel on Type 2 Diabet mellitus: An Algorithm for Glycemic Control, Endocrine Practice Vol 15 No. 6 September/October 2009.
• Diagnosis and Classification of Diabetes. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA), 2012 Diabetes Care, Vol. 35, No. Supplement 1: January 2012.
• Management of Hyperglycemiain Type2 Diabetes: A Patient-Centered Approach Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online April 19, 2012 https:// www.care.diabetesjournals.org — NICE clinical guideline 96. Neuropathic pain: the pharmacological management of neuropathic pain in adults in non-specialist settings. March 2010.
• NICE Guideline: type 2 diabetes, foot care: Appendix E. Foot care Guideline (Revision): Algorithm. June 2004
• Ziegler D, Movsesyan L, Mankovsky B, Gurieva I, Abylaiuly Z, Strokov I. Treatment of symptomatic polyneuropathy with actovegin in type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2009 Aug;32(8):1479–84.
• Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabetes Medicine 2004;21(2):114–21.
• Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом 5-й выпуск. Сахарний диабет, приложение к журналу №3, 2011.
• Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, et al. Diabetes Care. 2009;32: 193–203 «ADA/EASD consensus statement and algorithm for the treatment of Type 2 diabetes»
• IDF Treatment Algorithm for People with Type 2 Diabetes 2011 http://www.idf.org/treatment-algorithm-people-type-2-diabetes

Запропонована адаптована клінічна настанова не повинна розцінюватись як стандарт медичного лікування. Дотримання положень КН не гарантує успішного лікування в кожному конкретному випадку, її не можна розглядати як посібник, що включає всі необхідні методи лікування або, навпаки, виключає інші. Остаточне рішення стосовно вибору конкретної клінічної процедури або плану лікування повинен приймати лікар з урахуванням клінічного стану пацієнта та можливостей для проведення заходів діагностики і лікування у медичному закладі. Адаптована клінічна настанова «Цукровий діабет тип 2», відповідно до свого визначення, має на меті надання допомоги лікарю і пацієнту в прийнятті раціонального рішення в різних клінічних ситуаціях, слугує інформаційною підтримкою щодо найкращої клінічної практики на основі доказів ефективності застосування певних медичних технологій, ліків та організаційних засад медичної допомоги.

Клінічна настанова — це рекомендаційний документ з найкращої медичної практики, заснованої на доказах ефективності, в першу чергу для практикуючих лікарів, які надають як первинну, так і вторинну медичну допомогу.

Представлена адаптована клінічна настанова має бути переглянута не пізніше 2015 року мультидисциплінарною робочою групою за участю головних позаштатних спеціалістів МОЗ України, практикуючих лікарів, які надають первинну і вторинну медичну допомогу, науковців, організаторів охорони здоров’я, представників інших громадських організацій пацієнтів, що зацікавлені у підвищенні якості медичної допомоги та ін.

Класифікація доказових свідчень, що використовувалися розробниками організації NICE

Докази кожної наукової роботи були перероблені в таблиці доказів та узагальнені в доказові свідчення перед поданням на розгляд Групі NICE з розробки настанови. Ці свідчення потім розглядалися Групою NICE та використовувались в якості основи для вироблення рекомендацій

Класифікація доказових свідчень

Класифікація доказових свідчень, що використовувалися розробниками організації ЕSС/ЕАSD

Рівні доказів

Основні скорочення:

AT — артеріальний тиск

АГ — артеріальна гіпертензія

БРА-2 — блокатори рецепторів ангіотензину 2

ДАТ — діастолічний артеріальний тиск

ІАПФ — інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту

ІМТ — індекс маси тіла

ЛПНЩ — ліпопротеїни низької щільності

ЛПВЩ — ліпопротеїни високої щільності

CAT — систолічний артеріальний тиск

ЦД — цукровий діабет

ШКФ — швидкість клубочкової фільтрації

НbА1с — глікозильований (глікований) гемоглобін

ІХС — ішемічна хвороба серця

САК — співвідношення альбумін: креатинін;

ДКА — діабетичний кетоацидоз

УКПМД — уніфікований клінічний протокол медичної допомоги

ОТЖ — очікувана тривалість життя

ЛЗ — лікарський засіб

ІКД — інсулін короткої дії

ХНН — хронічна ниркова недостатність

ССЗ — серцево-судинні захворювання

ЦВТ — центральний венозний тиск

ГГС — гіперосмолярний гіперглікемічний синдром

КЛС — кислотно-лужний стан

РКД — рандомізоване контрольоване дослідження

в/в — внутрішньовенно

п/к — підшкірно

в/м — внутрішньом’язово

1. Вступ

1.1. Передумови

Ця настанова відноситься тільки до діабету 2 типу. Передумовою обговорюваного захворювання, як правило, є нечутливість до інсуліну та недостатність панкреатичної секреції інсуліну для компенсації такого стану.

Про нечутливість до інсуліну зазвичай свідчить надлишкова маса тіла або ожиріння, що посилюється переїданням і малорухливістю. Захворювання, як правило, супроводжується підвищеним АТ, порушенням рівня ліпідів крові і схильністю до тромбозів. Це поєднання часто визнають як «метаболічний синдром» і пов’язують з жировою інфільтрацією печінки та абдомінальним ожирінням (збільшенням окружності талії).

Залежність від інсуліну з часом прогресивно посилюється, проявом цього є невпинне протягом років підвищення рівня глюкози, яке вимагає безперервної інтенсифікації заходів зі зниження рівня глюкози в крові. Посилення інсулінозалежності з віком також означає, що ЦД може виникнути у людей похилого віку, які не мають надмірної ваги. У деяких людей середнього віку такий стан важко відрізнити від діабету 1 типу з повільним розвитком захворювання.

У осіб, чия гіперглікемія досі не лікується, порушення метаболізму глюкози можуть бути значними, спричиняючи такі типові симптоми, як поліурію, спрагу, втрату ваги та втомленість. Діабетична кома (кетоацидоз) є рідкістю для діабету 2 типу, за винятком наявності факторів загострення (інфекції, ЛЗ), але дефіцит інсуліну і високе споживання цукру може привести до спорідненого стану (гіперосмолярної коми).

ЦД 2 типу відрізняється підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань, до яких він може призвести. Це може проявлятися у вигляді ішемічної хвороби серця (інфаркт, стенокардія), захворювання периферичних артерій (кульгавість, гангрена), захворювання судин головного мозку (інсульт, деменція). Багато людей з ЦД 2 типу мають однаковий ризик серцево-судинних ускладнень з тими, хто не страждають на ЦД, але вже мали перший серцевий напад; люди з діабетом і попереднім серцево-судинним ускладненням знаходяться у зоні дуже високого ризику, що в 10 разів перевищує показник для досліджуваного населення. Відповідно, контроль факторів серцево-судинних ризиків відіграє велику роль при лікуванні пацієнтів з ЦД 2 типу, а також є надзвичайно ефективним з точки зору економіки.

Через те, що підтримування задовільного рівня глюкози крові пов’язане зі збільшенням дефіциту інсуліну, ступінь випадків гіперглікемії у деяких пацієнтів є достатнім для ризику розвитку специфічних (мікросудинних) ускладнень діабету. Через передчасну смерть від ССЗ вони менш поширені, ніж у людей з діабетом 1 типу, але включають пошкодження очей (іноді сліпоту), ураження нирок (іноді потребують діалізу або трансплантації), а також пошкодження нервів (з наступною ампутацією, болісними симптомами, еректильною дисфункцією та іншими проблемами).

Така ситуація з численними факторами судинних ризиків та численними ускладненнями окреслює багато завдань направлені на зменшення ризиків і поліпшення стану здоров’я у хворих на цукровий діабет 2 типу. Такі завдання включають лікування ожиріння, підвищення рівня активності, контроль рівня глюкози в плазмі крові, контроль артеріального тиску, контроль рівня ліпідів у крові, зниження тромбоутворення, лазерну терапію при ураженні очей, медикаментозне лікування з метою запобігання пошкодження нирок, застосування зовнішніх засобів догляду ніг і симптоматичне лікування для різних типів ураження нервів. В результаті медична допомога при діабеті, як правило, це складний і трудомісткий процес.

Необхідність зміни способу життя, складності ведення хвороби та побічні ефекти терапії — все це робить самоконтроль та навчання людей з діабетом головними складовими ведення хвороби.

1.2. Визначення

Група з розробки настанови працювала з визначенням діабету, прийнятим Всесвітньою Організацією Охорони Здоров’я (ВООЗ), яке вимагає певного показника високих рівнів глюкози в плазмі крові, для того, щоб віднести хворого до групи ризику конкретного (мікросудинного) ускладнення цукрового діабету. Діагноз у даній настанові не розглядається. Це визначення було підтверджено ВООЗ в 2006 році, але, як і його більш ранні версії, не містить конкретного визначення діабету 2 типу2. Отже:

Цукровий діабет — це група метаболічних захворювань, що характеризується гіперглікемією, яка є наслідком дефектів секреції інсуліну, дії інсуліну або обох цих чинників. Хронічна гіперглікемія при ЦД супроводжується ураженням, дисфункцією або недостатністю різних органів та систем, зокрема, очей, нирок, нервової системи, серця та кровоносних судин.

Цукровий діабет 2-го типу — це порушення вуглеводного обміну, спричинене переважною інсулінорезистентністю та відносною інсуліновою недостатністю або з переважним дефектом секреції інсуліну з інсулінорезистентністю.

Зазвичай, люди переконані, що хворі на цукровий діабет 2 типу, якщо вони не мають діабету 1 типу (швидкий початок, часто в дитинстві, інсулін-залежний, без належного лікування можливий кетоацидоз) або інших медичних станів та лікування, що вказує на вторинний цукровий діабет. Однак, існує невизначеність у діагнозі особливо для людей молодого віку з надмірною вагою. Ще одним джерелом плутанини є група розладів, класифікованих як моногенний діабет, його офіційна назва — діабет дорослого типу у молодих (Maturity Onset Diabetes of the Young — MODY), який, як правило, не потребує інсуліну, але проявляється в перші десятиліття життя.

Слід зазначити, що діабет 1 типу, який починається не в дитинстві, можна сплутати з цукровим діабетом 2 типу. Проте, зниження маси тіла, більш швидкий перехід на інсулінотерапію, а також відсутність ознак метаболічного синдрому часто виявляються корисними підказками.

1.3. Поширеність

В Україні за даними Центру медичної статистики МОЗ України на початок 2011 року зареєстровано 1 813 000 пацієнтів з ЦД. З них приблизно 90–95% — пацієнти з ЦД 2 типу. Проте кількість людей з недіагностованою патологією реально перевищує у 3–4 рази.

Відповідно до світової статистики, кожні 13–15 років кількість людей з ЦД подвоюється. Аналогічна тенденція спостерігається і в Україні — показник захворюваності збільшився з (1993 рік) до 248,4 (2008 рік) на 100 тис. населення; показник поширеності — відповідно з 699,2 до 2354,7. Переважно — це стосується кількості пацієнтів з ЦД 2 типу. Ситуація ускладнюється також тим, що при такому типі ЦД спостерігається АГ в 2 рази частіше, ніж у пацієнтів, які не страждають на ЦД. Наведені факти свідчать про значну поширеність ЦД в світі. Через те все, що пов’язане з ним, є актуальним та масштабним.

ЦД 2 типу є гетерогенним та багатофакторним захворюванням. Захворювання розвивається в надрах метаболічного синдрому і є основою для розвитку ССЗ, ураження нервів, очей та нирок.

2. Цільова аудиторія

Ця настанова призначена для використання таким особам або організаціям:

всім фахівцям охорони здоров’я;

особам з діабетом 2 типу, їх батькам та опікунам;

групам підтримки пацієнтів;

організаціям з перевірки та контролю;

постачальникам послуг.

3. Основні положення настанови та алгоритми

У даному розділі настанови містяться рекомендації, що були прийняті на засіданні робочої групи шляхом синтезу вище зазначених джерел доказової медицини (див. Синтез настанови)

3.1. Первинна профілактика та скринінг на ЦД 2 типу.

Первинна профілактика ЦД 2 типу зводиться до пропаганди здорового способу життя, виявлення та корекції факторів ризику ЦД 2 типу, передбачає модифікацію способу життя та лікування супутніх захворювань там де це є необхідним (Розділ 5)

3.1.1 Алгоритми первинної профілактики та діагностики ЦД 2 типу.

Контроль рівня глюкози

3.2.1. Немедикаментозні методи лікування ЦД 2 типу.

Основними завданнями немедикаментозного лікування пацієнтів з ЦД 2 типу є корекція харчування і надмірної маси тіла, виконання дозованих фізичних навантажень, модифікація способу життя та навчання самоконтролю пацієнтів та осіб, що за ними доглядають. (Розділ 6)

3.2.2. Медикаментозні методи лікування ЦД 2 типу.

Цукрознижуючі лікарські засоби та інсулінотерапія призначені для досягнення найкращого контролю глікемії, та покликані виключити часті або важкі гіпо/гіперглікемії (Розділ 9, 10,11)

3.2.3 Алгоритм медикаментозного лікування пацієнтів з ЦД 2 типу для досягнення глікемічного контролю

3.2.4. Застереження та зауваження при фармакотерапії.

3.2.4.І. Пероральна цукрознижуюча терапія:

• Індивідуальний підхід до пацієнта і, відповідно, визначення індивідуального цільового рівня HbA1с, повинні бути основою вибору стратегії цукрознижуючої терапії.
• При виборі індивідуального цільового рівня HbA1с в першу чергу слід враховувати:

– вік пацієнта;

– очікувану тривалість життя (ОТЖ);

– наявність важких ускладнень;

– ризик розвитку важких гіпоглікемій.

• При виборі ЛЗ необхідно врахувати наступні фактори:

– очікувана цукрознижуюча ефективність;

– наявність протипоказань чи непереносимості препаратів;

– ризик гіпоглікемій;

– маса тіла;

– вік;

– наявність судинних ускладнень;

– наявність супутньої патології;

– тривалість ЦД 2 типу.

Крім того, на вибір ЛЗ можуть впливати: зручність використання, передбачувана ступінь прихильності пацієнта до лікування, чи потребує пацієнт сторонньої допомоги для прийняття ліків, вартість препарату.

Пріоритет у цій клінічній ситуації повинен бути відданий засобам із мінімальним ризиком гіпоглікемій. Особливої уваги потребує при цьому група високого ризику: пацієнти з тривалістю ЦД 2 типу понад 10 років, з вираженою макросудинною патологією, відсутністю розпізнавання гіпоглікемій, обмеженою ОТЖ або серйозними супутніми захворюваннями.

Метформін.

Метформін залишається найбільш вивченим з точки зору ефективності та безпеки ЛЗ при монотерапії.

ЛЗ метформін не викликає гіпоглікемії і збільшення маси тіла. Переважно призначення пацієнтам з надлишком маси тіла або ожирінням. Володіє рядом додаткових позитивних ефектів, крім цукрознижуючого, — кардіопротективним, гіполіпідемічним.

Слід притримуватись таких позицій:

• Поступово підвищувати дозу метформіну протягом тижня, щоб мінімізувати ризик побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту. Призначити метформін з пролонгованим вивільненням, якщо переносимість шлунково-кишкового тракту перешкоджає продовженню терапії метформіном.
• Переглянути дозування метформіну, якщо рівень креатиніну перевищує 130 мкмоль/л або ШКФ нижче 45 мл/ хв /1.73 м2’
• Припинити лікування метформіном, якщо рівень креатиніну перевищує 150 мкмоль / л або ШКФ нижче 30 мл /хвилина / 1.73 м 2.
• Вжити заходів обережності при призначенні метформіну пацієнтам, схильним до ризику раптового погіршення функції нирок і ризику різкого зниження ШКФ нижче 45 мл /хвилина/1.73 м 2.
• Уникати або припинити лікування метформіном у людей з підозрою на гіпоксію тканин (наприклад, гостра серцева або дихальна недостатність, 1 місяць тому перенесений інфаркт міокарда, сепсис, значна печінкова недостатність, алкоголізм з підвищенням рівня печінкових ферментів у 2,5 разів від норми).
• Не призначати метформін у пацієнтів з ЦД 2 типу та серцевою недостатністю стадії 2b та 2I або із зниженням фракції вибросу (<40%).
• Початкова доза метформіну становить 500 мг один раз на добу (зі сніданком), збільшившись на 500 мг з інтервалом в 1–2 тижнів залежно від переносимості і ефективності. Максимальна добова доза метформіну становить 3 г (у кілька прийомів), хоча на практиці, добові дози вище 2 г рідко використовуються.
• Обговорити переваги терапії метформіном з пацієнтом з м’якою та помірною печінковою або серцевою недостатністю так, щоб: приділити належну увагу ефекту захисту серцево-судинної системи препаратом, а також прийняти обґрунтоване рішення про продовження або припинення лікування метформіном.
• При використанні метформіну можуть траплятися випадки серйозних шлунково-кишкових побічних ефектів (наприклад, діарея і болі в животі), особливо під час початку лікування. їх частота і важкість залежать від дози, але вони зазвичай поліпшуються при продовженні застосування метформіну. Щоб мінімізувати ризик виникнення побічних ефектів метформін назначається у малих дозах, приймається під час їжі, з подальшим титруванням дози вгору.
• Якщо шлунково-кишкові побічні ефекти не вдається запобігти від продовження лікування метформіном, розглядається вживання метформіну з модифікованим вивільненням.
• При вживанні метформіну лактоацидоз є рідкісним, але потенційно фатальним. Лактоацидоз має поступовий початком з неспецифічними симптомами, такими як: біль у животі, анорексія, гіпотермія, млявість, нудота, дихальна недостатність, блювота.
• Гіпоглікемія є потенційною проблемою тільки тоді, коли метформін використовується в комбінації з інсуліном або ЛЗ похідних сульфонілсечовини.
• Тривале лікування метформіном може іноді викликати дефіцит вітаміну В12.

Стимулятори секреції інсуліну (препарати групи сульфаніламідів).

Проінформувати пацієнта, що при використанні стимуляторів секреції інсуліну, особливо, у випадку порушення функції нирок, можливий ризик розвитку гіпоглікемії.

При виборі цукрознижувальної терапії у пацієнтів з ССЗ віддавати перевагу лікарським засобам з меншим ризиком виникнення гіпоглікемії, з обережністю призначати лікарський засіб глібенкламід.

Стимулятори секреції інсуліну швидкої дії (препарати групи меглітінідів-глінідів).

Розглянути питання про призначення ЛЗ, що посилюють секреції інсуліну швидкої дії (репаглінід) пацієнтам з невпорядкованим способом життя.

Інгібітори α-глюкозидази.

Акарбоза

Інгібітори α-глюкозидази (акарбоза) володіють відносно скоромним цукрознижуючим потенціалом і вираженими побічними ефектами з боку шлунково-кишкового тракту, що зумовлює вкрай низьку прихильність до лікування у пацієнтів.

Розглянути призначення акарбози в якості монотерапії для пацієнтів, які не можуть застосовувати інші оральні цукрознижувальні ЛЗ. Акарбоза може застосовуватись якщо даний лікарський засіб добре переносяться.

Інші цукрознижуючі лікарські засоби:

Не починати і не продовжувати прийом тіазолідиндіонів (піоглітазон) особам з серцевою недостатністю, або тим, хто знаходиться під високим ризиком переломів.

Нові лікарські засоби для зниження цукру в крові:

Інгібітори ДПП 1–4 (вілдагліптин, ситагліптин, саксагліптин) — нова група ЛЗ з класу інкретинів для перорального застосування. Переважно призначається пацієнтам з надлишком маси тіла або ожирінням, особам похилого віку з високим ризиком гіпоглікемій. Препарати не рекомендується застосовувати при тяжкій нирковій (ШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м2) і печінкової патології. Потрібна обережність при призначенні ЛЗ пацієнтам з анамнестичними вказівками на рецидивуючий панкреатит.

Агоністи рецепторів ГПП-1 (ексенатид) нова група ЛЗ з класу інкретинів для підшкірного введення. У пацієнтів з ожирінням дозволяють очікувати додатковий ефект у вигляді зниження маси тіла. Препарати не рекомендується застосовувати у пацієнтів з важкими порушеннями функції нирок (ШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м2); порушеннями функції печінки; серцевою недостатністю III-IV функціонального класу (відповідно до класифікації NYHA); запальними захворюваннями кишечнику; парезом шлунка. Потрібна обережність при призначенні ЛЗ пацієнтам з анамнестичними вказівками на рецидивуючий панкреатит.

3.2.4.2. Інсулінотерапія.

Показання до інсулінотерапії

Не досягнення індивідуальних цілей глікемічного контролю (HbA1с>7%) на комбінованій терапії максимально можливих та переносимих інших цукрознижуючих препаратів;

У пацієнтів з вперше встановленим ЦД 2 типу при наявності значної клінічної симптоматики декомпенсації, при рівні HbA1с>9%;

При кетоацидозі;

При вагітності;

При наявності протипоказань та непереносимості інших цукрознижуючих препаратів;

При необхідності оперативного втручання, інфекційні ускладнення, інфаркт міокарду, інсульт або загострення хронічних захворювань, що супроводжуються декомпенсацією вуглеводного обміну (можливий тимчасовий перехід на інсулінотерапію).

Перед плановим призначенням інсулінотерапії необхідно:

Навчити пацієнта методам самоконтролю;

Попередити про можливість гіпоглікемії, проінформувати про симптоми гіпоглікемії, про методи її попередження та усунення, самодопомоги та допомоги оточуючих;

Переглянути принципи дієтотерапії.

Варіанти інсулінотерапії при цукровому діабеті 2 типу:

комбінована терапія — додавання інсуліну до інших цукрознижуючих препаратів

монотерапія інсуліном з відміною інших цукрознижуючих препаратів.

Загальні рекомендації по старту, оптимізації та інтенсифікації інсулінотерапії при цукровому діабету 2 типу

Обговорити потенційну користь і ризики інсулінотерапії, коли контроль рівня глюкози в крові залишається або стає неадекватним (HbA1с>7,5% або вище, як узгоджено з пацієнтом) при прийомі інших заходів. Розпочати лікування інсуліном, якщо пацієнт згоден.

На початку інсулінової терапії використовувати структуровану програму управління станом з активним титруванням дози інсуліну, включаючи:

структуроване навчання;

частий самоконтроль;

титрування дози до цільової;

розуміння дієтотерапії;

лікування гіпоглікемії;

лікування гострих змін у контролі рівня глюкози в плазмі крові;

підтримка досвідченого і належним чином підготовленого спеціаліста.

Розпочати з базального інсуліну перед сном або два рази на день за необхідністю

Розглянути, як альтернативу, аналог інсуліну пролонгованої дії (інсулін детемір, інсулін гларгін), якщо:

людина потребує допомоги опікуна або лікаря для введення інсуліну, а використання аналога інсуліну пролонгованої дії (інсулін детемір, інсулін гларгін) могло б зменшити частоту ін’єкцій з двох до одного разу на день, або

спосіб життя людини обмежений регулярними симптоматичними епізодами гіпоглікемії, або

пацієнту буде необхідно два рази на день приймати ін’єкції інсуліну НПХ у комбінуванні з пероральними цукрознижувальними ЛЗ, або

особа не може використовувати пристрій для введення інсуліну НПХ.

Розглянути прийом два рази на день попередньо змішаного (двофазного) людського інсуліну (особливо якщо рівень HbA1с>9%). Варіантом може бути режим прийому один раз на день

Розглянути попередньо змішані ЛЗ, які включають аналоги інсуліну короткої дії, ніж попередньо змішані ЛЗ, які включають людський інсулін короткої дії, якщо:

пацієнт віддає перевагу введенню інсуліну безпосередньо перед їжею, або

гіпоглікемія є проблемою, або

рівень глюкози в крові помітно підвищується після прийому їжі.

Розглянути перехід на аналог інсуліну пролонгованої дії (інсулін детемір, інсулін гларгін) з інсуліну НПХ у осіб:

хто не досягає свого цільового рівня HbA1с через значну гіпоглікемію, або

хто відчуває значну гіпоглікемію при прийомі інсуліну НПХ незалежно від досягнутого рівня HbA1с, або

хто не може використовувати пристрій для введення інсуліну НПХ, але може вводити інсулін безпечно і точно, якщо перейде на аналог інсуліну пролонгованої дії, або

хто потребує допомоги від доглядача або медичного працівника для введення ін’єкції інсуліну, і для яких перехід на аналог інсуліну пролонгованої дії дозволить зменшити кількість щоденних ін’єкцій.

• Спостерігати за пацієнтом, який знаходиться на режимі базального інсуліну (інсулін НПХ або аналог інсуліну пролонгованої дії [інсулін детемір, інсулін гларгін] щодо необхідності прийому інсуліну короткої дії перед їжею (або попередньо змішаний інсулін).
• Спостерігати за пацієнтом, який використовує попередньо змішаний інсулін один або два рази на день щодо необхідності подальших ін’єкцій інсуліну короткої дії перед їжею або для зміни режиму прийому їжі плюс базальний інсулін на основі інсуліну НПХ або аналога інсуліну пролонгованої дії (інсулін детемір, інсулін гларгін), якщо контроль глюкози в крові залишається недостатнім.

3.3. Вторинна профілактика ЦД.

Клінічне, лабораторне та інструментальне обстеження пацієнтів з ЦД 2 типу проводиться з метою раннього виявлення та відповідного лікування хронічних ускладнень (Розділ 12–18).

3.3.1 Всебічні цілі терапії, які треба досягти при лікуванні цукрового діабету 2 типу.

3.3.2. Загальна схема вторинної профілактики ЦД.

3.3.3. Лікування артеріальної гіпертензії.

*Комбінована терапія з використанням двох препаратів першої лінії може розглядатися в якості початкової терапії АГ, якщо систолічний АТ на 20, або якщо діастолічний АТ 10 мм ст.ст. вище цільового

**Якщо креатинін >150 мкмоль/л або ШКФ <30 мл/хв. Тіазидні діуретики слід замінити на петлеві.

3.3.4 Лікування порушень ліпідного профілю крові.

1. Почати лікування ЛЗ першої лінії статинами (з титруванням ЛЗ симвастатин до 40 мг на добу, або ЛЗ аторвастатин до 20 мг на добу, або ЛЗ розувастатин до 10 мг) для досягнення цільових значень ліпідного профілю у пацієнтів з ЦД 2 типу будь-якого віку та із супутніми ССЗ та/або із підвищеним загальним рівнем холестерину, підвищеним рівнем ЛПНЩ і низьким рівнем ЛПВЩ.

2. Якщо зазначені цілі не досягаються, незважаючи на використання максимально переносимих доз статинів, то задовільним результатом терапії вважається зниження концентрації ХЛНЩ на 30% від початкової.

3. Почати лікування ЛЗ з групи статинів (з титруванням симвастатину до 40 мг на добу, або аторвастатину до 20 мг на добу, або розувастатину до 10 мг на добу) у пацієнтів з ЦД 2 типу до 40 років та хоча б одним з додаткових факторів:

• зайва вага;
• АГ;
• мікроальбумінурія;
• тютюнопаління;
• наявність в анамнезі ССЗ; наявність ССЗ в сімейному анамнезі;
• у пацієнтів з «високим» та «дуже високим» ризиком серцево-судинних ускладнень.

4. Призначити лікування ЛЗ з групи статинів всім пацієнтам з ЦД 2 типу старше 40 років.

5. Пацієнтам, що отримують ліпідознижуючу фармакотерапію та у яких відмічається відчуття втоми або незвичної слабкості, втрата апетиту, біль у животі, темний колір сечі, пожовтіння шкіри або білків очей, відмінити прийом статинів та перевірити печінкові ферменти (ACT, АЛТ, лужна фосфатаза, білірубін сироватки). У випадку виникнення підозри рабдоміолізу (значний біль у м’язах) провести контроль рівня креатенінфосфокінази.

6. Призначити комбінацію ЛЗ з групи статинів з ЛЗ езетимібом, якщо використовується максимальна добова доза або максимальна переносима доза статинів та/або існує підвищений рівень альбуміну в сечі і показники ліпідного профілю не досягли цільового рівня.

7. Не слід використовувати ЛЗ групи статинів якщо існує ймовірність вагітності.

8. У разі підвищеного рівня тригліцеридів більше 1,7 ммоль/л оцінити контроль рівня глюкози в крові та можливі вторинні причини високого рівня тригліцеридів у сироватці крові (гіпотиреоз, ниркова недостатність, запалення печінки, особливо через алкоголь).

9. Призначити додатково до ЛЗ групи статинів ЛЗ фенофібрат (у дозуванні згідно інструкції до ЛЗ) у разі досягнення компенсації ЦД 2 типу, якщо незважаючи на терапію ЛЗ групи статинів:

• рівень тригліцеридів залишається вище 4,5 ммоль/л;
• рівень тригліцеридів залишається в діапазоні 2.3–4.5 ммоль/л та наявні ССЗ.

10. Не використовувати ЛЗ, що містять кислоту нікотинову та її похідні пацієнтам з ЦД 2 типу. Можливе їх використання лише у деяких пацієнтів, які не переносять інші методи лікування і мають значні порушення ліпідного обміну.

11. З метою первинної профілактики ССЗ у людей з цукровим діабетом 2 типу не слід призначати препарати висококонцентрованих ефірів омега-3 поліненасичених жирних кислот. Розглянути призначення ЛЗ висококонцентрованих ефірів омега-3 поліненасичених жирних кислот лише при стійкій гіпертригліцеридемії, якщо заходи щодо здорового способу життя та прийом ЛЗ групи фібратів не увінчалися успіхом.

3.3.5. Антитромболітична терапія:

1. Призначити ЛЗ ацетилсаліцилову кислоту 75 мг на добу пацієнтам від 50 років і старше, якщо AT нижче 145/90 мм рт.

2. Призначити ЛЗ ацетилсаліцилову кислоту 75 мг на добу пацієнтам молодше 50 років, що мають інші значні чинники ризику ССЗ (метаболічний синдром, серйозна сімейна історія передчасних ССЗ, тютюнопаління, АГ, ССЗ, мікроальбумінурія).

3. Лікування антитромбоцитарними препаратами починають після того, як досягнуто ефективний контроль АТ, що зводить до мінімуму ризик геморагічного інсульту.

4. ЛЗ Клопідогрель слід використовувати замість ЛЗ ацетилсаліцилової кислоти тільки в разі вираженої непереносимості ацетилсаліцилової кислоти або наявності протипоказань до її застосування (крім випадків гострих серцево-судинних подій і процедур.).

3.3.6. Ураження серцево-судинної системи.

1. Призначити бета-блокатори пацієнтам з ЦД 2 типу та ІХС.

2. Пацієнтам з ЦД 2 типу та з гострим коронарним синдромом додатково до застосування ЛЗ ацетилсаліцилової кислоти потрібно призначати ЛЗ Клопідогрель.

3. ЛЗ групи інгібіторів АПФ рекомендуються в якості першої лінії терапії у пацієнтів з ЦД 2 типу із дисфункцією лівого шлуночка незалежно від наявності ознак серцевої недостатності. При непереносимості ЛЗ інгібіторів АПФ призначити ЛЗ групи БРА-2.

4. ЛЗ групи бета-б локаторі в, а саме: ЛЗ метопролол, бісопролол, Карведилол призначити в якості терапії першої лінії у пацієнтів з ЦД 2 типу із серцевою недостатністю.

5. Сечогінні ЛЗ, зокрема, петльові діуретики, призначити для симптоматичного лікування пацієнтів з ЦД 2 типу з надлишком рідини у зв’язку з серцевою недостатністю.

6. ЛЗ групи антагоністів альдостерону можуть бути додані до ЛЗ групи інгібіторів АПФ, бета-блокаторів, і діуретиків у пацієнтів з ЦД 2 типу та з тяжкою серцевою недостатністю.

7. Пацієнтам, яким не може бути проведено реваскуляризація з приводу критичної ішемії кінцівок призначити інфузії простацикліну з обов’язковим моніторингом побічних реакцій.

8. При виборі цукрознижувальної терапії у пацієнтів з ССЗ віддавати перевагу ЛЗ з меншим ризиком виникнення гіпоглікемії, з обережністю призначати ЛЗ глібенкламід.

9. У пацієнтів з ЦД 2 типу та серцевою недостатністю стадії 2b та 2I, зниження фракції викиду <40%, не призначати ЛЗ метформін.

3.3.6. Ураження нирок.

1. При встановленні діагнозу ЦД 2 типу, і при кожному щорічному огляді проводити визначення концентрації альбуміну, креатиніну, САК та дослідження ШКФ та проводити їх оцінку.

2. Розглянути питання про подальший огляд та направлення до відповідного спеціаліста (нефролога) при мікроальбумінурії і за будь-якої наступної умови:

• значна або прогресуюча ретинопатія;
• АТ є особливо високим або стійким до лікування;
• при виявлені нез’ясованих розбіжностей між САК та іншими діагностичними значеннями альбумінурії;
• наявність значної гематурії;
• підвищення або зниження рівня швидкості клубочкової фільтрації;
• важкий загальний стан пацієнта.

3. У пацієнтів з ЦД 2 типу та будь-яким порушеннями функцій нирок слід підтримувати АТ <130/80 мм рт.ст.

4. На стадії мікроальбумінурії почати прийом ЛЗ групи інгібіторів АПФ в суп ресорних дозах при нормальному АТ та в середньотерапевтичних дозах при підвищеному АТ понад 130/80 мм рт.ст.

5. Якщо ЛЗ групи інгібіторів АПФ погано переноситься, замініть його на ЛЗ групи БРА-2.

6. Провести корекцію дисліпідемії (за наявності) та досягнення цільового рівня глікемії на всіх стадіях діабетичної нефропатії.

7. На стадії протеїнурії всім пацієнтам перевірити АТ, контроль глікемії і рівень холестерину та якнайшвидше направити до спеціалістів, що надають вторинну медичну допомогу.

8. Проводиться перегляд вживання кількості білка з їжею для оцінки адекватності раціону харчування пацієнтам:

• з мікроальбумінурією вживати 1 г білка на 1 кг маси тіла.
• з протеїнурією і зниженим рівнем швидкості клубочкової фільтрації вживати до 0,8 г білка на 1 кг маси тіла.

3.3.6.1. Алгоритм діагностики ІХС у пацієнтів з ЦД 2 типу.

3.3.7. Ураження зору.

1. При встановленні діагнозу ЦД 2 типу, і при кожному щорічному огляді, проводити обстеження очного дна з обов’язковим розширенням зіниці з приводу діабетичної ретинопатії та встановити стадію всім пацієнтам з ЦД 2 типу.

2. Пояснити пацієнту причину і успіх системи скринінгу на діабетичну ретинопатію і не допустити пропущених візитів через ігнорування необхідності або страху результату.

3. У пацієнтів з ЦД 2 типу та будь-якими виявленими ознаками розвитку загрози втрати зору (ретинопатії) переглядається глікемічний контроль, АТ, та забезпечується направлення до офтальмолога та ендокринолога.

4. Організувати негайний огляд у офтальмолога у разі:

• раптової втрати зору;
• почервоніння райдужки;
• преретинальної або склоподібної кровотечі сітківки;
• відшарування сітківки.

3.3.8. Уражень нервів. Лікування болю при діабетичній нейропатії.

* В якості патогенетичної терапії призначається альфа-ліпоєва кислота у дозі 600 мг на добу внутрішньовенно №10–15 з подальшим прийомом пероральних лікарських форм до 2 місяців. Курс проводити 2–3 рази в рік. В якості патогенетичної терапії також призначається «Актовегін» до 2 г на добу внутрішньовенно № 10 з подальшим прийомом пероральних лікарських форм до 2 місяців. Курс проводити 2–3 рази в рік.

**Найчастіші побічні ефекти трициклічних антидепресантів: відчуття сухості в роті, розширення зіниць, порушення акомодації, затримка сечовипускання, сонливість, запаморочення, тремор верхніх кінцівок, парестезії, алергічні реакції, аритмії.

***У випадках, коли невропатичні симптоми не можуть оптимально контролюватися, доцільно задля допомоги пацієнту пояснити причини проблеми, вірогідність середньострокової ремісії, а також роль покращеного контролю глюкози крові. Обов’язково оговорити з пацієнтом побічні дії лікарських засобів та контролювати їх

Автономна нейропатія.

1. Розглянути діагноз гастропарез у дорослих з нестабільним контролем рівня глюкози в крові і здуттям живота без причини або блювотою, беручи до уваги можливі альтернативні діагнози.

2. Розглянути прийом ЛЗ метоклопраміду, домперидону чи еритроміцину у дорослих з гастропарезом.

3. При підозрі гастропареза, розглянути направлення до спеціаліста, якщо:

диференціальний діагноз викликає сумнів, або наявна стійка або важка блювота.

1. Розглянути можливість автономної нейропатії, що впливає на кишечник дорослого пацієнта з непоясненою діареєю, особливо по ночах.

2. При використанні ЛЗ з групи трициклічних антидепресантів і гіпотензивних ЛЗ у пацієнтів з автономною нейропатією, спостерігати за підвищеною вірогідністю розвитку небажаних явищ, таких як ортостатична гіпотензія.

3. Обстежити пацієнта з нез’ясованою проблемою випорожнення сечового міхура на можливість виникнення автономної нейропатії сечового міхура.

4. У разі еректильної дисфункції запропонувати ЛЗ групи інгібіторів фосфодіестерази 5 типу (ЛЗ силденафіл, тадалафіл, варденафіл) при відсутності протипоказань прослідкувати за досягненням цільових рівнів глікемічного контролю.

5. Після обговорення, звернутися до послуг інших спеціалістів з медичного, хірургічного, психологічного лікування еректильної дисфункції, якщо прийом ЛЗ групи інгібіторів фосфодіестерази 5 типу не був ефективним.

3.3.9 Діабетична стопа.

Алгоритм виявлення і лікування уражень нижніх кінцівок

4. Глосарій та визначення

ТЕКСТ НАСТАНОВИ

5. Первинна профілактика та скринінг на ЦД 2 типу

5.1. Фактори ризику ЦД 2 типу.

Коментарі робочої групи:

Фактори ризику ЦД 2 типу, що ставить питання про необхідність скринінгу на ЦД 2 типу:

1. Сімейний анамнез цукрового діабету.

2. ССЗ.

3. Надмірна вага або ожиріння.

4. Малорухливий спосіб життя.

5. Раніше визначені порушення толерантності до глюкози, порушення глікемії натщесерце і /або метаболічний синдром.

6. АТ.

7. Підвищений рівень триглщеридів, низький рівень концентрації холестерину ліпопротеїнів високої щільності, або обох показників.

8. Гестаційний ЦД в анамнезі.

9. Народження дитини вагою більше 4 кг.

10. Синдром полікістозних яєчників.

11. Антипсихотична терапія при лікуванні шизофренії та або важкі біполярні захворювання.

5.1.1 Форма оцінки ризиків ЦД 2 типу.

Виберіть правильну відповідь та обведіть її. В кінці опитування підрахуйте кількість балів.

1. Ваш вік:

< 45 років — 0 балів

45–54 років — 2 бали

55–64 років — 3 бали

> 65 років — 4 бали

2. Індекс маси тіла

(розраховується за формулою ІМТ = вага (кг): [зріст (м)]2 розділити свою вагу в кілограмах на квадрат зросту в метрах):

25 кг/м2 — 0 балів

25-30 кг/м2 — 1 бал

>30 кг/м2 — 3 бали

3. Окружність талії вимірюється нижче ребер (зазвичай на рівні пупка)

Чоловіки Жінки

<94 см <80 — 0 балів

94–102 см 80–88 — 3 бали

>102 см >88 — 4 бали

4. Чи Ви маєте, як правило, щодня не менше 30 хвилин фізичної активності на роботі і/або у вільний час (у тому числі нормальна повсякденна діяльність)?

Так — 0 балів

Ні — 2 бали

5. Як часто ви їсте овочі, фрукти або ягоди?

Кожен день — 0 бал

Не кожного дня — 1 бал

6. Чи Ви коли-небудь приймали ліки від високого артеріального тиску на регулярній основі?

Ні — 0

Так — 1 бал

7. Чи було у Вас коли-небудь виявлено високий рівень глюкози в крові (наприклад, в медичних оглядів, під час хвороби, під час вагітності)?

Ні — 0 балів

5.2 Результата скринінгу та їх інтерпретація.

Коментарі робочої групи:

*Діагноз цукровий діабет ставиться при наявності симптомів глікемії (спрага, головні болі, труднощі при концентрації уваги, неясність зору, часте сечовиділення, апатія, втрата ваги) та підвищення одного з результатів глікемії вище зазначеного рівня. При відсутності симптомів і підвищення одного з результатів глікемії вище зазначеного рівня провести тестування в інший день.
N.B. Для постановки діагнозу НЕ ВИКОРИСТОВУВАТИ в якості вимірювального приладу портативні глюкометри та тест смужки.

6. Заходи коригування способу життя/немедикаментозне лікування

6.1 Поради з харчування та корекції способу життя

6.1.1 Клінічна передмова

Всім хворим з діабетом 2 типу необхідна підтримка в:

• намаганнях досягти і підтримувати рівень глюкози в крові та артеріальний тиск в межах норми або якомога ближче до нормальних показників, не зашкоджуючи при цьому здоров’ю.
• збереженні ліпідного і ліпопротеїнового профілю, який знижує ризик розвитку судинних захворювань. У цьому може сприяти оптимізація звичок харчування.

Дієтичні заходи повинні базуватися на індивідуальних потребах харчування, беручи до уваги особистий вибір, культурні переваги і готовність до змін, та забезпечувати оптимізацію якості життя. Зазвичай кваліфікований дієтолог грає ключову роль у наданні рекомендацій щодо харчування в рамках мультидисциплінарної діабетичної команди. Загальновизнано, що всі члени команди повинні бути обізнаними в лікувальному харчуванні, а також приділяти особливу увагу постійним порадам з дієтичного харчування та образу життя.11 Лікування ожиріння конкретно не розглядається в цій настанові. Читачі можуть звернутися до настанови Національного інституту здоров’я та якості медичної допомоги з лікування ожиріння, яка певною мірою вивчає цю сферу.12

Відмова від куріння не розглядається в цій настанові. Читачі можуть звернутися до виданої Національним інститутом здоров’я та якості медичної допомоги настанови з громадської медичної програми із заходів припинення куріння, включаючи медикаментозне лікування в пунктах першої допомоги, аптеках, місцевих органах влади і на робочих місцях, з особливими рекомендаціями працівникам фізичного труда, вагітним курцям і важкодоступним громадам. Настанову було опубліковано в лютому 2008 року.

Клінічні питання виникають навколо оптимальної стратегії щодо зниження споживання калорій (а отже, підвищення чутливості до ендогенного інсуліну), контролю екзогенної доставки вільних цукрів у кровообіг, контролю артеріального тиску, а також оптимізації ліпідного профілю крові. В цьому розділі не розглядаються проблеми, конкретно пов’язані з особами із захворюваннями нирок або з медичним застосуванням риб’ячого жиру. Питання, безпосередньо пов’язані з наданням пацієнту навчання, розглядаються в розділі «Навчання пацієнтів» (див. розділ 5).

6.1.2 Методологічна передмова

Наміром пошуку була спроба визначити рандомізовані клінічні та спостережні дослідження, проведені у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, які оцінювали різні форми дієтичних харчових рекомендацій, спрямованих на втрату ваги. Були встановлені такі відправні точки: поріг об’єму вибірки N = 50, подальше спостереження щонайменше 3 місяці. Дослідження з оцінки виключно медикаментозних заходів для зниження ваги були виключені.

Існувало лише вісім досліджень, які вивчали це питання.13–20 Два РКД були виключені через методологічні обмеження.*

В усіх дослідженнях метою учасників було схуднення і, таким чином, поліпшення та регулювання глікемічного, ліпідного рівнів в крові і артеріального тиску. Інші шість досліджень складали чотири

РКД і два спостережних дослідження. Будь-яких серйозних методологічних обмежень для них визначено не було.

> Рандомізовані клінічні дослідження

Одне РКД17 порівнювало впливи комбінованих заходів, низькокалорійної дієти, лікування сибутраміном та замінниками їжі з індивідуальним зменшенням калорій і було єдиним дослідженням, що включало в себе використання препаратів для втрати ваги.

Два РКД використовували настанови Американської діабетичної асоціації (ADA) для групи порівняння із заходами використання соєвих замінників,13 N = 104 зі спостереженням протягом 1 року або з вегетаріанською дієтою з низьким вмістом жиру,14 N = 99 з 22-тижневим спостереженням.

Наступне РКД порівнювало дієти з низьким вмістом жиру та низьким вмістом вуглеводів.16

> Спостережні дослідження

Дослідження серії випадків з подальшим спостереженням протягом 6,5 років вивчало початок розвитку діабетичних ускладнень і дотримання рекомендацій ADA.19 Проспективне когортне дослідження розглядало взаємозв’язок між звичками харчування і довгостроковим збільшенням маси тіла, спостерігаючи за групою пацієнтів, яким надавалась первинна медична допомога протягом 4 років.20

Слід зазначити, що результати призначених дієт, спрямованих на пацієнтів з діабетом 2 типу, важко інтерпретувати через відмінності самих дієт, населення, моделей дослідження та представлених результатів.

Очевидно, що окремі дієтичні заходи без адекватної навчальної підтримки та супутніх змін способу життя, навряд чи приведуть до зниження факторів ризику і поліпшенню клінічних результатів, а також якості життя для пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.

Коментарі робочої групи:

Станом на 01.10.2012р. лікарський засіб сибутрамін не зареєстрований в Україні

6.1.3 Клінічно-економічна методологічна передмова

Наукових робіт з клінічно-економічних питань визначено не було.

6.1.4 Доказові свідчення

*Одне РКД порівнювало вплив дієти з високим вмістом білків з дієтою з низьким вмістом білків15, а інше РКД порівнювало низько вуглеводну дієту з традиційною дієтою, розробленою для схуднення дорослих з важким ожирінням.18
**Чотири дослідження зосереджувались на наслідках дієти у діабетиків 2 типу з ожирінням.

> Зниження ваги і результати глікемічного контролю

Рандомізовані клінічні дослідження

Дослідження, які порівнювали заходи із замінниками їжі та дієту зі зниженим вмістом калорій.

РКД, яке порівнювало соєві замінники їжі з індивідуальною дієтою, розробленою згідно з рекомендаціями ADA для діабетиків 2 типу з ожирінням13, виявило, що середнє зниження ваги в групі із замінниками їжі було більше, ніж в групі з індивідуальною дієтою

Через 6 місяців група із замінниками їжі втратила в середньому 5,24 ± 0,60 кг, а група індивідуальної дієти втратила в середньому 2,85 ± 0,67 кг (р = 0,0031). Через 1 рік ця відмінність стала не значною: група замінників їжі втратила в середньому 4,35 ± 0,81 кг, а група індивідуальної дієти — в середньому 2,36 ± 0,76 кг (р = 0,0670). Рівень 1 +

Теж саме РКД повідомляло, що подібні зміни спостерігалися в індексі маси тіла (ІМТ) за 12 місяців, зниження у групі замінників їжі склало 1,47 ± 0,27 кг/м2 та 0,77 ± 0,25 кг/м2 в групі індивідуального раціону. Хоча ці показники значно відрізнялися від контрольних, між собою різниці вони не мали (р = 0,0687). Рівень 1 +

Щодо глікемічного контролю, РКД показало, що в групі замінників їжі протягом усього періоду дослідження середній рівень HbA1с був значно нижчим, ніж в групі індивідуального раціону — 0,49 ± 0,22% (р = 0,0291). Концентрації глюкози в плазмі крові були значно нижчими в групі із замінниками їжі, ніж в групі індивідуального раціону протягом 3 (р = 0,04) і 6 (р = 0,002) місяців, але не через 12 місяців (р = 0,595). Рівень 1 +

Дослідження Редмона (Redmon)17 повідомляло про комбіновані заходи, включаючи сибутрамін, періодичну низькокалорійну дієту з використанням замінників їжі протягом 1 тижня кожні 2 місяці та використання замінників їжі між тижнями низькокалорійної дієти. Порівняльна група отримала індивідуальний дієтичний план з дефіцитом енергії 500–1000 ккал на добу. Дослідження показало, що за 1 рік спостереження, група комбінованої терапії мала значно більшу втрату ваги 7,3 ± 1,3 кг порівняно з 0,8 ± 0,9 кг (р <0,001) в групі стандартної терапії, причому найбільша втрата ваги відбувалась протягом тижнів з низькою калорійністю, а між цими низькокалорійними тижнями спостерігалось деяке збільшення ваги. Рівень 1 +

Щодо глікемічного контролю, дослідження показало, що за 1 рік, рівень HbA1c знизився від вихідного рівня 8,1 ± 0,2% до 7,5 ± 0,3% у групі комбінованої терапії, але залишався незмінним на рівні 8,2 ± 0,2% у групі стандартної терапії, і ця різниця була значущою (р = 0,05). Після коригування лікування, ця різниця залишалася значною. Аналізуючи учасників, чиї лікування не змінювались, було виявлено значний позитивний прямий зв’язок між зміною у вазі за 1 рік і зміною рівня HbA1c (г = 0,53, р = 0,006). Зниження ваги на 5 кг за 1 рік було пов’язано зі зниженням HbA1c на 0,4%. Рівень 1 +

Порівняльні дослідження дієт з низьким вмістом вуглеводів та низьким вмістом жирів

Одне РКД16 вивчало короткострокові впливи низьковуглеводної дієти в порівнянні з дієтою з низьким вмістом жирів зі зменшенням порції у пацієнтів з діабетом 2 типу з ожирінням, учасники перебували під наглядом протягом 3 місяців. Середній показник зниження ваги в низьковуглеводній групі (N = 51) цього рандомізованого клінічного дослідження був значно вищим, а саме 3,55 ± 0,63 кг в порівнянні з групою низько жирової дієти (N = 51); середнє зниження становило 0,92 ± 0,40 кг (р = 0,001). Рівень 1+

Теж саме РКД доповідало про поліпшення глікемічного контролю в обох групах випробування. Рівень покращення був вищім в низьковуглеводній групі, HbA1c знизився від вихідного рівня 9,00 ± 0,20% на 0,55 ± 0,17%, але статистичної значущості ці результати не мали. В групі низькожирової дієти рівень HbA1c знизився від вихідного 9,11±0,17% на 0,23±0,13% (р=0,132). Рівень 1 +

Дослідження Барнарда (Barnard) та співавт.14, що порівнювало низькожирові дієти або дієти з вмістом модифікованих жирів з дієтами зниженої калорійності, досліджувало вплив низькожирової вегетаріанської дієти в порівнянні з дієтою, розробленою відповідно до настанов ADA, на масу тіла і глікемічний контроль; в рандомізованому клінічному випробуванні приймали участь 99 пацієнтів з ЦД 2 типу, період спостереження склав 22 тижні. За період дослідження 43% (21/49) учасників вегетаріанської групи і 26% (13/50) учасників групи ADA скоротили прийом діабетичних препаратів, головним чином, в результаті гіпоглікемії. Вісім відсотків у кожній групі (4 / 49 у вегетаріанській групі і 4 / 50 в групі ADA) збільшили прийом діабетичних препаратів.

Дослідження показало, що для всієї вибірки, маса тіла була знижена в обох групах: на 5,8 кг у вегетаріанській групі і на 4,3 кг у групі ADA, але ця різниця не була статистично значущою (р=0,082). В учасників з незмінним лікуванням ця різниця була значною: зниження на 6,5 кг у вегетаріанській групі і на 3,1 кг в групі ADA, р <0,001. ІМТ знизився на 2,1 ± 1,5 кг/м2 у вегетаріанській групі і на 1,5±1,5 кг/м2 в групі ADA (р=0,08). Співвідношення талія-стегна зменшилося у вегетаріанській групі на 0,02 ± 0,01, але не в групі ADA (р=0,003). Рівень 1 +

Щодо глікемічного контролю, РКД констатувало, що в той час, як зниження рівня HbA1c від вихідного рівня в обох групах було статистично значущими: падіння на 0,96% (р<0,0001) у вегетаріанській групі і 0,56% (р=0,0009) в групи ADA, між групами не було жодної істотної відмінності (р = 0,089). І знову у тих учасників, чиє лікування було незмінним, результати відрізнялися. Зниження HbA1с було більшими у вегетаріанській групі — 1,23 ± 1,38%, порівняно з групою ADA — 0,38 ± 1,11% (р =0,01). Рівень 1 +

Спостережні дослідження

В спостережному дослідженні з 4-річним спостереженням20 автори вивчали зв’язок між харчовими звичками і довгостроковим збільшенням ваги. Для участі було залучено дев’яносто сім діабетиків 2 типу під час діагностуванні хвороби, за якими, після надання початкових порад з харчування, велося спостереження протягом 4 років.

Дослідження показало, що в кінці періоду спостереження, середня зміна маси тіла у чоловіків мала приріст 1,3 ± 5,4 кг, у той час, як у жінок спостерігалося середнє зниження маси тіла на -1,1 ± 5,0 кг. Ці зміни не були статистично значущими (р значення не вказане). Аналогічно, індекс маси тіла збільшився у чоловіків на 0,42 ± 1,76 кг/м2 і зменшився у жінок на 0,40 ± 1,89 кг/м2 (р значення не вказане). Результати глікемічного статусу не повідомлялися. Рівень 2 +

В другому спостережному дослідженні,19 не повідомлялось про втрату ваги за 6,5 років спостереження. Тим не менш, за цей період у пацієнтів з рівнем НbА1с <7% покращився метаболічний контроль, збільшившись з 52,4% до 64,3% у чоловіків і з 43,9 до 50,9% у жінок. Про значущість цього показника не повідомляється. Рівень 3.

> Результати контролю тиску крові і вмісту ліпідів крові

Рандомізовані клінічні дослідження

Дослідження, які порівнювали заходи з використанням замінників їжі з низькокалорійною дієтою

Рандомізоване кліничне дослідження, проведене Лі (Li) та співавт.,13 що порівнювало режим харчування на основі соєвих замінників їжі з режимом індивідуальної дієти, не повідомляло про зміни артеріального тиску під час дослідження.

Щодо результатів контролю ліпідів крові, хоча значних відмінностей ліпідних параметрів між групами в ході дослідження не спостерігалося, існували відмінності в групах у порівнянні з вихідними показниками. У групі із замінниками їжі спостерігалося зниження загального холестерину, тригліцериду, ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), наприкінці дослідження, однак, ці зміни були значущими тільки в групі тригліцериду: загальне зменшення в порівнянні з вихідним рівнем склало 28,00 mg/dl (р = 0,038). Зниження загального холестерину було значущим через 3 (р <0,0001) і через 6 (р = 0,0037) місяців, але через 12 місяців зниження становило 10,76 mg/dl від вихідного рівня, і цей показник не був значущим (р = 0,084). Рівень ЛПНЩ знизився на 11,04 мг/за 3 місяці (р = 0,024), але через 12 місяців різниця відносно вихідного рівня зменшилась до 6,10 mg/dl (р = 0,255). Рівень ЛПВЩ за 12 місяців знизився на 0,97 mg/dl (р = 0,345). У групі з індивідуальним планом харчування після початкового зменшення за 3 або 6 місяців через 12 місяців спостерігалося збільшення загального холестерину на 5,26 mg/dl (р = 0,396), ЛПНЩ на 8,76 mg/dl (р = 0,129) і ЛПВЩ на 2,26 mg/dl (р = 0,012). І тільки рівню тригліцеридів за 12 місяців було притаманне стійке зниження, порівняно з вихідним рівнем, а саме 28,89 mg/dl (р = 0,119). Рівень 1 +

У дослідженні Редмона17, яке проводило порівняння комбінованих заходів (описані вище) з індивідуальним планом харчування, через 1 рік спостерігалося зниження систолічного і діастолічного артеріального тиску в обох групах, хоча між групами цей показник не відрізнявся. Систолічний артеріальний тиск знизився в комбінованій групі на 6 ± 3 мм рт.ст. і на 6 ± 2 мм рт.ст. в порівняльній групі. Діастолічний артеріальний тиск знизився в комбінованій групі на 3 ± 1 мм рт.ст. і на 6 ± 2 мм рт.ст. в порівняльній групі. Рівень 1 +

За 1 рік зміни рівнів холестерину натще, ЛПВЩ, ЛПНЩ і тригліцеридів не відрізнялися між групами. Існували зменшення порівняно з вихідними рівнями холестерину натще і холестерину ЛПНЩ в обох групах, при зниженні холестерину натще від 6 ± 8 mg/dl в групі комбінованого лікування і 17 ± 9 mg/dl в порівняльної групи (р = 0,90). ЛПНЩ знизився на 12 ± 5 mg/dl у групі комбінованої терапії і на 13 ± 6 mg/dl в порівняльній групі (р = 0,89). Рівень тригліцеридів натще знизився на 46 ± 24 mg/dl у комбінованій групі на відміну від збільшення на 8 ± 18 mg/dl в порівняльній групі, однак цей показник не був значущим (р = 0,07). Рівень 1 +

Дослідження, які порівнюють дієти з низьким вмістом вуглеводів і з низьким вмістом жирів

За 12 тижнів спостереження в низьковуглеводній групі рандомізованого клінічного дослідження16 спостерігалося зниження систолічного артеріального тиску на 6,24 ± 2,96 мм рт.ст., а в групі низькожирової дієти зниження склало 0,39 ± 2,64 мм рт без будь-яких істотних відмінностей між групами випробування (р = 0,147). Рівень 1 +

Що стосується ліпідних параметрів, то зниження загального холестерину було більшим:

середнє зниження ЛПВЩ в низьковуглеводній групі становило 0,48, у порівнянні з середнім зниженням 0,10 у низькожировій групі (р = 0,011). Також відбувалися і зменшення рівнів тригліцеридів в обох групах, а саме: 0,67 ммоль/дл у низько вуглеводній групі та 0,25 ммоль/дл в низькожировій, які не набрали статистичної значущості (р =223). Рівень 1+

Дослідження, які порівнюють дієти з низьким вмістом жирів або з вмістом модифікованих жирів з дієтами зі зниженою калорійністю.

У рандомізованому клінічному дослідженні, яке порівнювало вегетаріанську дієту з низьким вмістом жирів з дієтою ADA,14’20 спостерігалось незначне зниження систолічного і діастолічного артеріального тиску в обох групах. У вегетаріанській групі систолічний артеріальний тиск знизився на 3,8 ± 12,6 мм рт.ст. (р <0,05) в порівнянні з вихідним рівнем, а в групі ADA — на 3,6 ± 13,7 мм рт.ст. від вихідного рівня, без будь-яких істотних відмінностей між групами (р = 0,93). Аналогічним чином зниження діастолічного артеріального тиску було більшим у вегетаріанській групі і становило 5,1 ± 8,3 мм рт.ст. (р<0,0001), у групі ADA показник становив 3,3 ± 8,8 мм рт.ст. (р <0,05), хоча вони не відрізнялася між групами (р = 0,30). Рівень 1 +

Хоча ліпідні параметри значно знизилися в порівнянні з вихідними рівнями, для всієї вибірки ніяких істотних відмінностей між групами не було. Серед тих, чиї препарати ліпідного регулювання залишалися незмінними (вегетаріанська група N = 39/49; ADAN =41/50), рівень загального холестерину знизився у вегетаріанській групі на 33,5 ± 21,5 mg/dl (р <0,0001), в групі ADA на 19,0 ± 28,5 mg/dl (р <0,0001), цей показник значно відрізнявся між групами (р = 0,01). Рівень зниження холестерину ЛПВЩ значно не відрізнявся між групами.

Зниження рівня холестерину не-ЛПВЩ було значно нижчим за вихідний рівень у вегетаріанських групах: 27,6 ± 21,1 mg/dl (р <0,0001) и в групі ADA: 16,3 ± 30,1 mg/dl (р<0,05), але істотно не відрізнявся між групами (р = 0,05).

Холестерин ЛПНЩ знизився у вегетаріанській групі на 22,6 ± 22,0 mg/dl (р <0,0001) і в групі ADA на 10,7 ± 23,3 mg/dl (р <0,05), показник суттєво відрізнявся між групами (р =0,02). Загальне співвідношення холестерину ЛПВЩ і концентрації тригліцеридів знизилося в обох групах, але між групами будь-якої різниці не було. Рівень 1 +

Спостережні (обсерваційні?) дослідження

В спостережному дослідженні вивчення впливу харчових звичок на вагу20 не повідомлялося про зміни артеріального тиску і ліпідного профілю.

У дослідженні19 харчування та ускладнення при діабеті, зміни артеріального тиску були зафіксовані у частці пацієнтів, у яких систолічний артеріальний тиск <130 мм рт.ст., та який зменшився з 28,6% на початку дослідження до 11,9% наприкінці дослідження. Аналогічним чином у жінок відбулося зниження з 15,8% на початку дослідження до 8,8% після 6,5 років. Частка хворих з діастолічним артеріальним тиском <80 мм рт.ст. знизилася з 26,2% до 21,4% і з 31,6% до 28,1% у чоловіків і жінок відповідно.

У даному дослідженні повідомлялась кількість пацієнтів, які дотримувались рекомендацій ADA з харчування і змогли досягти рекомендованого споживання різних видів жирів. Виявилось, що рівень дотримання рекомендацій був низьким і тільки 26,6% пацієнтів споживали рекомендовану кількість насичених жирних кислот (НЖК); 13,0% споживали рекомендовані ≥ 10% калорійності добового раціону з поліненасичених жирів, а 38,5% споживали рекомендовані ≥ 60% від калорійності добового раціону з вуглеводів і мононенасичених жирів. Було також підраховано, що у 46,4% хворих співвідношення споживаних поліненасичених жирних кислот (ПНЖК)/НЖК становило >0,4; у 69% хворих співвідношення споживаних мононенасичених жирів (МНЖК)/НЖК становило >1,5. Пацієнти, у яких співвідношення МНЖК/НЖК становило <1,5, мали у 3,6–4,7 рази вищий ризик розвитку діабетичних ускладнень (довірчий інтервал (ДІ) не наведений). Пацієнти, у яких співвідношення ПНЖК/НЖК становило <0,4, ризик розвитку діабетичних ускладнень був у 3,4–8,2 рази більшим. Рівень З

6.1.5 Від доказів до рекомендацій

Група з розробки настанови відмітила наявність незначної кількості доказів, достатніх для будь-яких змін попередніх поглядів у цьому напрямку. Головні узгоджені рекомендації з Великобританії і США наголошують на розсудливій практичній реалізації рекомендацій з харчування для людей з діабетом 2 типу. Інші відповідні настанови Національного інституту здоров’я та якості медичної допомоги необхідно використовувати у відповідних випадках, у тому числі клінічну настанову № 43 з оцінки і коригування надмірної ваги і ожиріння у дорослих і дітей та клінічну настанову № 48, яка дає поради з харчування та способу життя після ІМ. Про частковий збіг з настановою Національного інституту здоров’я та якості медичної допомоги / Королівського медичного коледжу для діабету 1 типу не повідомлялося. Система лікувальних заходів повинна зосереджуватись на принципах здорового харчування (особливо тих, що сприяють оптимальному захисту від серцево-судинних ризиків) і зниженні високого рівня вільних вуглеводів в їжі, що приводять до гіперглікемії в умовах недостатнього резерву секреторного інсуліну.

Якщо людина в даний час набирає вагу, утримання ваги принесе користь.

Група з розробки настанови зазначає, що для деяких осіб з діабетом 2 типу і проблемами з вагою, було б доцільно застосувати медикаментозне лікування, однак це не входить до переліку досліджуваних клінічних питань.

Так само як і з навчанням пацієнтів (див. розділ 5) відзначалося, що надання рекомендацій з харчування залежить не тільки від конкретних навичок, а й вимагає від усіх членів команди лікування діабету бути обізнаними з місцевими нормами, що забезпечить надання послідовних порад.

Проблему продовжує створювати просування так званих «діабетичних продуктів», які мають низький вміст класичних цукрів, але високий вміст калорій і, отже, непридатні, а також і непотрібні для людей з надмірною вагою. І хоча зниження ваги цілком зрозуміло має корисний вплив за рахунок покращення рівня нечутливості до інсуліну (ендогенного або екзогенного), відзначається, що безпечність довготривалої низьковуглеводної дієти не доведена і, отже, вона не може бути ухвалена.

Аналогічно визнано, що дієти з високим вмістом білка сприяють короткостроковій втраті ваги, але не можуть рекомендуватися як безпечні в довгостроковій перспективі. Дієтичний план для людей з діабетом повинен слідувати загальним принципам здорового харчування, і таким чином, містити вуглеводи із фруктів, овочів, цільнозернових продуктів і бобових (з високим вмістом клітковини та низьким глікемічним індексом), скорочення споживання солі, включити у раціон молоко з низьким вмістом жиру і риб’ячий жир; рівень споживання насичених і транс-жирних кислот також повинен контролюватися.

Важливими визнані поради щодо вживання алкоголю особам з надмірною вагою, а також тим, хто має схильність до гіпоглікемії в наслідок використання стимуляторів секреції інсуліну або самого інсуліну.

РЕКОМЕНДАЦІЇ

Коментарі робочої групи:

Показник індексу маси тіла (ІМТ)

Надлишкова вага визначається за допомогою розрахунку так званого ІМТ (індекс маси

тіла).

Потрібно розділити свою вагу в кілограмах на квадрат зросту в метрах.

ІМТ = вага (кг): [зріст (м)]2

Інтерпретація показника ІМТ:

20–25 -нормальна вага тіла, ризик для здоров’я відсутній;

25–30 — надмірна маса тіла, ризик для здоров’я підвищений;

30–35 — ожиріння — ризик для здоров’я високий;

35 і більше — різко виражене ожиріння, ризик для здоров’я дуже високий.

Коментарі робочої групи:

Заходи корекції способу життя у пацієнтів з предіабетом та ЦД 2 типу.

1. Корекція харчування

• З метою досягнення цільового рівня глюкози крові особи з предіабетом і ЦД 2 типу повинні дотримуватися індивідуальної дієти, розробленої лікарем-дієтологом.
• Моніторинг споживання вуглеводів (підрахунок кількості грамів вуглеводів в їжі, хлібних одиниць або оцінка змісту вуглеводів, заснована на досвіді пацієнта) залишається ключовою стратегією для досягнення цільового рівня глюкози в крові.
• У осіб з ЦД 2 типу облік глікемічного індексу продуктів і глікемічного навантаження забезпечує помірну додаткову користь для контролю глікемії в порівнянні з одним обліком загального споживання вуглеводів.
• Приймати харчові волокна (14 г волокон на 1000 шал) та продукти, що містять цілісне зерно (вони повинні складати половину від всіх зернових продуктів раціону)
• Насичені жири повинні складати менше 7% від загальної калорійності щоденного раціону.
• Споживання транс-ізомерних жирних кислот повинне бути зведене до мінімуму.
• Споживання солодких алкогольних напоїв і речовин, що підсолоджують, що не мають енергетичної цінності, безпечно, якщо їх кількість в раціоні не перевищує норми, встановлені Управлінням по контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами.
• Харчові добавки, що містять антиоксиданти, такі як вітаміни Е, С і каротин, не рекомендуються для рутинного призначення, оскільки на сьогоднішній день відсутні докази їх ефективності і безпеки з урахуванням віддаленого прогнозу.
• Користь від включення добавок, що містять хром, в харчовий раціон людей з ЦД 2 типу або ожирінням остаточно не визначена, а тому їх використання не рекомендується.
• Короткострокові (до 1 року) дієти з низьким змістом вуглеводів або жирів і обмеженням калорій є ефективними для зниження маси тіла.
• У пацієнтів, що дотримуються дієти з низьким змістом вуглеводів, слід проводити моніторинг концентрації ліпідів крові, функціонального стану нирок і контроль споживання білків (за наявності нефропатії), а також корекцію доз цукрознижувальних ЛЗ, якщо вона необхідна.
• Для людей, які мають надлишкову вагу, встановити початкову втрату маси тіла на 5–10%, пам’ятаючи при цьому, що і менша втрата ваги може бути корисною, а більша втрата ваги в довгостроковій перспективі буде мати сприятливий вплив на метаболічну активність.
• Пацієнтам з ЦД 2 типу та ожирінням повинні бути рекомендовані індивідуальні підходи до зниження маси тіла (корекція способу життя, фармакологічні чи хірургічні методи) та для покращання метаболічного контролю

2. Регулювання фізичних навантажень — рекомендувати помірні фізичні для покращання глікемічного контролю та зниженню кардіоваскулярного ризику (не менше 150 хв. На тиждень) при цьому частота серцевих скорочень повинна досягати 50–70% від максимальної (максимальна ЧСС під час навантажень не повинна перевищувати 130 уд./хв. для людей молодших 50років і 120 уд./хв. людей старших 50років).

• За відсутності протипоказань особам з ЦД 2 типу можна рекомендувати силові вправи 3 рази на тиж.
• Фізичні навантаження і правильний спосіб життя є важливими складовими заходів щодо зниження маси тіла і особливо корисні для підтримки пониженої ваги.
• Фізичні навантаження повинні бути регулярними
• Рекомендації щодо фізичних навантажень повинні бути індивідуальними, враховуючи глікемічний контроль та догляд за ногами.

3. Боротьба зі шкідливими звичками

• Всіх пацієнтів слід переконувати відмовитись від куріння
• Консультування щодо відмови від куріння і інші форми терапії нікотинової залежності повинні бути включені в рутинну практику ведення пацієнтів з ЦД 2 типу та проводитись відповідно до стандарту «Медична допомога при тютюнозалежності».
• Необхідно продовжувати моніторинг статусу куріння у всіх пацієнтів.
• Якщо пацієнти з ЦД 2 типу вживають алкоголь, то його добове споживання повинне бути зведене до помірних доз (30 мл етанолу на добу для чоловіків і 15 мл — для жінок).

6.2 Лікування депресії

6.2.1 Клінічна передмова

Психологічний добробут безперечно є компонентом здоров’я людини. Це важлива частина медичного лікування будь-якого стану, при якому погіршується психологічне здоров’я або в тих випадках, де це має особливий вплив на клінічне лікування.

Існують докази високої поширеності психологічних розладів у людей з діабетом, в першу чергу мова йде про депресію,21 яку часто ігнорують22. Крім того, через важливість самодопомоги при веденні цього стану, існують докази, що психологічні розлади пов’язані з негативним впливом на інші аспекти здоров’я людей з діабетом 2 типу у довгостроковій перспективі23–25.

Офіційна оцінка психологічного добробуту не входить до стандартної практики в процесі лікування діабету у Великобританії. Інші настанови, у тому числі настанова Національного інституту здоров’я та якості медичної допомоги для хворих на діабет 1 типу, підкреслили важливість визнання і лікування депресії. Щодо поінформованості про проблему, наявності практичного досвіду лікування поточних психологічних розладів, а також відповідного направлення до профільних спеціалістів у більш складних випадках,26 були зроблені тільки загальні рекомендації. Нещодавно Національний інститут здоров’я та якості медичної допомоги опублікував настанову з лікування депресії.27

Через наявність настанови з лікування депресії Національного інституту здоров’я та якості медичної допомоги, для поточної настанови пошук будь-яких доказів не проводився. Ідентифікація хворих на цукровий діабет 2 типу з психологічними та/або депресивним розладами відноситься до професійної компетентності лікарів, лікування таких розладів необхідно здійснювати відповідно до чинних державних настанов.

6.3 Структуроване навчання

6.3.1 Клінічна передмова

Цукровий діабет 2 типу це прогресуючий та довготривалий медичний стан, який коригується переважно самим хворим на цукровий діабет і /або його опікуном в процесі їх повсякденного життя. Таким чином, розуміння діабету, усвідомлений вибір можливостей лікування і надбання відповідних навичок для успішного самостійного контролю відіграють важливу роль в досягненні оптимальних результатів. Забезпечення цих потреб не завжди відбувається у ході звичайних клінічних консультацій. Структуровані програми були розроблені не тільки для поліпшення знань і навичок людей, але і щоб допомогти вмотивувати та підтримати хворих на діабет в опануванні їх стану та забезпечити ефективними лікувальними заходами.

Останні дані огляду Комісії з охорони здоров’я в 2007 році наводять, що тільки 11% пацієнтів з ЦД 2 типу пропонується структуроване навчання8. Це говорить про те, що більшість постачальників медичних послуг виявилися не в змозі впровадити та забезпечити якісні навчальні програми, які б відповідали цим стандартам. Наразі з’явилась нагальна необхідність в тому, щоб всім особам з діабетом 2 типу було запропоноване високоякісне структуроване навчання. Цілі структурованого навчання та програм самостійного лікування полягають у поліпшенні результатів шляхом дослідження персональних переконань щодо лікування, оптимізації метаболічного контролю, дослідженні серцево-судинних факторів ризику (допомога в зменшенні ризику розвитку ускладнень), сприянні змінам поведінки (наприклад, підвищення фізичної активності), поліпшенні якості життя та зменшенні депресії. Ефективна програма буде також зміцнювати відносини між хворими на діабет та їх лікарями, тим самим забезпечуючи основу справжнього партнерства в лікуванні діабету.

Клінічне питання, яке розглядалося, полягає в тому, як надати таке навчання, а також, які підходи забезпечують передбачувану користь, і які компоненти навчального процесу найбільш сприяють покращенню непрямих результатів, самостійного догляду і якості життя.

6.3.2 Методологічна передмова та доказові свідчення

Будь ласка, зверніться до Звіту з оцінки технологій «Клінічна ефективність моделей навчання для цукрового діабету 2 типу: систематичний огляд» на замовлення програми ОМТ Управління з наукових досліджень та розвитку Державної служби охорони здоров’я від імені Національного центру співробітництва при хронічних станах. Наявний на www.ncchta.org/project/1550.asp

6.3.3 Клінічно-економічна методологічна передмова

У пошуку клініко-економічних аспектів було визначено дві наукові роботи. Жодна з яких не була проведена у Великобританії, а результати не були узагальнені під умови

Великобританії, тому обидві роботи було виключено.9,10

6.3.4 Від доказів до рекомендацій

Група з розробки настанов відзначила, що останній огляд цієї сфери з точки зору ОМТ від імені Національного інституту здоров’я та якості медичної допомоги у 2003 році був спрямований на докази структурованого навчання.

Було знайдено обмежену кількість надійних доказів ефективності будь-якого конкретного навчального підходу для пацієнтів з ЦД 2 типу. Один з висновків полягав у необхідності подальших досліджень, при тому, що освітні програми з теоретичної базою продемонстрували поліпшення результатів, і що групові навчання були більш ефективним використанням можливостей і можуть мати додаткові переваги.

Навчальні заходи є не тільки складними само по собі, але вони також існують в складних умовах з іншими аспектами лікування хронічних захворювань. Такі заходи будуть взаємодіяти та підтримувати медичне лікування, спрямоване на фактори ризику виникнення судинних захворювань і ускладнень діабету, а також на захворювання і ускладнення, які вже проявилися. їх успіх, ймовірно, буде залежати від особистих і культурних переконань людини, визначення загальних медичних засад, її способу життя, і, можливо, її освітньої підготовки.

Відзначалось, що для вивчення деяких труднощів опису та реалізації ефективного структурованого навчання та програм із заходів самостійного лікування Міністерством охорони здоров’я і діабету Великобританії було скликано Робочу групу з навчання пацієнтів (PEWG), якій детально були викладені необхідні вимоги для розробки високоякісних програм навчання пацієнтів. Ключові критерії були ухвалені нещодавнім оглядом ОМТ. П’ять стандартів були наступними:

1. Будь-яка програма повинна спиратися на основоположні принципи, вона повинна бути науково-доказовою і задовольняти індивідуальні потреби. Програма повинна мати конкретні цілі і завдання навчання, а також підтримувати вдосконалення поглядів, переконань, знань та навичок щодо самостійного лікування учнів, їх родин та опікунів.

2. Програма повинна мати структурований навчальний план, що спирається на теорію, бути науково доказовою, витратно-ефективною, мати допоміжні матеріали і бути викладена у письмовому вигляді.

3. Навчання повинні надавати кваліфіковані викладачі зі знанням педагогічних теорій, що відповідають віку і потребам учнів програми, і бути підготовленими і компетентними у наданні принципів і змісту конкретної програми, яку вони пропонують.

4. Сама програма повинна бути якісною, перевіреною підготовленими, компетентними, незалежними експертам і оцінюватися за ключовими критеріями для забезпечення тривалої узгодженості даних.

5. Отримані від програми результати повинні регулярно перевірятися.

Група з розробки настанови не мала причин відходити від цих принципів. Вона відзначила і затвердила важливість забезпечення якості та аудиту у цій складній сфері.

Через складність таких заходів, розраховані результати будь-якої конкретної програми по своїй природі мають багато аспектів і будуть змінюватися в залежності від таких факторів, як вибір часу в залежності від діагнозу, суттєві зміни терапії або інші важливі клінічні висновки. Навіть в таких випадках, відповідні результати дослідження є здебільшого проміжними опосередкованими оцінками; не існує досліджень, що врахували пізні ускладнення. Тим не менш, психологічні, а також біомедичні результати можуть належним чином оцінюватися, щоб охопити якість життя і зміну відношення до лікування, а також аспекти пригніченого настрою. Когнітивні заходи більш спрямованої дії, знання, набуття навичок, а також зміна медичних переконань виявилися корисними індикаторами ефективності програми.

ОМТ, санкціонована на поточний огляд 14 досліджень, з яких вісім проводяться з 2003 року, і більшість з них були призначені для людей з розвинутим (на відміну від нещодавно діагностованого) діабетом 2 типу. Група з розробки настанови зазначає, що, як і очікувалося, деякі дослідження показали вплив на рівень НbА1с, інші — на поліпшення маси тіла та зміни способу життя, деякі дослідження показали поліпшення якості життя або знань, а деякі — зміну медичних переконань або зменшення депресії. Ця різноманітність часто була простим відображенням цілей і моделей дослідження. ОМТ огляд визнав, що підходи медичної психології та деякі методи зміцнення здоров’я мають хорошу доказову базу, але мало що було включено в дослідження структурованого навчання, хоча вивчення лікувальних переконань і мотивування осіб на зміну поведінки є наріжним каменем будь-якої освітньої програми.

Більшість досліджень містила незначну кількість інформації щодо підготовки педагогів з питань діабету.

Група з розробки настанови була стурбована тим, що у Великобританії було проведено тільки три дослідження. Як і питання культури, переконання та погляди пацієнтів щодо здоров’я, ймовірно, відрізняються в різних країнах, тому придатність інших досліджень може бути обмеженою. Група з розробки настанови зазначила, що Британське дослідження з навчання та самостійних заходів лікування поточного і нещодавно діагностованого діабету (дослідження DESMOND) виявило зміни в переконаннях щодо здоров’я, зниження депресії, а також зростання рівня фізичної активності, зниження ваги і покращення статусу куріння. У людей зі сталим цукровим діабетом програма X-PERT набула корисних доказів щодо поліпшення рівня НbА1с, зменшення кількості ліків для цукрового діабету, маси тіла, окружності талії, рівня загального холестерину у сироватці крові, збільшення знань про діабет і підвищення самостійно-контрольованої фізичної активності та задоволення лікуванням.

Загалом Група з розробки настанови зрозуміла, що результативними та економічно ефективними заходами для людей з діабетом 2 типу будуть добре змодельовані та добре реалізовані програми, відповідно до оцінки методу Національним інститутом здоров’я та якості медичної допомоги. Для тих людей, яким підходить навчання у групах, воно, очевидно, буде більш економічно ефективним.

РЕКОМЕНДАЦІЇ

Коментарі робочої групи:

Пам’ятка для пацієнтів

З метою запобігання виникнення ускладнень всім пацієнтам необхідно постійно здійснювати самоконтроль ЦД 2 типу:

Дотримуватись дієти та контролювати вміст вуглеводів і жирів у раї/іоні харчування.

Здійснювати контроль рівня глюкози крові згідно з рекомендаціями лікаря/

Відмовитись від куріння, зловживання алкоголем.

Регулювати фізичні навантаження.

Здійснювати належний догляд за ступнями.

Здійснювати контроль за АТ.

Здійснювати контроль маси тіла і намагатися нормалізувати її Глікозильований гемоглобін (НbА1с) слід визначати щонаймениі 2 рази на рік.

Щонайменш 1 раз на рік проходити наступне обстеження:

Визначення ліпідного профілю

Визначення аналізу сечі на мікроальбумінурію і протеїнурію

Визначення креатиніну сироватки крові визначати, САК у першій ранковій сечі і швидкість клубочкової фільтрації

Обстеження очного дна з приводу діабетичної ретинопатії

Обстеження нижніх кінцівок з приводу ішемії, нейропатії, загального стану нижніх кінцівок.

Консультації спеціалістів за наявності показань (офтальмолога, нефролога, ін.)

Визначення індексу маси тіла, обхвату талії

Визначення психологічного стану

Перевірка сексуального здоров’я

7. Контроль рівня глюкози

7.1 Клінічний моніторинг контролю рівня глюкози крові

7.1.1 Клінічна передмова

Як відомо ризик розвитку захворювань судин і мікросудинних ускладнень у хворих на цукровий діабет пов’язаний із прогресуванням гіперглікемії. І хоча спосіб життя, пероральні препарати та ін’єкційне лікування, які обговорюються в цій настанові, можуть поліпшити контроль глюкози в крові, їх ефективність обмежена, оскільки патогенез в основі діабету з часом погіршується. Симптоми не є надійним орієнтиром для контролю глюкози в крові у людей, що проходять лікування, для того, щоб прийняти привільне рішення, важливо мати точні засоби вимірювання рівню глюкози в крові.

У даному розділі розглядаються такі клінічні питання: які аналізи контролю глюкози крові найкраще прогнозують можливість майбутніх судинних ушкоджень від діабету; характер взаємозв’язку між результатами тестів і такими судинними ризиками; як такі тести повинні використовуватися у клінічній практиці, а також питання інтерпретації результатів.

7.1.2 Методологічна передмова

UKPDS це велике (N =3867) знакове дослідження з 10-річним спостереженням. Воно вивчало вплив більш інтенсивної терапії для досягнення жорсткого глікемічного контролю у осіб з нещодавно діагностованим цукровим діабетом 2 типу, чи може вона привести до значнішого зниження частоти мікросудинних і макросудинних ускладнень, у порівнянні з консервативною терапією. Через розмір і тривалість цього дослідження, інші дослідження за темою, опубліковані з 2001 року, розглядалися тільки якщо розмір їх вибірки становив щонайменше N =2000 осіб з діабетом 2 типу або змішаного 1 або 2 типу. Також дослідження не розглядались, якщо вони просто встановлювали суттєвий зв’язок між рівнем HbA1с та ускладненнями діабету, не надаючи при цьому додаткової інформації про такий взаємозв’язок.

Опубліковані результати UKPDS були включені в цей огляд, якщо вони спеціально повідомляли результати про зв’язок між НbА1с і мікросудинними та/або макросу динними ускладненнями. Було визначене одне проспективне спостережне дослідження28, що здійснювало аналіз результатів дослідження UKPDS щодо контролю рівня глюкози з точки зору макро- і мікросудинних ускладнень.

Також був визначений мета-аналіз29, який розглядав зв’язок між гліколізованим гемоглобіном і серцево-судинними (СС) захворюваннями у осіб з діабетом. Він містить аналіз 10 досліджень осіб з діабетом саме 2 типу. Через те, що деякі з когорт, включених до цього аналізу були учасниками дослідження UKPDS, необхідно враховувати можливість подвійного підрахунку.

Інші визначені спостережні дослідження, які не входили до опублікованих результатів дослідження UKPDS або не були включені в мета-аналіз, розглядали взаємозв’язок між глікемічним контролем та ризиками розвитку серцево-судинних і ниркових ускладнень30, а також між глікемічним контролем і серцевою недостатністю.31

7.1.3 Клінічно-економічна методологічна передмова

В одній визначеній науковій роботі, яку виключили з подальшого розгляду, через неможливість порівняння витрати на пацієнтів з суворим та недостатнім контролем, тому що контрольований рівень у пацієнта, ймовірно, був зафіксований на більш ранньому етапі захворювання32. В ході UKPDS було зроблено два висновки, значимість яких визнана.

7.1.4 Доказові свідчення

• На підставі оновленого середнього показника НbА1с, ризик кожного з мікросудинних і макросудинних ускладнень діабету 2 типу та прояв катаракти був безпосередньо пов’язаний з гіперглікемією.
• Не існувало жодного граничного показника, після досягнення якого, ризик розвитку будь-якого ускладнення більше не знижувався, або рівень, досягнувши який, ризик розвитку ускладнень більше не збільшувався.

У хворих на цукровий діабет 2 типу збільшення рівня гліколізованого гемоглобіну збільшувало ризик розвитку серцево-судинних ускладнень.

Існував незалежний прогресивний зв’язок між рівнем GHb та випадками серцево-судинних ускладнень, захворювань нирок і смерті.

Існував незалежний диференційований зв’язок між глікемічним контролем і частотою госпіталізації та/або смерті в результаті серцевої недостатності.

7.1.5 Клінічно-економічні доказові свідчення

Дослідження UKPDS аналізувало інтенсивний контроль глюкози крові з використанням метформіну у пацієнтів з надлишковою вагою в порівнянні зі звичайним лікуванням переважно дієтою. У дослідження були включені 753 пацієнти з надмірною вагою (> 120% ідеальної маси тіла) з нещодавно діагностованим цукровим діабетом 2 типу з 15 клінічних відділень на базі стаціонарів в Англії, Шотландії і Північній Ірландії. 342 із цих пацієнтам було призначено курс інтенсивного контролю глюкози в крові з використанням метформіну, 411 пацієнтам було призначене традиційне лікування, в основному дієтою. Дослідження проводилося з 1977 по 1991 рік. Середній період спостереження становив 10,4 років.

Для групи традиційного лікування ставилася мета виключно за допомогою дієти отримати найнижчий рівень глюкози в плазмі натще (ГПН). Група інтенсивного лікування намагалася отримати рівень ГПН менше 6,0 ммоль/л за рахунок збільшення по мірі необхідності дози метформіну з 500 до 2550 мг на добу в залежності від випадку. Було встановлено, що порівняно з традиційним курсом лікування, використання метформіну, для інтенсивного контролю глюкози крові пацієнтів з надлишковою вагою, забезпечує 32% зниження ризику кінцевих точок, пов’язаних з цукровим діабетом і 42% зниження ризику смертей, пов’язаних з цукровим діабетом.

Згідно з аналізом економічної ефективності, проведеним в 2001 році, вартість інтенсивного лікування метформіном, що мало результатом збільшення тривалості життя на 0,4 років,34 у середньому на 258 фунт. стерлінгів нижча, ніж вартість звичайного лікування.

Відповідно до аналізу корисності витрат у 2005 році, зведена вартість (дисконтна ставка 6%) курсу інтенсивного контролю глюкози в крові з використанням інсуліну або похідних сульфонілсечовини на одного пацієнта становила в середньому на 884 фунт. Стерлінгів більше, а зведена отримана користь становила 0,15 років, стандартизованих за якістю (QALY), вартість кожного року склала 6028 фунт. стерлінгів.33

Зведена вартість курсу інтенсивного контролю рівня глюкози крові метформіном у пацієнтів з надмірною вагою в середньому була на 1021 фунт, стерлінгів менше, ніж вартість традиційного курсу лікування, курс мав вищу зведену тривалість життя — 0,55 років, стандартизованих на якістю, що робить таку стратегію інтенсивного лікування одночасно більш ефективною та економічно вигідною.34

7.1.6 Від доказів до рекомендацій

Ряд труднощів виник при узгодженні рівня, з якого необхідно починати або посилювати терапевтичні заходи. Було узгоджено, що особам з діабетом та їх фахівцям-консультантам для визначення оптимального контролю рівня глюкози є необхідний контрольний показник. Відзначалось, що дослідження з поставленими цілями досягали кращих результатів, ніж дослідження з менш чітко визначеною метою.

За винятком висновків епідеміологічного аналізу, дослідження UKPDS (що при НbА1с в межах норми, ризик серцево-судинних захворювань послідовно знизився), з часу появи попередньої настанови, доказова база істотно не розвинулась. Єдиний цільовий показник не може використовуватись, оскільки може змінюватись у хворих, в залежності від:

• якості життя, від якої могли відмовитися заради досягнення цільового показника
• ступеню побічних ефектів
• ресурсів, доступних для лікування.

Особа, що потребує інсулін для оптимального контролю, та яка знаходиться в зоні ризику і схильна до гіпоглікемії, буде мати вищій особистий цільовий показник контролю рівня глюкози, ніж особа з нещодавно діагностованим захворюванням, яка істотно змінила спосіб життя.

Данні мікросудинних ризиків передбачають встановлення більш високих цільових рівнів контролю глюкози. Для тих, хто не має додаткового ризику макросудинних захворювань, настанова для діабету 1 типу Національного інституту здоров’я та якості медичної допомоги/Королівського медичного коледжу містить більш суворі рекомендації. Вважається, що через фенотип або вік більшість пацієнтів з ЦД 2 типу знаходяться в зоні макросудинного ризику.

Зниження НbА1с на 1,0% може зменшити серцево-судинний ризик на 10–15%, це підтверджують і результати лікування і епідеміологічний аналіз дослідження UKPDS. В перші 5 років дослідження UKPDS середній досягнутий рівень склав близько 6,5% в групах активного лікування, як основного дослідження рівня глюкози, так і дослідження ожиріння (метформін). Дані епідеміологічного аналізу підтверджують послідовне зниження макросудинного ризику до 6,0% або нижче, що переважно відображає дані групи більш активного лікування.

Однак, більшості людей з діабетом для досягнення контролю рівня глюкози в межах норми необхідна дорога терапія або дуже інтенсивні заходи. Тому цільовий рівень НbА1с для населення не повинен бути більшим, ніж 6,5%, встановлені раніше для осіб з макросудинним ризиком. Майже всі особи з діабетом 2 типу мають великий ризик розвитку серцево-судинних захворювань, зазвичай пов’язаний з нечутливістю до інсуліну або з віком. Крім того, в останній час викликає хвилювання (докази потребують огляду) дотримання дуже інтенсивного контролю глюкози (цільовий показник <6,0%) у людей з підвищеним ризиком серцево-судинних захворювань і тривалішим цукровим діабетом, які в основному знаходяться на багаторазових ін’єкціях інсуліну.35

Групу з розробки настанови повідомили про проблему контролю постпрандіальної глюкози в плазмі крові, і що в деяких випадках і при використанні певних заходів ця проблема може вивчатися. В даній настанові з цього питання огляд літератури не виконувався. Тим не менш, Групу з розробки настанови поінформували, що після завершення проекту поточної настанови, Міжнародна діабетологічна федерація видала науково-доказову настанову, а також, що жодного рандомізованого клінічного дослідження, яке б вивчало це питання з надбанням достовірних медичних результатів в якості кінцевих точок визначено не було. Таким чином, погляди на лікування цього аспекту спиралися на слабкі докази. Відповідно, Група з розробки настанови обмежилась лише рекомендаціями щодо визначення препрандіальної та постпрандіальної гіперглікемії, а також рівнів для застосування лікувальних заходів.

Група з розробки настанови висловила занепокоєння тим, що рівні втручання для посилення терапії повинні відокремлюватися від стандартів аудиту або відшкодування ліків. При встановленні стандартів такого типу, їх виконанню приділяється набагато більша увага.

РЕКОМЕНДАЦІЇ

Коментарі робочої групи:

Відповідність даних пре- та постпрандіалі,ного рівня глюкози плазми цільовому значенню HbA1с

Відповідність HbA1с середньодобовому рівню глюкози плазми (СДГП) за останні 3 місяці

8. Самостійний контроль рівня глюкози в плазмі крові

8.1.1 Клінічне введення

Самоконтроль є єдиним прямим методом, за допомогою якого пацієнт з діабетом може дізнатися свій рівень глюкози в крові. Це корисно в разі нестійкого ефекту терапії, коли необхідне значне коректування дози (особливо, інсуліну), і для тих, що піддаються ризику розвитку гіпоглікемії під час лікування. Крім хворих, які застосовують інсулін, більш спірним є самоконтроль для забезпечення зворотного зв’язку про вплив способу життя на контроль рівня глюкози в крові і як частина загального навчання, спрямованого на поліпшення самодопомоги. Непрямий контроль за допомогою аналізу вмісту цукру в сечі дешевший, проте, надає менше інформації, ніж моніторинг рівня глюкози в крові.

В цьому розділі розглядається клінічне питання про роль самоконтролю рівня глюкози в крові у пацієнтів на різних стадіях захворювання і при різних методах лікування, і його поєднання з іншими важливими методами лікування, такими як навчання пацієнтів.

8.1.2 Методологічна передмова

Визначено три недавні систематичні огляди36–38, які порівнюють самоконтроль рівня глюкози в крові (СРГК) зі звичайним лікуванням та/або із самоконтролем рівня глюкози в сечі (СРГМ) у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, що не застосовують інсулін. Одним з них був Кокранівський огляд38 шести РКД без мета-аналізу. Ті ж автори також опублікували другий огляд37 тих же досліджень, включаючи мета-аналіз. Третій огляд був мета-аналізом восьми РКД.36

Хоча всі ці огляди представляли високу методологічну якість, це не стосувалося досліджень, які до них входили. У двох оглядах37,38 чотири дослідження з шести виявилися низької якості, а в іншому огляді36 п’ять досліджень з восьми характеризувалися помірним ризиком відхилення і три — високим ризиком відхилення. Подальший систематичний огляд і мета-аналіз включав пацієнтів з діабетом 2 типу, які отримують інсулін і застосовував Байєсівський метод для порівняння комбінованого лікування.39

Слід зазначити, що два Кокранівських огляди, опубліковані тими ж авторами,37’38 не представляють мета-аналіз, тому що розглядали дослідження, що мають «клінічну гетерогенність», з точки зору вихідних даних пацієнтів і типу лікування між дослідженнями. Що стосується лікування, автори дійшли висновку, що також існують розбіжності у кількості процедур моніторингу, тренінгу пацієнта техніці і навчанню, як працювати з даними.

Мета-аналіз Янсена39 оцінив включені дослідження через внутрішню загальнозначущість і відрегулював з урахуванням в аналізі чутливості. Це було також єдине нове дослідження, що порівнювало вплив самоконтролю крові і сечі на рівень глікемії, хоча і в непрямому порівнянні.

Вивчається протокол нового 4-річного дослідження, проведеного у Великобританії в цьому напрямку (Diabetes Glycaemic Education and Monitoring — DIGEM — Навчання та моніторинг глікемії при діабеті),40 і як тільки з’являться його результати, вони повинні роз’яснити, чи використовується СРГК як частину програми самоконтролю і в якій мірі. З одного боку, група, яка проводить самоконтроль, отримає допомогу при розшифровці і застосуванні результатів аналізу крові для підвищення мотивації і дотримання дієти, фізичної активності та схеми прийому лікарського препарату.

Також були вивчені чотири когортних дослідження.43’46 Як вже зазначалося в попередній настанові, можна оскаржити надійність результатів наглядового дослідження взаємозв’язку між контролем рівня глюкози в крові і самоконтролем, тому що пацієнти і медичні працівники, які рекомендують самоконтроль, можуть мати свої мотиви на поліпшення контролю.

Також були визначено одне перехресне дослідження47 і одне послідовне дослідження серії випадків.48

Для Групи з розробки настанови знадобилося окреме якісне дослідження на цю тему. Таке дослідження визначило дві роботи, що розглядають самоконтроль у перспективі для пацієнта.49’50 Документи відзначали результати такого ж якісного дослідження, проведеного в Шотландії, хоча роботи мали різні цілі. Одна робота49 вивчала відповідні властивості аналізу сечі і СРГК з точки зору пацієнтів з нещодавно діагностованим діабетом 2 типу, а друга50 вивчала плюси і мінуси самостійного контролю рівня глюкози в крові у перспективі для пацієнта.

8.1.3 Клінічно-економічна методологічна передмова

Дослідження визначило один аналіз ефективності витрат.51 Він не містив докладної інформації про витрати і послуги для адекватного інтерпретування результатів.

Аналіз витрат на реалізацію інтенсивного контролю концентрації глюкози в крові, проведений в Англії, визначив збільшення вживання тестів рівня глюкози в домашніх умовах в якості основного вкладу в загальну вартість інтенсивного контролю.52 Підраховано, що додаткові витрати з управління реалізацією інтенсивного контролю складуть 132 мільйонів фунтів стерлінгів на рік, з яких 42 200 фунтів складуть тести рівня глюкози в домашніх умовах. Результати аналізу чутливості показали, що зміни вартості тест-смужок для перевірки рівня глюкози в крові в домашніх умовах (базова вартість 0,27 фунтів стерлінгів, діапазон протестованих 0,16–0,40 фунтів стерлінгів) пропорційні частці пацієнтів, які застосовують інтенсивний контроль, і витрати на посилення лікування значною мірою впливають на вартість його здійснення.

8.1.4 Доказові свідчення

(Див. коментарі систематичного огляду РКД в методологічному введенні).

Хоча Кокранівський огляд37’38 не проводив мета-аналіз даних (через клінічні та методологічні гетерогенності), автори дійшли висновку, що СРГК може бути ефективним в плані поліпшення контролю глікемії у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, що не застосовують інсулін. Автори також заявляють, що необхідне добре розроблене велике РКД, що оцінює переваги (у тому числі, результатів, пов’язаних з пацієнтом) СРГК поряд з навчанням пацієнтів. Рівень 1 +

Інші огляди36 дійшли висновку, що «у короткостроковій перспективі включений в навчальні консультації самоконтроль рівня глюкози в крові в якості доповнення до стандартної терапії може сприяти поліпшенню глікемічного контролю у пацієнтів з інсулінонезалежним діабетом 2 типу.» Рівень 1 +

У непрямому аналізі Янсен (Jansen)39 виявив незначне зниження рівня HbA1сна 0,3% при застосуванні самостійного контролю рівня глюкози в крові (СРГК) при порівнянні з рівнем глюкози в сечі.

Дослідження Янсена також зазначило, що СРГК виявився більш ефективним для зниження рівня HbA1с, ніж заходи без самоконтролю. Зниження рівня HbA1сбуло статистично значним і склало за оцінками близько 0,4%. Цей ефект збільшився при додаванні регулярного зворотного зв’язку в СРГК і зустрічався і в групі лікування діабету 2 типу інсуліном і в групі лікування пероральними препаратами. Рівень 1 +

РКД, зосереджуючись на ефективності настанови з навчання41 моніторингу рівня глюкози в крові, виявило, що найбільше зниження рівня HbA1сбуло в навчальній групі (-0,13±1,28%) порівняно з групами СРГК (-0,04 ± 1,31%) і стандартного лікування (0,04 ±1,10%). Автори не повідомили, чи була різниця між групами значною. Рівень 1 +

Друге багатоцентрове РКД42 виявило значно більше зниження рівня HbA1спри СРГК в порівнянні з групою, в якій не проводився СРГК (р = 0,0086). Рівень 1 +

Ретроспективне когортне дослідження, проведене в США (N = 976), виявило, що тривалість СРГК (0–3 року) не була важливим показником значення HbA1су хворих на цукровий діабет 2 типу, які приймають пероральні препарати45. Рівень 2 +

У німецькому ретроспективному когортному дослідженні у 1609 пацієнтів з діабетом 2 типу шкала небезпеки показала, що СРГК був пов’язаний з 32% зниженням захворюваності для комбінованих макросудинних (ІМ та інсульт) і мікросудинних (ампутація стопи, сліпота або абсолютна ниркова недостатність) результатів без смертельних наслідків (СР =0,68, 95% ДІ 0,51–0,91, р=0,009). І це незважаючи на збільшення випадків мікросудинних порушень і зниження смертності на 51% за період спостереження (СР =0,49, 95% ДІ 0,31–0,78, р =0,003), де середній наступний період спостереження склав 6,5 років. У пацієнтів, які не отримують інсулін, СРГК був пов’язаний зі зниженням на 28% комбінованих результатів без смертельних наслідків (СР = 0,72, 95% ДІ 0,52–0,99, р = 0,0496) і 42% зниження смертності за період спостереження (СР = 0,58, 95% ДІ 0,35–0,96, р = 0,035)44. Рівень 2 +

Ретроспективне когортне дослідження хворих на діабет за американською програмою медичної допомоги43 виявило, що нові пацієнти застосовують частіший СРГК, що було пов’язано з диференційованим зниженням рівня HbA1с(щодо хворих, які не застосовують), незалежно від лікування діабету (р <0,001). Зміни частоти застосування СРГК серед більшості користувачів були пов’язані із зворотною диференційованою зміною рівня HbA1с, але тільки серед пацієнтів, що приймали фармакотерапію (р <0,0001). Рівень 2 +

Дослідження, що включає пацієнтів з популяції дослідження діабету Фрімантл (Fremantle Diabetes — FDS)46, не виявило жодної різниці в рівні HbA1сабо рівні глюкози в плазмі натще протягом 5 років спостереження, ні в цілому, ні в групах пацієнтів, які застосовують СРГК, порівняно з тими, хто не проводив самоконтроль (р >0,05). Також не виявлено жодних відмінностей у рівні HbA1сабо ГПН в групах між пацієнтами, які застосовують СРГК, і тими, хто не проводив самоконтроль (р> 0,09). Рівень 2+

У якісному дослідженні пацієнтів з нещодавно діагностованим діабетом 2 типу,проведеному в Шотландії, «повідомлялося про негативне ставлення пацієнтів до аналізу сечі, особливо у порівнянні з самоконтролем рівня глюкози в крові. Пацієнти вважають аналіз сечі менш зручним, менш гігієнічним і неточним, ніж самоконтроль рівня глюкози в крові. Більшість пацієнтів припускали, що глюкометри видавалися тим, хто мав важку форму цукрового діабету. Пацієнти часто інтерпретують негативні результати аналізу сечі, як свідчення відсутності діабету.49

Якісне дослідження в Шотландії вивчило плюси і мінуси СРГК у пацієнтів з нещодавно діагностованим діабетом 2 типу.

Переваги самоконтролю:

• забезпечує підвищену обізнаність і очевидність стану
• якщо показники знаходяться в межах норми, а коливання легко інтерпретуються, пацієнти підкреслюють позитивну роль моніторингу в їх лікуванні діабету. Низькі показники викликають особисту задоволеність
• надає незалежність від медичного обслуговування і підвищує самоконтроль.

Недоліки самоконтролю:

• самоконтроль може потенційно викликати занепокоєння з приводу показників
• для пацієнтів виявилися проблематичними параметри глюкози в крові, коли вони отримували суперечливу інформацію про верхні значення або не знали ідеальні параметри
• недостатня обізнаність про управління рівнем гіперглікемії
• підвищення власної відповідальності, що супроводжується підвищеним почуттям провини, і негативні емоції у випадку високих показників рівня глюкози.
• суперечливі показники можуть засмучувати і викликати почуття тривоги, в деяких
• випадках негативно впливати на дотримання схеми лікування діабету, викликаючи
• нігілістичне ставлення
• медичні працівники не зацікавлені в читанні і інтерпритації показників.50

8.1.5 Від доказів до рекомендацій

Нові мета-аналізи значно не змінили думки, висловленої в попередній настанові лікування діабету 2 типу. Результати дослідження ROSSO44 і дані з великого когортного дослідження Кайзера43 додали впевненості в думці, що СРГК є невід’ємною частиною ефективного навчання пацієнтів і дозволив ефективно використовувати багато інших методів лікування і дотримуватися здорового способу життя. Огляд попередньої настанови підтвердив, що самоконтроль рівня глюкози в плазмі крові не є автономним методом.

Була висловлена стурбованість з низки питань щодо успішного застосування самоконтролю, і визнано, що необхідно ефективно розширити витрати на нього. Їх необхідно тільки підтримати в рамках надання допомоги, включаючи структуроване навчання, починаючи з команди лікування первинного чи вторинного діабету. Початкове навчання має надаватися підготовленими та кваліфікованими професіоналами, які розуміють проблеми технології. Крім того, навички застосування технологій хворими на діабет повинні регулярно перевірятися на предмет дотримання якості (а також методики), можливо, в рамках регулярної щорічної процедури. Пристрої повинні калібруватися для свідчення рівня глюкози в крові відповідно до рекомендацій ВООЗ 2006 р.

Важливість самоконтролю для ефективної інсулінової терапії і для людей, схильних до ризику розвитку гіпоглікемії під час відпочинку або діяльності (у тому числі, водіння) та на пероральні препарати не відзначена. Корисна частота моніторингових процедур для діабетиків дуже індивідуальна, і недоречно штучно їх обмежувати. Користь самоконтролю залежить від здатності користувачів і медичних фахівців розшифровувати дані, особливо на ранній стадії застосування, що має на увазі відповідне навчання та професійну підготовку з цих питань.

Якісні дослідження, проведені в Шотландії, припустили, що діабетики віддають перевагу самоконтролю рівня глюкози в плазмі крові в порівнянні з моніторингом сечі, який вони не вважають корисним.

Гіперглікемічні ускладнення були викликані впливом високого рівня глюкози в плазмі крові, але великі дослідження з моніторингу рівня глюкози в сечі, такі як ROSSO і Kaiser, не проводилися.

Докази того, що моніторинг рівня глюкози в плазмі крові можна замінити моніторингом рівня глюкози в сечі непереконливі.

Хоча дослідження DIGEM було опубліковано після останньої дати обліку даних, воно вважається потенційно важливим та основане на попередній інформації. Проте, при вивченні Група з розробки настанови розуміла, що дослідження, яке розглядає самоконтроль як автономний метод, а не елемент повної навчальної програми, не може належним чином інформувати про належний самоконтроль. Далі Група з розробки настанови відзначила, що пацієнти, можливо, вже переконалися в користі самоконтролю, але були виключені з участі.

Побічні ефекти самостійного контролю рівня глюкози (незручності, проколювання пальця) обмежували застосування та економічну рентабельність технології. Нав’язливі і психологічні проблеми, що пов’язані з використанням самоконтролю рідко зустрічалися в реальній клінічній практиці.

РЕКОМЕНДАЦІЇ

9. Пероральні препарати для контролю рівня глюкози (1): метформін, стимулятор секреції інсуліну і акарбоза

9.1 Клінічне введення

Забезпечення контролю рівня глюкози до цільового за допомогою дотримання здорового способу життя досягається лише у дуже незначної кількості людей з діабетом 2 типу на кілька місяців.53’54 Для цього призначаються пероральні цукрознижувальні препарати, і їх вибір, порядок і комбінація їх застосування будуть служити доказом для:

• запобігання мікросудинних і артеріальних порушень
• контролю рівня глюкози в крові
• оцінки незручності
• ризику виникнення побічних ефектів.

Контроль рівня глюкози постійно погіршується з часом у більшості осіб з діабетом 2 типу — це не хронічний стабільний стан.53’54 Він викликаний прогресивною недостатньою секрецією інсуліну55. Відповідно необхідно розширити терапію, додавати один препарат до іншого до тих пір, поки буде достатньо тільки екзогенних замінників інсуліну.

Дані про ефективність та побічні ефекти препарату відрізняються між класами ліків, і в меншій мірі, між представниками одного і того ж класу. У деяких препаратів-дженериків, що з’явилися більше 40 років тому, вартість низька, тоді як на розробку нових препаратів неминуче витрачаються значні кошти, приводячи до їх відносної дорожнечі. Економічна рентабельність також важлива. Настанова пропонує давно вживані препарати бігу аніди (метформін) і похідні сульфонілсечовини як типовий вибір пероральних цукрознижувальних препаратів першого і другого ряду за наявності показань. В цьому розділі розглядаються ці та інші стимулятори секреції інсуліну, що діють за допомогою таких самих механізмів, як похідні сульфонілсечовини, а в наступному розділі — нові дорожчі цукрознижувальні препарати.

Клінічні питання стосуються порядку застосування пероральних цукрознижувальних препаратів і додавання їх один до одного в різних групах пацієнтів з діабетом 2 типу. Оскільки пацієнти розрізняються за ознаками (наприклад, вага), які можуть вплинути на вибір ліків, і тому що деякі побічні ефекти від препаратів можуть впливати на повсякденне життя (наприклад, на водіння автомобіля), тому загальні рекомендації не можуть бути дані для кожного хворого на діабет 2 типу.

9.2 Метформін

9.2.1 Методологічна передмова

У цьому напрямку було визначено значну кількість РКД; включені в огляд дослідження обмежувалися учасниками з діабетом 2 типу, дослідженнями тривалістю не менше 12 тижнів і розміром вибірки в 300 або більше. Дослідження з меншим обсягом вибірки включалися, тільки якщо не було інших великих досліджень для певного порівняння. Було визначено два Кокранівських огляди.56’57 Один розглядав ефективність монотерапії метформіном порівняно з плацебо або активною комбінацією.56 Інший огляд включав дослідження метформіну окремо або в комбінації з іншими методами лікування порівняно з плацебо або іншими методами лікування, з метою звітності про смертність через лактоацидоз і випадки лактоацидозу без летального результату.57 Аналогічно, було визначено РКД, в якому порівнювалися серйозні побічні ефекти і рівень лактату в плазмі між групою метформіну і групою лікування без нього.58

Ми визначили ще п’ять РКД, в яких порівнювали монотерапію метформіном з піоглітазоном,59 глімепіридом,60 метформіном та розиглітазоном,61 метформіном та розиглітазоном у вигляді комбінації фіксованої дози62 і метформіном і натеглінідом.63 Два таких дослідження мали методологічні обмеження і далі не враховувалися.60’61

Одне РКД порівнювало метформін і двофазний інсулін з одним двофазним інсуліном.64

Було визначено додаткове РКД, в якому порівнювався метформін негайного вивільнення (MIR) з метформіном пролонгованої дії (MXR).65 Група з розробки настанови згодом дізналася, що інформація про існування НЯ цих двох препаратів, що не була виявлена під час нашого пошуку, може бути суттєвою і важливою. Таким чином, сфокусований доказ необхідний всім зацікавленим сторонам. Після цього Група з розробки настанови розглянула два РКД (опубліковані в тій же роботі), які порівнюють MXR з плацебо66 і ретроспективний огляд схеми порівняння формул негайного і пролонгованого вивільнення.67 Також розглянуто чотири дослідження, проте їх корисність обмежується невеликою кількістю включених пацієнтів і недоліком деталей, гальмуючих оцінку якості дослідження68–71.

Слід зазначити, що різні дози і схеми титрування і різні популяції, що включені в усі дослідження, можуть обмежувати пряме порівняння між дослідженнями.

9.2.2 Клінічно-економічна методологічна передмова

Визначені п’ять робіт у літературі, три з них порівнювали монотерапію метформіном з метформіном у комбінації і, таким чином, вважалися більш відповідними доказами з інших питань.72»74 Одна робота включала аналіз підгрупи монотерапії метформіном порівняно з монотерапією натеглінідом, хоча результати такого аналізу не повідомлялися.75

На основі дослідження UKPDS визначені дві оцінки хорошої якості.33

9.2.3 Доказові твердження

Смертність і захворюваність

З точки зору смертності і захворюваності, Кокранівський огляд56 вивчив події, що перераховані в клінічному аналізі результатів UKPDS (UKPDS-34 1998 р.).

*Згідно з Кокрановським оглядом, дослідження UKPDS єдине, спеціально розроблене для визначення, чи зменшує суворий контроль глікемії ускладнення, пов‘язані з діабетом, і чи підвищує він середню тривалість життя.

Систематичний огляд виявив п’ять досліджень, що надають дані про смертність і/або захворюваність (чотири РКД на додаток до UKPDS).

У дослідженні UKPDS (середній період спостереження 10,7 років) серед пацієнтів з надмірною вагою (54% з ожирінням), включеним для інтенсивного контролю рівня глюкози в крові, метформін (N = 342) показав більше користі, ніж хлорпропамід, глібенкламід або інсулін (N = 951) для будь-яких пов’язаних з діабетом результатів і для показників смертності з будь-яких причин. Для інших результатів, включаючи смертність внаслідок діабету, інфаркт міокарда, інсульт, захворювання периферичних судин і капілярів, не було жодних істотних відмінностей між двома порівняннями. Рівень 1 +

У тому ж джерелі, дослідження UKPDS показало, що учасники з надмірною вагою, яким був призначений інтенсивний контроль рівня глюкози в крові за допомогою метформіну (N =342), показали більш кращі результати, ніж пацієнтам з надмірною вагою на звичайному лікуванні (без строгого контролю рівня глюкози в крові, в основному за допомогою дієти), (N =411), в будь-яких пов’язаних з діабетом результатах, в показниках смертності внаслідок діабету, у показниках смертності з будь-яких причин та IМ. Для інших результатів, таких як інсульт, захворювання периферичних судин і капілярів, не було жодних значних відмінностей між двома порівняннями. Рівень 1 + +

Після об’єднання даних з чотирьох досліджень, що не відносяться до UKPDS, Кокранівський огляд не знайшов важливих відмінностей серед порівнянь ні в смертності з будь-яких причин, ні в ішемічній хворобі серця (дослідження тривало від 24 тижнів до 2 років). Рівень 1 + +

• Контроль рівня глюкози

В цілому, очікуваний доказ показує, що монотерапія метформіном значно покращує глікемічний контроль (тобто HbA1с та рівень або концентрацію глюкози у крові натще (ГКН)) в порівнянні з плацебо, дотриманням дієти і вживанням похідних сульфонілсечовини. Безпосереднє порівняння з іншими протидіабетичними препаратами (інгібітори альфа-глюкозидази, тіазолідиндіони, меглітиніди та інсулін) і з метформіном пролонгованої дії не показало більшої ефективності контролю глікемії в порівнянні зі стандартним лікуванням метформіном. Крім того, метформін, який використовується з різними дозами натеглініду, допомагає досягти більш низьких глікемічних значень, ніж монотерапія метформіном.

• Вага /індекс маси тіла

У цілому, дані показали значну різницю в зниженні ваги тіла /IМТ на користь монотерапії метформіном порівняно з лікуванням похідними сульфонілсечовини, глітазоном та інсуліном. Незначні відмінності були виявлені при безпосередньому порівнянні метформіну з плацебо, дієтою, інгібіторами альфа-глюкозидази, меглітинідами і лікуванням метформіном пролонгованої дії. Комбінація метформіну і різних доз натеглініду значно знижує масу тіла в порівнянні з монотерапією метформіном. Рівень 1 +

• Ліпідний профіль

Незначні відмінності з точки зору ліпідного профілю виявлені при порівнянні метформіну з плацебо або меглітинідами. Рівень 1 + +

Дослідження, що оцінюють інші порівняння, виявили розходження в певних параметрах ліпідного профілю. Метформін значно знижує рівень загального холестерину в порівнянні з дієтою, проте значно збільшує його в порівнянні з інгібітором альфа-глюкозидази.56 Рівень 1 + +

Мета-аналіз досліджень, які порівнюють метформін з похідними сульфонілсечовини, виявив значні переваги метформіну з точки зору холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) і тригліцеридів.56 Рівень 1 + +

Порівняння метформіну та інсуліну виявило значні переваги метформіну щодо рівня загального холестерину і ЛПНЩ, але не холестерину та ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ).56 Рівень 1 + +

У порівнянні метформіну з піоглітазоном,59 піоглітазон значно більш корисний з точки зору тригліцеридів і ЛПВЩ, однак метформін більш корисний для рівня ЛПНЩ. Співвідношення загального холестерину/ЛПВЩ не відрізнялося між групами. Рівень 1 + +

Дослідження, що порівнює монотерапію метформіном з лікуванням метформіном і натеглінідом63, не виявило відмінностей у ліпідному профілі між цими двома групами, за винятком тригліцеридів, значно знижених в групі метформіну і натеглініду (таблетки натеглініду по 120 мг три рази на добу). Рівень 1 +

У порівнянні лікування метформіном негайного вивільнення та пролонгованої дії, ліпідний профіль не відрізнявся між групами (статистична достовірність не повідомляється), за винятком групи тригліцеридів, де середня зміна в порівнянні з базовим у групі препаратів з негайним вивільненням склала 1 мг /дл, але була 34 mg/dl в групі пролонгованої дії 1000 мг і 42 mg/dl в групі пролонгованої дії 1500 мг.65 Рівень 1 +

• Побічні ефекти

Основні відмінності між усіма групами лікування:

• Високий показник скарг на шлунково-кишковий тракт (ШТ) з боку пацієнтів, що приймають метформін
• Високий показник випадків гіпоглікемії у пацієнтів, що приймають похідні сульфонілсечовини
• Високий показник випадків набряків у пацієнтів, що приймають глітазон
• Високий показник випадків інфекції верхніх дихальних шляхів у пацієнтів, що приймають меглітиніди

У єдиному РКД65, що безпосередньо порівнювало метформін негайного вивільнення та пролонгованої дії, група, що приймає препарат пролонгованої дії, частіше відчувала діарею, метеоризм і болі в животі, у той час як еквівалентна кількість пацієнтів чи більше в групі, що приймає препарат негайної дії, відчувала нудоту/блювоту, головний біль і диспепсію /печію (критерії значимості не визначалися). У плацебо-контрольованих дослідженнях пацієнти групи метформіну пролонгованої дії частіше відчувають побічні ефекти з боку ШК ніж з плацебо.66 Рівень 1 +

Ретроспективна схема67 показує значне зниження частоти побічних ефектів з боку ШК в популяції пацієнтів, коли вони були переведені з метформіну негайного вивільнення на метформін пролонгованої дії. Група пацієнтів, що приймають метформін в перший раз, також відчувають менше побічних ефектів з боку ШК якщо вони починають з метформіну пролонгованої дії, а не з форми негайного вивільнення. Рівень 2 +

• Лактоацидоз

Кокранівський огляд57 розглянув ризик лактоацидозу у пацієнтів, які отримували метформін. Не було зареєстровано жодного випадку лактоацидоза зі смертельним результатом або без нього.

Рівень 1 +

Крім того, жодне РКД58 не виявило значних відмінностей у рівні лактату в плазмі крові між пацієнтами, які приймали метформін, і пацієнтами, які приймають інші анти діабетичні препарати.

Рівень 1 +

9.2.4 Клінічно-економічні доказові свідчення

Дослідження UKPDS включало аналіз інтенсивного контролю рівня глюкози в крові за допомогою метформіну у пацієнтів з надмірною вагою в порівнянні зі стандартним лікуванням на основі дієти. У дослідження були включені 753 пацієнта з надлишковою вагою (більше 120% від нормальної ваги) з нещодавно діагностованим цукровим діабетом 2 типу в 15 поліклініках в Англії, Шотландії і Північної Ірландії. 342 пацієнта з них були відібрані для інтенсивного контролю рівня глюкози в крові за допомогою метформіну і 411 для традиційного лікування, в першу чергу, за допомогою дієти. Дослідження проводилося з 1977 по 1991 роки. Середній період спостереження становив 10,4 років.

Для групи традиційного лікування ставилася мета виключно за допомогою дієти отримати найнижчий рівень глюкози в плазмі натще (ГПН). Група інтенсивного лікування намагалася отримати рівень ГПН менше 6,0 ммоль/л через збільшення дози метформіну з 500 до 2550 мг на добу в залежності від випадку. Було встановлено, що порівняно з традиційним курсом лікування, використання метформіну для інтенсивного контролю глюкози крові пацієнтів з надлишково вагою забезпечує 32% зниження ризику кінцевих критичних точок, пов’язаних з цукровим діабетом і 42% зниження ризику смертей, пов’язаних з цукровим діабетом. Використання ресурсів аналізувалося в рамках дослідження. Дані про використання нестаціонарних ресурсів зібрані за допомогою опитувальника в період з січня 1996 року по вересень 1997 року. Не враховувалися додаткові витрати з ведення протоколу дослідження, про які повідомлялося в аналізі. Вони були замінені відвідуванням клініки, відображаючи думку лікарів загальної практики і фахівців про здійснення інтенсивної політики.

Якщо пацієнт був живий в кінці спостереження, для оцінки часу від кінця спостереження до смерті використовувалася імітаційна модель. Передбачалося, що в обох оцінках користь терапії не зберігається після дослідження.

Дані використовувалися в аналізі економічної ефектівності34 і корисності витрат.33 Обидві оцінки показали, що інтенсивний контроль рівня глюкози в крові за допомогою метформіну у пацієнтів з надмірною вагою буде більш економічним у порівнянні зі стандартним лікуванням. Аналіз корисності витрат включав витрати по дослідженню і передбачувані витрати в рамках дослідження. В аналіз економічної ефективності були включені тільки фактичні витрати під час дослідження.

У моделі економічної ефективності зі зменшенням витрат і результатів на 6%, ймовірність того, що метформін виявиться економічніше в порівнянні зі стандартним лікуванням, становила 71%.34

Якщо додаткові витрати на інтенсивний контроль за допомогою метформіну перевищували на 50% передбачувані в базових розцінках, то витрати на рік життя становлять £ 948.

Ймовірність того, що метформін виявиться економічніше в порівнянні зі стандартним лікуванням, становила 77% у моделі корисності витрат.33 Проводився аналіз чутливості для вартості антидіабетичної терапії (±50%); витрат стандартної практики (±50%), витрат у зв’язку з ускладненнями (±50%); корисності лікування без ускладнень; відсутності користі лікування та триваюча користь після клінічного дослідження. Метформін стабільно показав скорочення витрат на лікування.

9.3 Стимулятори секреції інсуліну

9.3.1 Методологічна передмова

Визначено великий обсяг РКД в цьому напрямку, клас ліків як похідні сульфонілсечовини і меглітиніди включали дев’ять різних препаратів (хлорпропамід, глібенкламід, гліклазид, глімепірид, гліпізид, гліквідон, толбутамід, натеглінід і репаглінід). Безпосереднє порівняння з метформіном виключене, так як він розглядався в попередньому пункті. Порівняння з тіазолідиндіонами (глітазони) також були виключені, оскільки вони будуть розглянуті в рамках окремого огляду доказів (див. розділ 10.2).

Коментарі робочої групи:

Станом на 01.10.2012р. лікарський засіб хлорпропамід, толбутамід, натеглінід не зареєстровані В Україні, лікарський засіб гліпізид зареєстрований лише у комбінації з метформіном

Визначено двадцять одне дослідження, чотири з яких були виключені через методологічні обмеження.76–79

Одне когортне дослідження даних UKPDS порівнювало пацієнтів, що дотримувалися лише дієти проти монотерапії похідними сульфонілсечовини проти метформіну і проти інсуліну.97

Для деяких порівнянь проведено мало досліджень, наприклад, немає безпосередніх досліджень між собою похідних сульфонілсечовини (за винятком досліджень гліклазиду модифікованого вивільнення) і лише одне дослідження порівнює меглітиніди з похідними сульфонілсечовини.84

Різні популяції, дози та схеми титрування в дослідженні можуть обмежувати пряме порівняння між дослідженнями.

9.3.2 Клінічно-економічна методологічна передмова

У літературі визначено тринадцять робіт. Три з них визнані доброї якості і суттєвими. Визначено дві роботи UKPDS; аналіз корисності витрат33 і економічної ефектівності98 інтенсивного контролю рівня глюкози в крові.

У Великобританії порівняли монотерапію метформіном з натеглінідом плюс метформін.74

9.3.3 Доказові свідчення

Меглітиніди (репаглінід і натеглінід) в порівнянні з плацебо

В цілому, меглітиніди показали значно кращий глікемічний контроль і високу частоту випадків гіпоглікемії порівняно з плацебо. Не було виявлено відмінностей щодо ваги та ліпідного профілю.

Визначено двадцять одне дослідження, чотири з яких були виключені через методологічні обмеження.76–79

• Репаглінід порівняно з натеглінідом

При порівнянні репаглініду з натеглінідом у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, які раніше отримували лікування у вигляді дієти і фізичних вправ:

• репаглінід і натеглінід забезпечували схожий ефект глікемії після прийому їжі. Однак, репаглінід був більш ефективним, ніж натеглінід у зниженні показників НbА1с і ГКН.
• спостерігалася значна прибавка ваги (р = 0,04) у пацієнтів, які приймають репаглінід, у порівнянні з пацієнтами, які приймають натеглінід
• пацієнти, які приймають репаглінід, частіше повідомляли про епізоди гіпоглікемії (без значної різниці між цими двома групами).

• Меглітиніди проти похідних сульфонілсечовини

Безпосереднє порівняння похідних сульфонілсечовини і меглитінідів не продемонструвало кращий контроль рівня глюкози і показало таку ж кількість випадків гіпоглікемії. Щодо результатів контролю ліпідного профілю у крові і зниження маси тіла, значних відмінностей між групами в ході дослідження не спостерігалося.

• Гліклазид модифікованого вивільнення порівняно з гліклазидом

При порівнянні гліклазиду модифікованого вивільнення з гліклазидом негайного вивільнення у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, що знаходяться на дієті або на лікуванні пероральними гіпоглікемічними препаратами:

• обидва типи були пов’язані зі значним скороченням рівня HbA1с (без важливої різниці між цими двома групами). ГКН значно зменшився у групі гліклазиду модифікованого вивільнення, але не гліклазиду (незначна різниця між цими двома групами)
• не були помічені клінічно значущі зміни в ліпідному профілі (незначна різниця між двома групами)
• про епізоди гіпоглікемії повідомляли тільки пацієнти, які отримують гліклазид модифікованого вивільнення (9%) (незначна різниця між двома групами).

• Гліклазид модифікованого вивільнення в порівнянні з глімепіридом

При порівнянні гліклазиду модифікованого вивільнення з глімепіридом у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, які раніше отримували лікування у вигляді дієти або метформіну або інгібіторів альфа-глюкозидази:

• обидва методи були однаково ефективні з точки зору контролю глікемії (окремо або в комбінації з метформіном або інгібіторами альфа-глюкозидази)
• гліклазид модифікованого вивільнення показав кращий профіль безпеки, ніж глімепірид.

Аналізи між групами не проводилися/про них не повідомлялося.

• Інсулін лізпро у порівнянні з глібенкламідом

При порівнянні застосування інсуліну лізпро з глібенкламідом у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, що лікувалися пероральними антидіабетичними препаратами (ПАД), а не інсуліном:

• обидва режими показали схожі результати в контролі глікемії щодо HbA1с. Однак, лікування інсуліном лізпро показало менше відхилень у рівні глюкози в крові після прийому їжі в порівнянні з пероральним глібенкламідом
• не спостерігалася значна різниця між групами лікування щодо епізодів гіпоглікемії і інших побічних ефектів.

• НПХ, прийнятий перед сном + репаглінід проти НПХ, прийнятий перед сном + гліклазид

При порівнянні репаглініду з гліклазидом (обидва препарати в комбінації з НПХ, прийнятим перед сном) у пацієнтів з діабетом 2 типу, які неадекватно контролювали рівень гіпоглікемії пероральними препаратами:

• обидва методи були пов’язані зі значним скороченням НbА1с і ГПН (незначна різниця між двома групами)
• однакове збільшення ваги під час лікування в обох групах
• між групами лікування не спостерігалася значна різниця між епізодами гіпоглікемії і іншими побічними ефектами.

• Натеглінід + метформін проти гліклазиду + метформін

Натеглінід в поєднанні з метформіном порівняли з гліклазидом і метформіном на предмет впливу на глікемічний контроль у пацієнтів з діабетом 2 типу:

• не відмічено значної різниці між групами з точки зору рівня HbA1с
• група натеглініду продемонструвала кращий контроль рівня глюкози в крові після прийому їжі.

• Глімепірид + метформін проти глімепіриду проти метформіну

При порівнянні глімепіриду в комбінації з метформіном та монотерапії з кожним препаратом у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, які неадекватно контролювали рівень гіпоглікемії за допомогою монотерапії метформіном:

• з точки зору контролю глікемії комбіноване лікування було більш ефективним, ніж монотерапія будь-яким препаратом
• в зниженні рівня загального холестерину комбінована терапія була більш ефективна, ніж кожний препарат окремо
• монотерапія метформіном показала значно нижчий індекс маси тіла, ніж монотерапія глімепіридом або комбіноване лікування
• частота епізодів гіпоглікемії була значно вище в групі комбінованого лікування, ніж в будь-який з груп монотерапії.

• Натеглінід + метформін проти натеглінід проти метформіну проти плацебо

При порівнянні натеглініду в поєднанні з метформіном і монотерапії кожним препаратом і плацебо у наївних пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу:

• натеглінід, метформін і комбінована терапія (натеглінід + метформін) були пов’язані зі значним скороченням рівня HbA1с, ГПН і рівень глюкози в крові після прийому їжі (адитивний ефект був помічений при комбінованій терапії)
• Побічні ефекти з боку ШК були частіше у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію і метформін, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо і натеглінід епізоди гіпоглікемії траплялися частіше в групі комбінованого лікування, ніж в будь-який з груп монотерапії.

• Натеглінід + інсулін гларгін у порівнянні з плацебо + інсулін гларгін

Ефект від додавання натеглініду до терапії інсуліном гларгін у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, які раніше отримували інсулін і зі слабким контролем рівня глюкози в крові.

• Додавання натеглініду поліпшило контроль рівня глюкози в крові в першій половині дня після сніданку та обіду.
• Додавання натеглініду не поліпшило контроль рівня глюкози в крові в цілому.

• Дієта проти похідних сульфонілсечовини проти інсуліну

Це когортне дослідження вивчало частоту гіпоглікемії у хворих, які отримували лікування у вигляді тільки дієти, монотерапії похідними сульфонілсечовиною, метформіном або інсуліном. Результати по метформіну тут не наводяться, оскільки вони розглядаються окремо.

9.3.4 Клінічно-економічні доказові свідчення

• Монотерапія похідними сульфонілсечовини

Дослідження UKPDS порівняло звичайний контроль рівня глюкози, в основному, за допомогою дієти, з більш інтенсивним контролем рівня глюкози в крові за допомогою інсуліну або похідними сульфонілсечовини. Інтенсивне лікування було економічно рентабельним з використанням ресурсів відповідно до протоколу дослідження. При використанні стандартних клінічних ресурсів коефіцієнт приросту ефективності витрат (ICER) інтенсивного лікування був £1166 за кожен рік, отриманого в рамках випробувального терміну (облікова ставка 6%, вартість в 1997 році).98

У подальшому аналізі економічної ефективності, опублікованому в 2005 році, інтенсивний контроль рівня глюкози в крові за допомогою інсуліну або похідних сульфонілсечовини мав коефіцієнт приросту ефективності витрат £ 6028 за роки життя, стандартизовані за якістю QALY порівняно зі звичайним контролем рівня глюкози (вартість в 2004 році, 3,5%).33

• Комбінована терапія

У Великобританії порівняли монотерапію метформіном (1500 мг /добу) з натеглінідом (360 мг /добу) у поєднанні з метформіном (1500 мг /добу). Використовували гіпотетичну популяцію на основі даних по США. Середній базовий рівень HbA1с був 8,4%. Тривалість діабету не встановлювалася, хоча включала попередню семирічну модель. В результаті вартість QALY склала £ 8058 (вартість в 1999 році, облікова ставка 3%).74

9.4. Акарбоза

9.4.1 Методологічна передмова

Кокранівський огляд» і вісім РКД100–107 порівняли монотерапію акарбозою або комбінацію інших пероральних препаратів для контролю рівня глюкози (ППКРГ) з іншими схемами прийому лікарського засобу або плацебо. Дослідження виключалися, якщо вони були менше 12 тижнів. Два РКД100,107 були виключені через методологічні обмеження.

Кокранівський огляд99 визначив РКД30, проведене в квітні 2003 року, яке порівняло монотерапію акарбозою з плацебо, похідними сульфонілсечовини, метформіном або натеглінідом. Ще шість РКД, включених в цей аналіз, порівняли акарбозу з плацебо, коли групи також отримували метформін104 з похідними сульфонілсечовини105,106 або з інсуліном103, і також порівняли акарбозу і піоглітазон101 і акарбозу і похідні сульфонілсечовини.102

Хоча в цьому напрямку було знайдено значну кількість доказів, пряме порівняння між дослідженнями обмежувалося кількома комбінаціями різних препаратів і порівнянь, різних доз і титрування схем і різних популяцій, включених в дослідження. Крім того, неможливо зробити висновок про деякі результати дослідження стосовно популяції пацієнтів з діабетом 2 типу у Великобританії. Наприклад, дослідження Lin106 було проведено серед китайського населення із середнім ІМТ 25 кг/м2.

9.4.2 Клінічно-економічна методологічна передмова

Три доповіді були відібрані з пошуку літератури. Всі троє були виключені. Один з них був аналіз дотримання прийому пероральних гіпоглікемічних препаратів, проведений в США. Це був не економічний аналіз, а порівняння витрат на хворих цукровим діабетом в порівнянні з пацієнтами з діабетом і серцево-судинним захворюванням.108

Одна доповідь представляла собою аналіз економічної ефективності з результатом запобігання прогресуванню діабету 2 типу, що виходить за рамки цієї Настанови.109

Остання доповідь визначила аналіз економічної ефективності. Увага була сфокусована на якості життя у літніх пацієнтів. Лікування було описано недостатньо, посилання були зроблені тільки на пероральні препарати без подальших подробиць.110

9.4.3 Доказові свідчення

Докази припускали, що акарбоза (в якості монотерапії або в комбінації) не змогла продемонструвати найкращий контроль рівня глікемії в порівнянні з іншими пероральними препаратами. При оцінці ліпідного профілю і маси тіла лікування акарбозою не виявилося кращим у порівнянні з іншими пероральними препаратами.

9.5 Пероральні препарати для контролю рівня глюкози; від доказів до рекомендацій

9.5.1 Метформін

Жодний новий доказ не змінив переваги метформіну, наведені у попередній настанові. І хоча деякі останні дослідження оскаржували певні кардіозахисні впливи метформіну, наведені в дослідженні UKPDS, вони не мали вагомого підґрунтя. Значні спостережні дослідження в Канаді і Шотландії,111, 112 підтримали широкі визнані переваги метформіну перед похідними сульфонілсечовини, але дослідження результатів прогресії діабету (ADOPT) не підтвердило цього. Кардіозахисні переваги, відображені в UKPDS і в шотландському дослідженні, набагато переважають стурбованість з приводу лактоацидозу (за умовами належного функціонування нирок) у осіб з легкими і помірними печінковими і серцевими захворюваннями. Майже всі дані відносяться до пацієнтів з надлишковою вагою і незначно вказують на застосування метформіну у пацієнтів з нормальною вагою без екстраполяції доказів. Проте, переважна більшість хворих з діабетом 2 типу мають надлишкову вагу, однак, в даному судженні необхідно приділити увагу відмінності між етнічними групами.

Дослідження підтвердили цукрознижувальні переваги метформіну в комбінації зі всіма іншими доступними цукрознижувальними препаратами. Визнали широке використання попередніх рекомендацій щодо рівня креатиніну сироватки крові для скорочення та припинення терапії. Повна заміна оціненої швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) на креатинін сироватки не представляється можливою через невизначеність, пов’язану з методами розрахунку ШКФ у багатьох пацієнтів з ЦД 2 типу.

Пошук підтвердження використання метформіну пролонгованого вивільнення не виявив, що у невідібраних пацієнтів вони знижують ризик побічних ефектів з боку ШКТ Різниця у вартості, а також відсутність інших зареєстрованих переваг приводить до висновку, що ці методи повинні використовуватися тільки в разі зареєстрованої непереносимості препаратів негайного вивільнення.

9.5.2 Стимулятори секреції інсуліну

Стимулятори секреції інсуліну включають похідні сульфонілсечовини і стимулятори секреції інсуліну швидкої дії (натеглінід і репаглінід).

Доказова база для стимуляторів секреції інсуліну виявилась більшою, ніж встановлено для першої настанови. Однак, у багатьох роботах, які порівнюють їх з іншими препаратами, вони використовувалися як порівняльна терапія, а не досліджувальна терапія. Нові дані не призвели до нових висновків про роль таких препаратів у клінічному лікуванні або з точки зору ефективності і безпеки. В якості порівнювальної терапії похідні сульфонілсечовини визнані ефективними у зменшені змінних результатів (в основному, HbA1с), і до цих пір відіграють важливу роль в сучасному лікуванні цукрового діабету 2 типу. У дослідженні ADOPT54 HbA1с, контролювався сульфонілсечовиною глібенкламідом так само ефективно, як монотерапією розиглітазоном або метформіном протягом перших 3 років, але згодом підтримання контролю рівня глюкози погіршується. Серцево-судинні результати були кращими при лікуванні похідними сульфонілсечовини.

Існує невелика кількість нових доказів порівняльної гіпоглікемії в середині класу, хоча більш жорсткі цілі рівня глюкози в крові, досягнуті в сучасній практиці, ведуть до загального збільшення ризику. Для відносного припинення застосування глібенкламіду у Великобританії, більшість не розглядає гіпоглікемію як проблему, хоча для деяких професій (наприклад, професійні водії) похідні сульфонілсечовини вважаються проблемою.

У разі сумнівів щодо дотримання схеми лікування, підтримувалося загальне застосування раз на добу або препарати похідні сульфонілсечовини тривалої дії.

Стимулятори секреції інсуліну швидкої дії (меглітиніди) також виявилися ефективними у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, хоча докази порівняності натеглініду з похідними сульфонілсечовини були менш визначеними. У той час, як гнучке використання цих препаратів у схемі прийому їжі здавалося привабливим для деяких діабетиків, вимоги багаторазового дозування сповільнювали застосування їх в клінічній практиці. Коштують ці препарати дорожче похідних сульфонілсечовини. Відповідно, Група з розробки настанови не бачить причин робити загальні рекомендації щодо їх застосування замість похідних сульфонілсечовини або змінювати попередні рекомендації.

9.5.3 Інгібітори альфа-глюкозидази

Жоден новий доказ істотно не змінив розуміння ролі інгібіторів альфа -глюкозидази в лікуванні діабету 2 типу, крім припущення про схожість проблем ефективності і непереносимості в східних етнічних і європеоїдних групах. Були відзначені більш низька ефективність цукрознижувальних препаратів, більш високий рівень непереносимості і виключення з лікування і відносно дорогі витрати в порівнянні з дженериками метформіну та похідними сульфонілсечовини. Однак, гіпоглікемія не є проблемою, якщо препарат використовується в якості монотерапії, хоч і через зниження глюкози може підвищити гіпоглікемічний потенціал інших препаратів.

Пероральні препарати для контролю рівня глюкози; рекомендації

Подробиці пероральної комбінованої терапії з інсуліном у розділі 11.

Метформін

R26 Почати лікування метформіном у пацієнта з надлишковою вагою або ожирінням (враховуючи оцінку ризику, пов’язаного з вагою в залежності від етнічної групи*) і чий рівень глюкози в крові недостатньо контролюється (див. рекомендацію 16) шляхом зміни способу життя (харчування і фізичні вправи).

R27 Розглянути метформін як варіант для цукрознижувальної терапії першої лінії для пацієнта з нормальною вагою.

R28 Продовжити приймати метформін, якщо контроль рівня глюкози в крові зберігається або стає недостатнім (див. рекомендацію 16), і додається інший пероральний цукрознижувальний препарат (зазвичай, похідні сульфонілсечовини).

R29 Поступово підвищувати терапію метформіном протягом тижня, щоб мінімізувати ризик побічних ефектів з боку ШКТ Спробувати метформін пролонгованого вивільнення, якщо переносимість шлунково-кишкового тракту перешкоджає продовженню терапії метформіном.

R30 Переглянути дозу метформіну, якщо рівень креатиніну перевищує 130 мкмоль /л або ШКФ нижче 45 мл/хвилина/1.73 м2.

• Припинити лікування метформіном, якщо рівень креатиніну перевищує 150 мкмоль/л або ШКФ нижче 30 мл /хвилина /1.73 м2.
• Вжити заходів обережності при призначенні метформіну пацієнтам, схильним до ризику раптового погіршення функції нирок і ризику різкого зниження ШКФ нижче 45 мл /хвилина/1.73 м2.

R31 Обговорити переваги терапії метформіном з пацієнтом з м’якою та помірною печінковою або серцевою недостатністю так, щоб:

• приділити належну увагу серцево-захисному ефекту препаратів
• прийняти обгрунтоване рішення про продовження або припинення лікування метформіном.

Стимулятори секреції інсуліну

R32 Розглянути похідні сульфонілсечовини як варіант для цукрознижувальної терапії першої лінії, якщо:

• пацієнт з нормальною вагою
• у пацієнта непереносимість або протипоказання
• потрібне швидке реагування на лікування через симптоми гіперглікемії.

R33 Додати похідні сульфонілсечовини в якості терапії другої лінії, якщо зберігається або стає недостатнім контроль рівня глюкози в крові (див. рекомендацію 16) при лікуванні метформіном.

R34 Продовжити прийом похідних сульфонілсечовини, якщо контроль рівня глюкози в крові зберігається або стає недостатнім (див. рекомендацію 16), і додається інший пероральний цукрознижувальний препарат.

R35 Призначити похідні сульфонілсечовини з низькою вартістю (але не глібенкламід), якщо призначені стимулятори секреції інсуліну (див. рекомендацію 32 і 33).

R36 Якщо дотримання режиму прийому препаратів є проблемою, запропонувати похідні сульфонілсечовини тривалої дії один раз на добу.

R37 Проінформувати хворого, що застосовує стимулятори секреції інсуліну, особливо, у випадку порушення функції нирок, про ризик розвитку гіпоглікемії.

Стимулятори секреції інсуліну швидкої дії

R38 Розглянути питання про надання стимуляторів секреції інсуліну швидкої дії пацієнту з невпорядкованим способом життя.

Акарбоза

R39 Розглянути акарбозу для пацієнтів, які не можуть застосовувати інші пероральні цукрознижувальні препарати
————————————————————————————————————————————————-
*Див. Настанову NICE щодо ожиріння (CG43) www.nice.org.uk/guidance/index.isp?action=bvID86=11000

10. Пероральні препарати для контролю рівня глюкози (2): інші пероральні препарати
і ексенатид

10.1.1 Введення

Група з розробки настанови розглянула чотири класи препаратів:

• пероральні інгібітори ДПП-4, ситагліптин, вілдагліптин
• пероральні тіазолідиндіони, піоглітазон і розиглітазон, враховуючи безпеку, а також клінічну ефективність
• ін’єкції агоністу ГПП-1 ексенатиду двічі на день
• аналоги ін’єкційного інсуліну пролонгованої дії, інсулін детемір та інсулін гларгін.

Ця настанова дає рекомендації щодо використання цих нових препаратів і їх позицій в рамках контролю рівня глюкози в крові у людей з діабетом 2 типу.

Ці рекомендації охоплюють тільки ліцензовані призначення препаратів. Група з розробки настанови визнала ймовірні зміни ліцензованих призначень в майбутньому. Таким чином, настійно рекомендується ознайомитися з останніми характеристиками ліків.

10.1.2 Огляд використаних методів

Огляд доказів як систематичний розгляд клінічної та економічної ефективності з додатковим клінічно-економічним моделюванням був розроблений Національним інститутом здоров’я та якості медичної допомоги NICE з Групи оцінки технологій на базі Абердінського Університету, див. розділ 4.2.3.

Група з розробки настанови використала огляд доказів для розробки рекомендації, виходячи з найкращих наявних фактичних доказів після обробки документів NICE. Повний опис огляду доказів і процес розробки настанови наведений у розділі 4 ‘Методи’.

10.2 Інгібітори ДПП-4 (ситагліптин, вілдагліптин)

Рекомендація 1.1.1

Розглянути додавання інгібітору ДПП-4 (ситагліптин, вілдагліптин) замість похідних сульфонілсечовини в якості ліків другої лінії до метформіну першої лінії, коли контроль рівня глюкози в крові залишається або стає неадекватним (рівень HbA_1с >6,5% або вище, як узгоджено з пацієнтом), якщо:

• людина знаходиться під значним ризиком розвитку гіпоглікемії або її наслідків (Наприклад, літні люди і люди на певних видах робіт [наприклад, ті, хто працює на висоті або з важкою технікою] або люди у певних соціальних обставинах [наприклад, самотні]), або
• людина не переносить похідні сульфонілсечовини або має протипоказання до них.

Рекомендація 1.1.2

Розглянути додавання інгібіторів ДПП-4 (ситагліптин, вілдагліптин) в якості ліків другої лінії до монотерапії похідних сульфонілсечовини першої лінії, коли контроль рівня глюкози в крові залишається або стає неадекватним (рівень HbA_1с >7,5% або вище, як узгоджено з пацієнтом), якщо:

• людина не переносить метформін, або має протипоказання до нього.

Рекомендація 1.1.3

Розглянути додавання ситагліптину9 в якості ліків третьої лінії до метформіну першої лінії та похідних сульфонілсечовини другої лінії, коли контроль рівня глюкози в крові залишається або стає неадекватним (рівень HbA_1с >7,5% або вище, як узгоджено з пацієнтом), та прийом інсуліну є неприйнятний або недоречний10.

Рекомендація 1.1.4

Продовжувати прийом інгібіторів ДПП-4 (ситагліптин, вілдагліптин), тільки, якщо людина має ефективну метаболічну реакцію (зниження рівня HbA_1с мінімум на 0,5 процентних пунктів за 6 місяців).

Рекомендація 1.1.5

Обговорити потенційну користь і ризики лікування інгібіторами ДПП-4 (ситагліптин, вілдагліптин) з пацієнтом для прийняття обґрунтованого рішення.

Інгібітори ДПП-4 (ситагліптин, вілдагліптин) можуть бути краще тіазолідиндіонів (піоглітазон, розиглітазон), якщо:

• подальше збільшення ваги може викликати або посилити значні проблеми, пов’язані з високою масою тіла, або
• тіазолідиндіони (піоглітазон, розиглітазон) протипоказані, або
• раніше у пацієнта спостерігалася слабка реакція або непереносимість тіазолідиндіонів (піоглітазон, розиглітазон).

Також деяким особам можуть підходити інгібітори ДПП-4 (ситагліптин, вілдагліптин) або тіазолідиндіони (піоглітазон, розиглітазон), і в цьому випадку, вибір лікування має ґрунтуватися на виборі пацієнта.

Коментарі робочої групи:
ЛЗ Розиглітазон не зареєстрований в Україні.
——————————————————————————————————————–
⁹ На момент публікації, ситагліптин був єдиним інгібітором DDP-4 з торговельною ліцензією Великобританії для використання в цією комбінації.

¹⁰ Через зайнятість, соціальні чи рекреаційні питання, пов’язані з передбачуваною гіпоглікемією, через тривогу, інші особисті питання або ожиріння.

10.2.1 Введення

Людський ГПП-1 має дуже короткий період напіврозпаду в організмі. Дипептиділпептидаза-4 руйнує ГПП-1, таким чином, гальмуючи дію цього ферменту, вона подовжує активність ГПП-1. Інгібітори ДПП-4 приймаються перорально і, загалом, не пов’язані з втратою ваги.

10.2.2 Огляд доказів

Огляд доказів заснований на резюме доповіді щодо оцінки технології. Для більш детальної інформації, див додаток 6.2.

Рецензенти відзначили випробування, в яких інгібітори ДПП-4 (ситагліптин, вілдагліптин) були використані у комбінованій терапії.

Лише чотири опубліковані дослідження відповідали критеріям включення (Болл і співавт. 2008 р.; Хермансен і співавт. 2007 р.; Нок і співавт. 2007 р; Скотт і співавт., 2008 р.). Два порівнювали подвійну терапію інгібіторами ДПП-4 плюс метформін проти тіазолідиндіонів плюс метформін (Боллі і співавт. 2008 р.; Скотт і співавт., 2008 р.). В одному дослідженні вивчався вплив додавання ситагліптину до подвійної терапії метформіном плюс похідних сульфонілсечовини (глімепірид) (Хермансен і співавт. 2007 р.), а друге оцінювало додавання ситагліптину з метформіном порівняно з похідними сульфонілсечовини (Нок і співавт. 2007 р.).

10.2.3 Доказові ствердження

Кокранівський огляд (Ріхтер та співавт. 2008 р.) забезпечив дані про Побічні ефекти і включив всі дослідження, що розглядаються в даному огляді.

Основне клінічне питання

Який додатковий ефект додавання інгібітору ДПП-4 до подвійної терапії в порівнянні з плацебо?¹¹

HbA_1с

При додаванні ситагліптин у12 до метформіну та похідних сульфонілсечовини (глімепірид)13, рівень HbA1с знизився на 0,59%14 у групі, що приймала ситагліптин 100 мг один раз на добу (середній вихідний рівень HbA1с 8,27%) у порівнянні з підвищенням рівня на 0,30% у групі плацебо (середній вихідний рівень HbA_1с 8,27%, різниця між групами 0,89%), 95% довірчий інтервал [ДІ] -1,10 до -0,68, р<0,001) через 24 тижні (Хермансен і співавт. 2007 р.).
——————————————————————————————————————————————–
¹¹ Порівняння 1е у розділі про інгібітори ДПП-4 в доповіді оцінки технології, стор. 64–80.

¹² На момент публікації, ситагліптин був єдиним інгібітором DDP-4 з торговельною ліцензією Великобританії для використання в цією комбінації.

¹³ Оцінений як помірна якість, n=441, спостерігання 24 тижні.

¹⁴ В цієї настанови зміни гемоглобіну вказані у процентних пунктах, якщо не вказано інше.

Група з розробки настанови також розглянула ефект від додавання інгібітору ДПП-4 до подвійної терапії метформіном або похідних сульфонілсечовини плюс тіазолідиндіони. Жодних досліджень не було визначено.

Гіпоглікемія

При додаванні ситагліптину до метформіну та похідних сульфонілсечовини (глімепіриду), гіпоглікемія спостерігалася через 24 тижні у 16,4% пацієнтів у групі, що приймала ситагліптин 100 мг один раз на добу, в порівнянні з 0,9% у групі плацебо (різниця між групами 15,5%, довірчий інтервал не повідомлявся, р <0,001) (Хермансен і співавт. 2007 р.).

Вага

При додаванні ситагліптину до метформіну та похідних сульфонілсечовини (глімепіриду), маса тіла збільшувалася на 0,4 кг через 24 тижні у групі, що приймала ситагліптин 100 мг один раз на добу (середній вихідний показник 87,2 кг) в порівнянні зі зниженням на 0,7 кг у групі плацебо (середній вихідний показник 86,7 кг, різниця між групами 1,1 кг, 95% ДІ 0,1 до 1,4, значення р не повідомлялося) (Хермансен і співавт. 2007 р.).

Якість життя

Включене дослідження не відзначило жодних результатів, пов’язаних з якістю життя.

Основне клінічне питання

Який ефект використання інгібіторів ДПП-4 у комбінації з метформіном порівняно з похідними сульфонілсечовини доданими до метформіну?¹⁵

HbA_1с

Через 52 тижні, рівень HbA1с знизився на 0,67% в групі, що була рандомізована для прийому ситагліптину 100 мг один раз на день на додаток до метформіну (середній вихідний рівень HbA1с 7,52%), у порівнянні зі зниженням в 0,67% в групі, що була рандомізована для прийому гліпізиду (похідного сульфонілсечовини), як ліків другої лінії (максимальна доза 20 мг/добу; середній вихідний рівень HbA1с 7,48%, різниця між групами -0,01%), 95%) ДІ 0,09 до 0,08, р = незначне) (Нок і співавт. 2007 р.).16

Гіпоглікемія

Через 52 тижні, 4,9% в групі, що приймала ситагліптин 100 мг один раз на день на додаток до метформіну, відзначали один або кілька епізодів гіпоглікемії (50 епізодів у 29 учасників) у порівнянні з 32,0% в групі гліпізиду (похідного сульфонілсечовини) і метформіну (657 епізодів у 187 учасників) (різниця між групами -27,1%, ДІ або значення р не повідомлялися) (Нок і співавт. 2007 р.).
——————————————————————————————————————
¹⁵ Порівняння 1а у розділі про інгібітори ДПП-4 в доповіді оцінки технології, стор. 64–80.

¹⁶ Оцінений як помірна якість, n=1172, спостерігання 52 тижні.

Вага

Через 52 тижні у групі, що приймала ситагліптин 100 мг один раз на день на додаток до метформіну (середній базовий 89,5 кг), маса тіла знизилася в середньому на 1,5 кг в порівнянні зі збільшенням на 1,1 кг у групі, що приймала гліпізид (похідні сульфонілсечовини) на додаток до метформіну (середній вихідний рівень 89,7 кг, різниця між групами від -2,5 кг, 95% ДІ -3,1 до -2,0, р <0,001) (Нок і співавт. 2007 р.).

Якість життя

Включене в огляд дослідження не відзначило жодних результатів, пов’язаних з якістю життя.

Основне клінічне питання

Який ефект від використання інгібіторів ДПП-4 у комбінації з похідними сульфонілсечовини в порівнянні з тіазолідиндіонами у комбінації з похідними сульфонілсечовини?¹⁷

Жодних досліджень не було визначено.

Основне клінічне питання

Який ефект використання інгібіторів ДПП-4 у комбінації з тіазолідиндіонами в порівнянні з похідними сульфонілсечовини у комбінації з тіазолідиндіонами?¹⁸

Жодних досліджень не було визначено.

Основне клінічне питання

Який ефект використання інгібіторів ДПП-4 у комбінації з метформіном порівняно з тіазолідиндіонами у комбінації з метформіном?¹⁹

HbA_1с

Два рандомізованих контрольованих дослідження не виявили суттєвої різниці відносно HbA1с між прийомом інгібіторів ДПП-4 і тіазолідиндіонів, коли будь-який з цих препаратів додавався до метформіну.

Боллі і його співавтори20 повідомили про зниження рівня HbA1с на 0,88%, коли вілдагліптин 50 мг двічі на день додавався до метформіну (середній вихідний рівень HbA1с 8,4%), порівняно з 0,98% в групі піоглітазону 30 мг/добу (середній вихідний рівень HbA1с 8,4%), різниця між групами 0,10%, 95% ДІ -0,05 до 0,26, р = незначне) через 24 тижнів (Боллі і співавт. 2008 р.).

Скотт і його колеги повідомили21 про зниження рівня HbA1с на 0,73%, коли ситагліптин 100 мг один раз на добу додавався до метформіну (середній вихідний рівень HbA1с 7,8%) у порівнянні зі зниженням 0,79% в групі розиглітазону 8 мг один раз на день, який додавався до метформіну (середній вихідний HbA1с 7,7%, різниця між групами 0,06%, 95% ДІ -0,14 до 0,25, значення р не повідомлялося) через 18 тижнів (Скотт та співавт. 2008 р.).

Гіпоглікемія

Боллі і його колеги повідомили тільки про одного учасника з легкою гіпоглікемією в групи вілдагліптину і метформіну (n=295) (Боллі і співавт. 2008 р.).

Скотт і його колеги повідомили про відсутність різниці між групами серед учасників з гіпоглікемією (1% в обох групах) (Скотт та співавт. 2008 р.).

Вага

Обидва рандомізовані контрольовані дослідження виявили статистично значущі відмінності між групами у пацієнтів в групі тіазолідиндіону, які набирають вагу, в порівнянні з невеликими змінами (набір або втрата) в групі інгібіторів ДПП-4, коли ці препарати були додані до метформіну.

Боллі і його колеги повідомили про збільшення ваги на 0,3 кг серед учасників, коли вілдагліптин 50 мг двічі на день додавався до метформіну (середній вихідний показник 91,8 кг) в порівнянні з 1,9 кг, коли піоглітазон 30 мг/добу додавався до метформіну (середній вихідний показник 91,2 кг, різниця між групами -1,6 кг, 95% ДІ -2,2 до -1,022, р <0,001) через 24 тижні (Боллі і співавт. 2008 р.).

Скотт і його колеги повідомили про зниження ваги через 18 тижнів на 0,4 кг, коли ситагліптин 100 мг один раз на день додавався до метформіну (середній вихідний показник 83,1 кг) порівняно із середнім збільшенням на 1,5 кг у групі, що приймала розиглітазон 8 мг один раз на день (середній вихідний показник 84,9 кг, різниця між групами -1,9 кг, 95% ДІ -2,5 до -1,3) (Скотт та співавт. 2008 р.).

Якість життя

Дослідження не відзначило жодних результатів, пов’язаних з якістю життя.
———————————————————————————
¹⁷ Порівняння 1b у розділі про інгібітори ДПП-4 в доповіді оцінки технології, стор. 64–80.

¹⁸ Порівняння 1c у розділі про інгібітори ДПП-4 в доповіді оцінки технології, стор. 64–80.

¹⁹ Порівняння 1d у розділі про інгібітори DDP-4 в доповіді оцінки технології, стор. 64–80.

²⁰ Оцінений як помірна якість, n=576, спостерігання 24 тижні.

²¹ Оцінений як помірна якість, n=273, спостерігання 18 тижнів. Слід зазначити, що група розиглітазону розглядалась для оцінки, а не для порівняння.

²² Розраховано на дані про середні значення та стандартні помилки.

Основне клінічне питання

Який ефект додавання інгібіторів ДПП-4 до подвійної пероральної терапії в порівнянні з додаванням інсуліну до подвійної пероральної терапії?

На практиці, розпочавши лікування інсуліном, медичні працівники, як правило, продовжують призначати метформін і/або похідні сульфонілсечовини і припиняють призначати інші пероральні препарати, але це залежить від клінічної ситуації.

Хоча в даний час тільки ситагліптин має ліцензію на цю комбінацію, було здійснено пошук відповідних досліджень, які оцінюють вплив додавання ситагліптину або вілдагліптину, але жодного не було відзначено.

Основне клінічне питання

Який ефект додавання інгібіторів ДПП-4 до подвійної пероральної терапії в порівнянні з додаванням тіазолідиндіонів до подвійної пероральної терапії?

Шукали відповідні дослідження, які оцінюють вплив додавання ситагліптину або вілдагліптину до подвійної пероральної терапії. Жодне дослідження не було відзначено.

Основне клінічне питання

Який ефект додавання інгібіторів ДПП-4 до потрійної пероральної терапії в порівнянні з інсуліном плюс метформін?

Хоча в даний час інгібітори ДПП-4 не ліцензовані для цієї комбінації, шукали відповідні дослідження, але жодне дослідження не було відзначено.

Загальні результати

Побічні ефекти²³

Як правило, ситагліптин і вілдагліптин добре переносилися.

Припинення через побічні ефекти значно не відрізнялося між учасниками, що були рандомізовані для прийому ситагліптину або вілдагліптину (діапазон 1.7–3.1%, чотири дослідження), і групою контролю (діапазон 0–3.6%, чотири дослідження). Коефіцієнт ризику для групи інгібіторів ДПП-4 і контрольної групи щодо серйозних побічних ефектів статистично значуще не відрізнявся (відносний ризик 0,44 [Боллі і співавт. 2008 р]; 0,76 [Хермансен і співавт. 2007 р]; 0,97 [Нок і співавт. 2007 р]; 0,97 [Скотт і співавт. 2007 р];

загальний коефіцієнт ризику 0,97 [95% ДІ 0,75 до 1,27] для ситагліптину, і 0,64 [95% ДІ 0,64 до 1,17] для вілдагліптину) (Ріхтер і співавт. 2008 р.).

Хоча дослідження, що включені в даний огляд, не рівномірно доповідали про показники поширення інфекції, в одному дослідженні (Скотт та співавт. 2008 р.) повідомили про вісім інфекцій в цілому в групі ситагліптину (п = 94). Дані Кокрановського огляду (Ріхтер та співавт. 2008 р.) показали невелике, але значне збільшення швидкості інфекції після лікування ситагліптином (відносний ризик [ВР] 1,29, 95% ДІ 1,09 до 1,52, р=0,003), але після терапії вілдагліптином він не зріс (ВР 1,04, 95% ДІ 0,87 до 1,24, р = 0,7).

Жодні подальші значущі результати не були визначені.
—————————————————————————————
²³ Це результати з Кокранівського огляду на основі усіх включених досліджень.

10.3 Тіазолідиндіони (піоглітазон, розиглітазон)

Рекомендація 1.1.6

Розглянути додавання тіазолідиндіонів (піоглітазон, розиглітазон) замість похідних сульфонілсечовини в якості ліків другої лінії до метформіну першої лінії, коли контроль рівня глюкози в крові залишається або стає неадекватним (рівень HbA1с >6,5% або вище, як узгоджено з пацієнтом), якщо:

• людина знаходиться під значним ризиком розвитку гіпоглікемії або ії наслідків (наприклад, літні люди і люди на певних видах робіт [наприклад, ті, хто працює на висоті або з важкою технікою] або люди у певних соціальних обставинах [наприклад, самотні]), або
• людина не переносить похідні сульфонілсечовини або має протипоказання до них.

Рекомендація 1.1.7

Розглянути додавання тіазолідиндіонів (піоглітазон, розиглітазон) в якості ліків другої лінії до монотерапії похідних сульфонілсечовини першої лінії, коли контроль рівня глюкози в крові залишається або стає неадекватним (рівень HbA_1с >6,5% або вище, як узгоджено з пацієнтом), якщо:

• Людина не переносить метформін або має протипоказання до нього.

Рекомендація 1.1.8

Розглянути додавання тіазолідиндіонів (піоглітазон, розиглітазон) в якості ліків третьої лінії до метформіну першої лінії та похідні сульфонілсечовини другої лінії, коли контроль рівня глюкози в крові залишається або стає неадекватним (рівень HbA_1с >7,5% або вище, як узгоджено з пацієнтом), а прийом інсуліну є неприйнятний або недоречний²⁴.

Рекомендація 1.1.9

Не починати і не продовжувати прийом тіазолідиндіонів (піоглітазон, розиглітазон) особам з серцевою недостатністю, або тим, хто знаходиться під високим ризиком переломів.
——————————————————————————————————————————–
²⁴ Через зайнятість, соціальні чи рекреаційні питання, пов’язані з передбачуваною гіпоглікемією, через тривогу, інші особисті питання або ожиріння

Рекомендація 1.1.10

При виборі тіазолідиндіонів (піоглітазон, розиглітазон) необхідно брати до уваги останні рекомендації відповідних регуляторних органів (Європейське Агентство з лікарських засобів та Регуляторне агентство з лікарських засобів та виробів медичного призначення), вартість, безпеку та питання призначення (див. 1.1.13).

Рекомендація 1.1.11

Продовжувати прийом тіазолідиндіонів (піоглітазон, розиглітазон), тільки, якщо людина має ефективну метаболічну реакцію (зниження рівня HbA1с мінімум на 0,5 процентних пунктів за 6 місяців).

Рекомендація 1.1.12

Розглянути питання про об’єднання піоглітазону з інсулінової терапією²⁵ для особи:

• у якої раніше спостерігалася реакція на лікування тіазолідиндіонами (піоглітазон, розиглітазон) у вигляду знижування цукру, або
• яка приймає високі дози інсуліну і недостатньо контролює рівень глюкози в крові.

Рекомендація 1.1.13

Обговорити потенційну користь і ризики лікування тіазолідиндіонів (піоглітазон, розиглітазон) з пацієнтом для прийняття обґрунтованого рішення.

Тіазолідиндіони (піоглітазон, розиглітазон) можуть бути краще інгібіторів ДПП-4 (ситагліптин, вілдагліптин), якщо:

• У особи відзначена нечутливість до інсуліну або
• Інгібітор ДПП-4 (ситагліптин, вілдагліптин) протипоказаний, або
• Раніше вже спостерігалася слабка реакція або непереносимість інгібіторів ДПП-4 (ситагліптин, вілдагліптин).

Також деяким особам можуть підходити тіазолідиндіони (піоглітазон, розиглітазон) або інгібітори ДПП-4 (ситагліптин, вілдагліптин), і в цьому випадку, вибір лікування має грунтуватися на виборі пацієнта.
——————————————————————————————–
²⁵ На момент публікації, піоглітазон був єдиним тіазолідиндіоном з торговельною ліцензією Великобританії для використання в комбінації з інсуліном.

10.3.1 Введення

Тіазолідиндіони включають піоглітазон і розиглітазон. Ці пероральні препарати можуть прийматися в комбінації з іншими пероральними препаратами або, у випадку піоглітазону, з інсуліном. Вони діють на збільшення чутливості організму до інсуліну. Ці препарати рідко викликають гіпоглікемію, але зазвичай викликають збільшення ваги. Вони пов’язані із затримкою рідини (включаючи периферичні набряки) і дистальними переломами кісток (тільки у жінок).

10.3.2 Огляд доказів

Група з розробки настанови вивчала питання безпеки тіазолідиндіонів, зокрема, ризику серцево-судинних подій. Крім того, Група з розробки настанови вивчала фактичні дані про використання додавання піоглітазону до інсуліну.

10.3.3 Доказові ствердження

Клінічна ефективність тіазолідиндіонів була раніше оцінена NICE. Інформацію про доказові ствердження можна знайти в настанові «Цукровий діабет 2 типу. Національна клінічна настанова надання первинної та вторинної медичної допомоги (оновлення)» (див. www.nice.org.uk/CG66FullGuideline).

Основне клінічне питання

Який додатковий ефект додавання піоглітазону до інсуліну?

HbA1с Мета-аналіз показав статистично і клінічно значуще зниження рівня HbA1с в групі інсуліну плюс піоглітазон (вісім досліджень) у порівнянні з групою інсуліну без піоглітазону (зважена середня різниця -0,5%, 95% ДІ -0,73 до — 0,28) (Аснані і співавт. 2006 р;. Берхан і співавт. 2007 р;. Фернандес і співавт. 2008 р;. Матту і співавт. 2005р;. Раз і співавт. 2005 р;. Розенсток і співавт. 2002 р;. Шин і Шарбоннел 2006 р; Шах і співавт. 2007 р.).

Гіпоглікемія

В групах, які отримували інсулін плюс піоглітазон, спостерігалося значно більше епізодів гіпоглікемії, ніж у групах, які отримували інсулін без піоглітазону (ВР 1,30, 95% ДІ від 1.4 до 1,63, р = 0,02).

Вага

Відзначено, що учасники з групи піоглітазону і інсуліну, як правило, схильні до набору ваги (Середнє збільшування від 2,3 до 4,9 кг), ніж в групі інсуліну (середній показник від 0,04 кг зменшення до 2,4 кг збільшування).

Вибування через побічні ефекти не відрізнялося між групами інсуліну плюс піоглітазон та інсуліну без піоглітазону.

Єдиний відзначений побічний ефект (за винятком набору ваги), що частіше зустрічався в групі інсуліну плюс піоглітазон були периферичні набряки, які, як правило, класифікуються від слабких до помірних. Однак, значення р, як правило, не повідомляється.

У включених дослідженнях немає даних про застійну серцеву недостатність. Більш детальне обміркування про побічні явища, що пов’язані з використанням тіазолідиндіонів, наведено нижче.

Доза інсуліну коливалася між 42 і 64 од/добу (0,5–1 од/кг на добу) в групі інсуліну плюс піоглітазон і між 55 і 70 од/добу (0,7–1,2 од/кг на добу) в групі інсуліну без піоглітазону.

Параметри рівня ліпідів у крові

В цілому, мета-аналіз не виявив значне зниження рівня тригліцеридів в групі інсуліну плюс піоглітазон (зважена середня різниця -0,34 ммоль/л, 95% ДІ -0,74 до 0,06, р=незначне) у порівнянні з групою інсуліну без піоглітазону.

У чотирьох дослідженнях відзначали показники загального сироваткового холестерину. Жодне не відзначило значущої різниці у рівні загального холестерину між групами інсуліну плюс піоглітазон та інсуліну без піоглітазону.

У чотирьох дослідженнях відзначали холестерин ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), і у всіх були значно підвищені значення в групі інсуліну плюс піоглітазон. В цілому, рівень холестерину ЛПВЩ був збільшений на зважену середню різницю 0,14 ммоль/л²⁶ (95% ДІ 0,09 до 0,19) в групі інсуліну плюс піоглітазон.

У чотирьох дослідженнях відзначали рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ). Жодне не відзначило значущої різниці між групами інсуліну плюс піоглітазон та інсуліну без піоглітазону.

Основне клінічне питання

Наскільки безпечні розиглітазон і піоглітазон, і чи відрізняються їх профілі безпеки?

Клінічна ефективність тіазолідиндіонів була раніше оцінена NICE. Інформацію про доказові ствердження можна знайти в настанові «Цукровий діабет 2 типу. «Цукровий діабет 2 типу. Національна клінічна настанова надання первинної та вторинної медичної допомоги (оновлення)» (див. www.nice.org.uk/CG66FullGuideline). Мета даного оновленого огляду розглянути будь-які докази щодо безпеки, що нещодавно були опубліковані. Більш детальна інформація наведена у додатку 6.2.

Короткострокові ризики, що пов’язані з прийомом розиглітазону і піоглітазону, включають збільшення ваги, затримку рідини, набряки, збільшення обсягу плазми (приводить до ризику анемії і серцевої недостатності) і вплив на ліпідний профіль.

Довгострокові ризики, що пов’язані з прийомом розиглітазону і піоглітазону, включають підвищений ризик переломів кісток у жінок. Щодо розиглітазону, є потенційно підвищений ризик розвитку ішемії міокарда на основі мета-аналізу інтервенційних досліджень (Дайамонд і співавт. 2007 р;. Лаго і співавт. 2007 р;. Ніссен і Вольські 2007 р; Псатий і Фурберг 2007 р.; Сингх і співавт. 2007 р.); фармакоепідеміологічні дослідження показують суперечливі результати. Ризик ішемії міокарда і серцевої недостатності збільшується при супутньому лікуванні інсуліном; розиглітазон не ліцензований для використання в комбінації з інсуліном. Дослідження піоглітазону, у тому числі опубліковані мета-аналізи лікувань (Джаггер і співавт., 2003 р; Лінкофф і співавт. 2007 р.) і завершене довгострокове дослідження PROactive (Дорманді і співавт. 2005 р.) не викликають аналогічне занепокоєння про підвищений ризик розвитку інфаркту міокарда у зв’язку з лікуванням піоглітазоном. Оглядові дослідження різняться у висновках про зв’язок між використанням тіазолідиндіонів і інфарктом міокарда або коронарними реваскуляризаціями.

Ця настанова повністю відповідає чинним нормативам Регуляторного агентства з лікарських засобів та виробів медичного призначення для цих препаратів, яке несе відповідальність за безпеку ліків у Великобританії.
——————————————————————————————
²⁶ Повідомлялося як середня різниця 5.43 мг/дл (95% ДІ 3.40 до 7.47) в доповіді оцінки технології. Конвертація з діленням на 39.

10.4 Агоністи ГПП-1 (ексенатид)

Рекомендація 1.1.14

Розглянути додавання агоністів ГПП-1 (ексенатид) в якості ліків третьої лінії до метформіну першої лінії та похідних сульфонілсечовини другої лінії, коли контроль рівня глюкози в крові залишається або стає неадекватним (рівень HbA1с >7,5% або вище, як узгоджено з пацієнтом), і пацієнт має:

• індекс маси тіла (ІМТ) > 35,0 кг/м2 у осіб європейського походження (з відповідною поправкою на інші етнічні групи) і специфічні психологічні або медичні проблеми, пов’язані з високою масою тіла, або
• ІМТ <35,0 кг/м2, і лікування інсуліном може мати значні професійні наслідки або втрата ваги покращить стан інших серйозних захворювань, пов’язаних з ожирінням.

Рекомендація 1.1.15

Продовжувати прийом агоністів ГПП-1 (ексенатид), тільки, якщо людина має ефективну метаболічну реакцію (зниження рівня НЬАіс мінімум на 1,0 процентних пунктів за 6 місяців і втрату ваги не менше 3% від вихідної ваги через 6 місяців).

Рекомендація 1.1.16

Обговорити потенційні вигоди і ризики лікування агоністами ГПП-1 (ексенатид) для прийняття пацієнтом обґрунтованого рішення.

10.4.1 Введення

Ексенатид є агоністом ГПП-1 (також описаний як міметик інкретину), він збільшує секрецію інсуліну, пригнічує секрецію глюкагону і уповільнює спорожнення шлунку. Пацієнти повинні вводити ексенатид двічі на день.

10.4.2 Огляд доказів

Огляд доказів заснований на резюме доповіді щодо оцінки технології. Для більш детальної інформації, див додаток 6.2.

Група оцінки технології вивчала дослідження, в яких до подвійної терапії метформіном та похідних сульфонілсечовини додавався ексенатид, коли ця комбінація не допомогла добитися адекватного контролю глікемії.

Група з розробки настанови розглянула п’ять рандомізованих контрольованих досліджень (Девіс і співавт. 2007 р;. Гейне і співавт., 2005р;. Кендалл і співавт. 2005р; Нок і співавт. 2007 р;. Зінман і співавт. 2007 р.), які були актуальними і якісними. Основні проблеми якості включали недостатню звітність щодо методів і нездатність оптимізувати порівняння лікування. В одному дослідженні учасники, які приймали інсулін, були рандомізовані в групи ексенатиду або продовжили приймати інсулін (Девіс і співавт. 2007 р.). Група з розробки настанови вивчала інше дослідження (Барнетт і співавт. 2007 р;. ДеФронзо і співавт. 2005 р.), яке, хоч і не відповідало базовим критеріям, надає дані про монотерапію метформіном порівняно з лікуванням метформіном плюс ексенатид. Це дослідження було включено на прохання Групи з розробки настанови для вирішення питання щодо лікування осіб зі значною вагою і у яких додавання похідних сульфонілсечовини або тіазолідиндіонів може привести до небажаного подальшого збільшення ваги.

Група з розробки настанови вважає, що дослідження, яке було відзначено в доповіді щодо оцінки технології, не має відношення до будь-якого клінічного питання (Барнетт і співавт. 2007 р.). Воно не було включено в докази та будь-які подальші судження Групи з розробки настанови.

10.4.3 Доказові ствердження

Основне клінічне питання

Який додатковий ефект додавання агоністів ГПП-1 (ексенатид) до подвійної терапії в порівнянні з плацебо?²⁷

HbA_1с

Два рандомізованих контрольованих дослідження28 показали статистично і клінічно значуще зниження рівня HbA_1с при додаванні ексенатиду до подвійної терапії.

Кендалл і його колеги відзначили зниження на 0,6% рівня HbA1с через 30 тижнів, коли до метформіну та похідних сульфонілсечовини додавався ексенатид 5 мкг двічі на день (середній вихідний рівень HbA_1с 8,5%)2, порівняно з 0,8% у групі ексенатиду 10 мкг двічі на день (середній вихідний рівень HbA1с 8,5%) та збільшення на 0,23% у групі плацебо (середній вихідний рівень HbA1с 8,5%, різниця між групами -0,78% і -1,0% в порівнянні з плацебо, ДІ не повідомлявся, р <0,0001 для кожної групи) (Кендалл і співавт. 2005р.).

Зінман і його колеги відзначили зниження рівня HbA1с 0.9% через 16 тижнів, коли до метформіну і тіазолідиндіонам добавляли ексенатид 10 мкг два рази на день (середній вихідний рівень HbA_1с 7.9%) у порівнянні зі збільшенням на 0,1% у групі плацебо (середній вихідний рівень HbA_1с 7,91%), різниця між групами -0,98%, 95% ДІ -1,21 до 0,74, р <0,001) (Зінман і співавт. 2007 р.).

Гіпоглікемія

Кендалл і його колеги відзначили більш часті епізоди гіпоглікемії в групі ексенатиду з метформіном та похідних сульфонілсечовини (19,2% — ексенатид 5 мікрограм два рази на день, 27,8% -ексенатид 10 мікрограмів двічі на день) в порівнянні з плацебо (12,6%, різниця між групами по 6,6% і 15,2% відповідно, в порівнянні з плацебо, ДІ або значення р не повідомлялися).

Зінман і його колеги відзначили відсутність значущої різниці у частоті епізодів гіпоглікемії між групою ексенатиду з метформіном і тіазолідиндіонами і групою плацебо (10,7%) в порівнянні з 7,1%), різниця між групами в 3,6%), 95% ДІ -4,6 до 11,8, р = незначно) (Зінман і співавт. 2007 р.).

Вага

Обидва рандомізовані контрольовані дослідження показали невелике статистично значуще зниження ваги при додаванні ексенатиду до подвійної терапії.

Кендалл і його колеги відзначили зменшення маси тіла на 1,6 кг через 30 тижнів, коли до метформіну та похідних сульфонілсечовини був доданий ексенатид 10 мікрограмів на день (середній вихідний показник 97 кг) і на 1,6 кг при додаванні ексенатиду 20 мікрограмів на добу (середній вихідний показник 98 кг), в порівнянні з 0,9 кг у групі плацебо (середній вихідний показник 99 кг, різниця між групами -0,7 кг для обох груп у порівнянні з плацебо, ДІ не повідомлявся, р <0,01 для кожної групи) (Кендалл і співавт. 2005р.).

Зінман і його співавтори відзначили зниження ваги на 1,8 кг через 16 тижнів, коли ексенатид 20 мікрограмів на день додавався до метформіну і тіазолідиндіонам (середній вихідний показник 97,5 кг) в порівнянні з 0,2 кг 30³⁰ у групі плацебо (середній вихідний показник 96,9 кг, різниця між групами -1,51 кг, 95% ДІ -2,15 до -0,88, р <0,001) (Зінман і співавт. 2007 р.).

Якість життя

Включені дослідження не відзначили жодних результатів, пов’язаних з якістю життя.

Повідомлення про інші результати

Зінман і його колеги повідомили про відсутність клінічно значущої різниці (подробиці не наводяться) в рівні ліпідів у крові і артеріального тиску (Зінман і співавт. 2007 р.). Кендалл і його колеги не повідомляли про будь-які інші результати (Кендалл і співавт. 2005р.).
———————————————-
²⁷ Порівняння 1 у розділі про агоністи ГПП-1 в доповіді оцінки технології, стор. 36–63.

²⁸ Кендалл і його співавт. 2005р. — оцінювали як помірної якості, n=773, спостерігання 30 тижнів. Зінман і його співавт. 2007 р. — оцінювали як належної якості, n=233, спостерігання 16 тижнів.

²⁹ Близько 20% учасників приймали метформін як монотерапію.

³⁰ Як вказано на рисунку 3 в опублікованій роботі. Різниця між групами і довірчий інтервал як повідомляються.

Основне клінічне питання

Який додатковий ефект додавання аноністу ГПП-1 (ексенатид) до метформіну в порівнянні з плацебо?31

HbA_1с

ДеФронзо і його колеги32 в 2005 році відзначили зменшення рівня HbA1с на 0,4% через 30 тижнів, коли ексенатид 5 мкг двічі на день додавався до метформіну (середній вихідний рівень HbA1с 8,3%) і 0,78%) при додаванні ексенатиду 10 мкг два рази на добу (середній вихідний рівень плацебо 8,2%), в порівнянні з підвищенням на 0,08% в групі монотерапії метформіном (середній вихідний рівень плацебо 8,2%, різниця між групами -0,48% і -0,88%, відповідно, в порівнянні з плацебо, ДІ не повідомлявся, р <0,002 для кожної групи) (ДеФронзо і співавт. 2005 р.).

Гіпоглікемія

ДеФронзо і його колеги відзначили загальні показники гіпоглікемії від легкої до помірної як 4,5% протягом 30 тижнів у групі, що приймала ексенатид 5 мкг двічі на день з метформіном, і 5,3% в групі, що приймала ексенатид 10 мкг два рази на день з метформіном, та в групі монотерапії метформіном (різниця між групами -0,8% і 0%, відповідно, в порівнянні з плацебо, ДІ або значення р не повідомлялися) (ДеФронзо і співавт. 2005 р.).

Вага

ДеФронзо і його колеги відзначили зменшення маси тіла на 1,6 кг через 30 тижнів у групі, що приймала ексенатид 5 мкг двічі на день з метформіном (середній вихідний показник 100 кг) і 2,8 кг у групі, що приймала ексенатид 10 мкг два рази на день з метформіном (середній вихідний показник 101 кг), у порівнянні з 0,3 кг в групі монотерапії метформіном (середній вихідний показник 101 кг, різниця між групами -1,3 кг і -2,5 кг, відповідно, в порівнянні з плацебо, ДІ не повідомлявся, р <0,001 для кожної групи) (ДеФронзо і співавт. 2005 р.).

Якість життя

Включені дослідження не відзначили жодних результатів, пов’язаних з якістю життя.

Повідомлення про інші результати

ДеФронзо і його колеги відзначили, що лікування ексенатидом не було пов’язано зі збільшенням або зменшенням частоти побічних ефектів з боку серцево-судинних епізодів, печінки або нирок, але визнали, що дослідження були короткостроковими. Крім того, між групами не спостерігалися жодні відмінності у рівні ліпідів у плазмі, лабораторних параметрах безпеки або артеріального тиску. Жодних додаткових подробиць про ці результати не повідомлялося (ДеФронзо і співавт. 2005р.).

Основне клінічне питання

Який додатковий ефект додавання агоністу ГПП-1 (ексенатид) до тіазолідиндіонів і похідних сульфонілсечовини в порівнянні з плацебо?33

Жодних досліджень не було визначено.

Основне клінічне питання

Який ефект додавання агоністу ГПП-1 (ексенатид) в порівнянні з подвійною терапією інсуліном (метформін і похідні сульфонілсечовини) ?

Який додатковий ефект додавання агоністу ГПП-1 (ексенатид) до подвійної терапії (метформін і похідні сульфонілсечовини) в порівнянні з тіазолідиндіонами?³⁴

Коли подвійна терапія метформіном та похідними сульфонілсечовини не забезпечує адекватний контроль рівня глюкози, клінічна настанова NICE 66 рекомендує додавання тіазолідиндіонів або інсуліну. Ці питання мають відповідати, чи повинні медичні працівники пропонувати агоністи ГПП-1 замість інсуліну або тіазолідиндіонів.

НbА_іс — порівняння агоністу ГПП-1 з інсуліном

Два рандомізованих контрольованих дослідження35 не виявили жодної значущої різниці у рівні плацебо, коли ексенатид додавався замість інсуліну гларгін (Гейне і співавт. 2005 р.) або замість попередньо змішаного інсуліну з інсуліном аспарт (Нок і співавт. 2007 р.) до метформіну та похідних сульфонілсечовини.

Гейне і його колеги повідомили, що рівень HbA1с знизився на 1,11% через 26 тижнів, коли ексенатид 10 мкг два рази на день додавався до метформіну і похідних сульфонілсечовини (середній вихідний рівень HbA_1с 8,18%). Аналогічне зниження спостерігалося, коли інсулін гларгін додавався до метформіну та похідних сульфонілсечовини (середній вихідний рівень HbA₁с 8,23%, різниця між групами 0,017%, 95% ДІ -0,123 до 0,157, р=незначно) (Гейне і співавт. 2005р.).

Нок і його колеги повідомили, що рівень HbA_1с знизився на 1,04%, коли ексенатид 10 мкг два рази на день додавався до метформіну та похідних сульфонілсечовини (середній вихідний рівень HbA_1с 8,6%) порівняно з 0,89% у групі прийому попередньо змішаного інсуліну з інсуліном аспарт (середній вихідний рівень HbA_1с 8,6%, різниця між групами — 0,15%, 95% ДІ -0,32 до 0,01, р =0,067) через 52 тижні (Нок і співавт. 2007 р.).

Жодних важливих досліджень, які порівнювали ексенатид з іншими видами інсуліну, крім інсуліну гларгін та премікс інсуліну з інсуліном аспарт, не було визначено.

HbA_1с — порівняння агоністу ГПП-1 з тіазолідиндіоном

Жодних важливих досліджень, які порівнювали ефективність додавання тіазолідиндіону або агоністу ГПП-1 (ексенатид) до метформіну та похідних сульфонілсечовини, не було визначено.

Гіпоглікемія

Гейне і його співавтори повідомили, що загальний показник епізодів гіпоглікемії був однаковим в обох групах (7,3 епізодів на один пацієнто-рік у групі ексенатиду 10 мкг два рази на день з метформіном та похідними сульфонілсечовини, порівняно з 6,3 епізодами в групі інсуліну гларгін з метформіном і похідними сульфонілсечовини, різниця між групами 1,1 епізодів на один пацієнто-рік, 95% ДІ -1,3 до 3,4, р =незначно). Нічні епізоди гіпоглікемії не були частими (0,9 порівняно з 2,4 епізодами на один пацієнто-рік, різниця між групами -1,6, 95% ДІ -2,3 до -0,9), але вдень гіпоглікемія була більш частою (6,6 порівняно з 3,9 епізодами на один пацієнто-рік, різниця між групами в 2,7, 95% ДІ 0,4 до 4,9) (Гейне і співавт. 2005р.).

Нок і його співавтори повідомили про зменшення загального рівня (4,7 епізоду на один пацієнто-рік у групі ексенатиду 10 мкг два рази на день з метформіном та похідними сульфонілсечовини, порівняно з 5,6 епізодами в групі попередньо змішаного інсуліну з інсуліном аспарт плюс метформін та похідні сульфонілсечовини, різниця між групами — 0,9, ДІ або значення р не повідомлялись). Рівень гіпоглікемії вночі був значно нижче в групі ексенатиду з метформіном та похідними сульфонілсечовини в порівнянні з групою попередньо змішаного інсуліну з інсуліном аспарт плюс метформін та похідні сульфонілсечовини (17% проти 25%, ДІ не повідомлявся, р <0,038). Різниця в епізодах нічної гіпоглікемії не була значною з поправкою на середній вихідний рівень HbA_1с (Нок і співавт. 2007 р.).

На основі двох рандомізованих контрольованих досліджень, загальні показники були змішані, але, як правило, в групі ексенатиду були нижче. Нічні епізоди гіпоглікемії відзначені рідше в групі ексенатиду. Показники епізодів вдень були змішані.

Вага

Обидва дослідження показали статистично значуще схуднення в групі ексенатиду у порівнянні з групою інсуліну.

Гейне і його співавтори відзначили зменшення маси тіла на 2,3 кг, коли ексенатид 10 мкг два рази на день додавався до метформіну та похідних сульфонілсечовини (середній вихідний показник 87,5 кг) в порівнянні зі збільшенням на 1,8 кг у групі інсуліну гларгін (середній вихідний показник 88,3 кг, різниця між групами -4,1 кг, 95% ДІ -4,6 до -3,5, р <0,0001) через 26 тижнів (Гейне і співавт. 2005 р.).

Нок і його співавтори відзначили зменшення маси тіла на 2,5 кг, коли ексенатид 10 мкг два рази на день додавався до метформіну та похідних сульфонілсечовини (середній вихідний показник 83,5 кг) в порівнянні зі збільшенням на 2,9 кг в групі попередньо змішаного інсуліну з інсуліном аспарт (середній вихідний показник 83,4 кг, різниця між групами -5,4 кг, 95% ДІ -5,9 до -5,0, р <0,001) через 52 тижні (Нок і співавт. 2007 р.).

Якість життя

Наступні публікації з цих двох включених досліджень відзначали результати, пов’язані з якістю життя, і вони наведені нижче (Секнік і співавт. 2006 р.).

Повідомлення про інші результати

Нок і його колеги повідомили про збільшення рівня холестерину ЛВПЩ і коли до метформіну та похідних сульфонілсечовини додавався ексенатид 10 мкг два рази на день, і коли попередньо змішаний інсулін з інсуліном аспарт додавався до метформіну та похідних сульфонілсечовини (різниця між групами -0,04 ммоль/л, 95% ДІ 0,06 до 0,02, р = 0,003).

Артеріальний тиск знизився (систолічний на 5 мм рт.ст., діастолічний на 2 мм рт.ст.) в групі ексенатиду, але істотно не змінився при використанні попередньо змішаного інсуліну з інсуліном аспарт (зміна 1 мм рт.ст. для систолічного і діастолічного, різниця між групами -4 мм рт.ст. і -3 мм рт.ст., відповідно, ДІ або значення р не повідомлялися) (Нок і співавт. 2007 р.).
———————————————————————————————-
³¹ Порівняння 5 у розділі про агоністи ГПП-1 в доповіді оцінки технології, стор. 36–63.

³² Оцінений як помірна якість, n=733, спостерігання 30 тижнів.

³³ Порівняння 2 у розділі про агоністи ГПП-1 в доповіді оцінки технології, стор. 36–63.

³⁴ Порівняння 3 у розділі про агоністи ГПП-1 в доповіді оцінки технології, стор. 36–63.

³⁵ Гейне, 2005 р., оцінював як помірна якість,

Основне клінічне питання

Який буде ефект при заміні інсуліну на агоніст ГПП-1 (ексенатидом)?34

Для деяких осіб з цукровим діабетом 2 типу, які використовують інсулін, може доцільно припинити прийом інсуліну і спробувати агоніст ГПП-1. Слід зазначити, що ексенатид не ліцензований для використання у комбінуванні з інсуліном.

В одному з досліджень було встановлено, що метою вивчення безпеки заміни ексенатиду замість інсуліну у людей з цукровим діабетом 2 типу застосовують інсулін в поєднанні з пероральними цукрознижувальними препаратами (Девіс і співавт. 2007 р.).

HbA_1с

Девіс і його співавтори37 відзначили відсутність значущої різниці у рівні НЬА_іс, коли ексенатид 10 мкг два рази на день був замінений поточними режимами (різні) прийому інсуліну (збільшення рівня HbA_1с на 0,3% в групі ексенатиду [середній вихідний рівень HbA_1с 8,0%] у порівнянні зі зниженням на 0,1% в групі інсуліну [середній вихідний рівень HbA_1с 8,3%>], різниця між групами в 0,4%, ДІ не повідомлявся, р=незначно) через 16 тижнів (Девіс і співавт. 2007 р.).

Гіпоглікемія

Девіс і його співавтори повідомили про зростання загального рівня розвитку гіпоглікемії (1,72 порівняно з 0,97 епізодів на один пацієнто-рік у групі ексенатиду і групі інсуліну, відповідно; різниця між групами 0,75 епізодів на один пацієнто-рік, ДІ або значення р не повідомлялися), при цьому більшість епізодів відбуваються вдень. З 13 людей, які приймали ексенатид і повідомили про епізоди гіпоглікемії, 10 також приймали похідні сульфонілсечовини (Девіс і співавт. 2007 р.).

Вага

Девіс і його співавтори повідомили про статистично значуще схуднення через 16 тижнів у групі ексенатиду 10 мікрограмів двічі на день в порівнянні з групою інсуліну (схуднення на 4,2 кг в групі ексенатиду від середньої вихідної ваги 95 кг, у порівнянні зі збільшенням на 0,5 кг у групі інсуліну від середньої вихідної ваги 102 кг, різниця між групами в 4,7 кг, ДІ не повідомлявся, р <0,001) (Девіс і співавт. 2007 р.).

Якість життя

Включене дослідження не відзначило жодних результатів, пов’язаних з якістю життя.

Загальні результати

Нудота і блювання

Всі рандомізовані контрольовані дослідження відзначили високу частоту епізодів нудоти при прийому ексенатиду (діапазон 33.2–57.1%, сім досліджень) з незвичайною блювотою38 (діапазон 9.6–17.4%, шість досліджень). Кількість учасників, які повинні були зупинити прийом ексенатиду через побічні ефекти, була нижчою (діапазон 5.7–16%, чотири дослідження).

Більшість епізодів нудоти були несерйозними, і з плином часу частота знижувалася. ДеФронзо і його співавтори відзначали епізоди нудоти як 25–30% протягом перших 8 тижнів у групі, що приймала ексенатид 10 мкг два рази на день з метформіном, зі зниженням приблизно на 12% через 28 тижнів (ДеФронзо і співавт. 2005р.). Також було відзначено зниження кількості учасників, у яких спостерігалася нудота, в групі, що приймала ексенатид 5 мкг двічі на день з метформіном, з первинного показника 15–25% зі зниженням через 28 тижнів на 10% (ДеФронзо і співавт. 2005р.). Гейне і його колеги відзначали, що 55% осіб відзначали нудоту протягом перших 8 тижнів у порівнянні з 13% через 18–26 тижнів (Гейне і співавт. 2005р.). Кендалл і його колеги відзначали близько 30% протягом перших 8 тижнів в порівнянні з менш ніж 10% через 24–28 тижнів (Кендалл і співавт. 2005 р.). Зінман і співавтори відзначали 41 епізод нудоти через 8 тижнів в порівнянні з 19 епізодами через 16 тижнів (передбачається, що в групі ексенатиду з тіазолідиндіонами, n=121, розраховані показники були 34% і 16%, відповідно). Нудота була описана як слабка у 44% учасників і як помірна у 40% (Зінман і співавт. 2007 р.).

Панкреатит

В жодному дослідженні не повідомлялося про розвиток панкреатиту або вимірювання рівня амілази.

Якість життя

Наступні доповіді з двох досліджень заявили про:

• Відсутність статистично значущої різниці щодо EQ-5D, життєздатності відповідно SF-36, контрольному опитувані про симптоми діабету та лікування діабету між групою ексенатиду і групою, що приймала інсулін гларгін (Секнік і співавт. 2006 р.).
• Відповідно EQ-5D та SF-36, учасники групи ексенатиду показали поліпшення якості життя, тоді як у групі, що приймала попередньо змішаний інсулін з інсуліном аспарт, не відзначали жодних змін (Юрджін і співавт. 2006 р.).
  ————————————————————————————-
  ³⁶ Порівняння 4 у розділі про агоністи ГПП-1 в доповіді оцінки технології, стор. 36–63.
  ³⁷ Оцінений як помірна якість, n=49, спостерігання 16 тижнів.
  ³⁸ «Нудота всіх типів» не вказана.

11. Контроль рівня глюкози: інсулінотерапія

11.1 Лікування пероральними препаратами у комбінуванні з інсуліном

11.1.1 Клінічне введення

Люди з цукровим діабетом 2 типу з недостатнім контролем рівня глюкози крові, що приймають пероральні препарати, мають деякі патогенетичні проблеми, що привели до цукрового діабету, але до сих пір у них зберігають свої функції бета-клітини острівців. Залишається можливість того, що ліки, розроблені для підвищення секреції інсуліну, зниження нечутливості до інсуліну, або поліпшення іншим чином контролю рівня глюкози в крові, можуть бути корисним в комбінуванні з інсуліновою терапією, в поліпшенні контролю рівня глюкози в крові, в зниженні потреби у дозі інсуліну або в пом’якшенні небажаних явищ, пов’язаних з інсулінотерапією.

Клінічне питання: прийом яких пероральних препаратів, окремо або в комбінуванні, необхідно продовжити, розпочавши інсулінотерапію.

11.1.2 Методологічне введення

Були визначені дослідження, що порівнювали інсулін в комбінуванні з пероральними гіпоглікемічними препаратами (ПГП) з монотерапією інсуліном серед наївних пацієнтів з діабетом 2 типу. Кокранівський огляд170, визначений в березні 2004 року, включав 20 РКД. Десять додаткових РКД були визначені, п’ять з яких були виключені через методологічні обмеження. 171–175

П’ять інших РКД порівнювали лікування:

• інсулін і метформін проти інсуліну і плацебо (більшість пацієнтів в кожній групі на режимі попередньо змішаного інсуліну два рази на день) 176
• нейтральний інсулін протамін Хагедорн (НПХ) (перед сном) і похідні сульфонілсечовини і метформін проти інсуліну НПХ 30/70 (два рази на день)177
• інсулін гларгін (один раз на день) і глімепірид і метформін проти інсуліну НПХ 30/70 (два рази на день) 178
• двофазний інсулін аспарт 30/70 (два рази на день) і піоглітазон проти двофазного інсуліну аспарт 30/70 (два рази на день)147
• інсулін НПХ (перед сном) і глімепірид проти інсуліну НПХ (два рази на день) у порівнянні з інсуліном НПХ 30/70 (два рази на день)179
• двофазний інсулін проти двофазного інсуліну і метформіну проти глібенкламіду і метформіну (хоча розглядатися буде тільки порівняння двофазного інсуліну проти двофазного інсуліну та метформіну).64

Слід зазначити, що кількість різних комбінувань препаратів і порівнянь, режимів дозування та титрування обмежує прямі порівняння між дослідженнями. Крім того, всі дослідження, за винятком одного, 176 були відкритими.

Відносно п’яти представлених вище досліджень можна зазначити, що тільки два включали групу двофазного інсуліну з метформіном або похідними сульфонілсечовини.64,176 Більш детальна інформація про п’ять досліджень представлена в Кокранівському огляді, який включав режими двофазного інсуліну в комбінуванні з ПГП (всі опубліковані в період між 1987 і 1998 роками, до цього оновлення), ці дані були доступні в Кокранівському огляді на запит Групи з розробки настанови. Ці дослідження порівнювали:

• змішаний інсулін (25% стандартний, 75% інсулін протамін) плюс глібенкламід проти змішаного інсуліну (25% стандартний, 75% інсулін протамін) і плацебо (n=140,Кокранівська методологічна оцінка якості 2/ 7) (Бахман 1988 р.)
• змішаний інсулін (НПХ проміжної дії плюс інсулін) двічі на день і глібенкламід проти змішаного інсуліну (НПХ проміжної дії плюс інсулін) двічі на день і плацебо (n=20, Кокранівська методологічна оцінка якості 2/7) (Гутняк 1987 р.)
• інсулін (комбінування інсуліну короткої і проміжної дії) раз або два рази на день плюс глібенкламід проти тільки інсуліну (комбінування інсуліну короткої і проміжної дії) раз або два рази на день (n=27, Кокранівська методологічна оцінка якості 2/7) (Равнік- Хмари 1995 р.)
• змішаний інсулін (70% НПХ, 30% розчинний) з вечерею плюс глібенкламід проти змішаного інсуліну (70% НПХ, 30% розчинний) і плацебо (n=21, Кокранівська методологічна оцінка якості 7/7) (Ріддл 1992 р.)
• змішаний інсулін (70% НПХ, 30% стандартного людського інсуліну) з вечерею плюс глімепірид проти змішаного інсуліну (70% НПХ, 30% стандартного людського інсуліну) і плацебо (n=145, Кокранівська методологічна оцінка якості 6/7) (Ріддл 1998 р.).

Слід зазначити, що деякі з цих досліджень мали вибірки маленьких розмірів та/або низьку методологічну оцінку якості.

11.1.3 Клінічно-економічне методологічне введення

Була визначена тільки одна економічна оцінка. 180 Аналіз проводився протягом короткого часу (4 місяці) і не повідомляв про проміжні результати. Для економічного аналізу, щоб інформувати про розподіл ресурсів, важливо враховувати їх вплив на кінцеві клінічні результати, такі як смертність і захворювання. 181 Про додаткові витрати і вигоди від використання інсуліну гларгін в порівнянні зі звичайним лікуванням інсуліном не повідомлялося.

Економічна модель була заснована на моделі результатів UKPDS, щоб повідомити Групу з розробки настанови щодо вибору між глітазоном або ексенатидом в якості терапії третьої лінії в порівнянні з іншим видами третьої лінії. Це представлено в додатку С, доступному на: www.rcplondon.ас.uk/pubs/brochure.aspx?e=247

11.1.4 Доказові ствердження

Контроль глікемії

Загальні дані передбачали, що у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію інсуліном (НПХ або попередньо змішаний) і метформіном або похідними сульфонілсечовини, спостерігався значно нижчий рівень HbA_1с у порівнянні з пацієнтами, що отримували монотерапію інсуліном. Значення рівня концентрації глюкози плазми натще (ГПН) в більшості досліджень не оцінювалися послідовно.

• Доза інсуліну

Кокранівський огляд170 повідомив, що комбінована терапія інсуліном + ПГП потребує меншу дозу інсуліну в порівнянні з монотерапією інсуліном. РКД176 повідомило про таку ж тенденцію для комбінації інсуліну та метформіну.

Здоров’я і якість життя

Кілька досліджень, що об’єктивно оцінювали здоров’я, якість життя або задоволення лікуванням не повідомили достовірної різниці між комбінованим інсуліном ПГП і монотерапією інсуліном. Однак, спостерігалася тенденція до більш високого рівня задоволеності пацієнтів у групі комбінованого лікування (особливо серед тих, хто отримує метформін).

Гіпоглікемія

В більшій частині досліджень зареєстрована незначна різниця у частоті події гіпоглікемії між інсуліном + ПГП та монотерапією інсуліном. Однак, більша кількість подій гіпоглікемії спостерігалася у пацієнтів на режимі монотерапії двофазного інсуліну (наприклад, НПХ 30/70).

Збільшення ваги

В більшій частині досліджень відзначено, що лікування інсуліном та іншими ПГП (особливо, метформін) пов’язане зі значно меншим набором ваги в порівнянні з монотерапією інсуліном.

Тільки в одному дослідженні 147 що порівнювало комбінування ВІАsp 30 плюс піоглітазон з монотерапією ВІАsp, спостерігалося більше збільшення ваги у пацієнтів, які отримували комбіновану терапію.

Інші побічні ефекти

Взагалі, не виявлено жодної значущої різниці у частоті і важкості побічних ефектів серед пацієнтів, які отримували тільки інсулін або комбіновану терапію. Проте, одне дослідженні 147 виявило, що більш пацієнтів зазнало побічні ефекти, пов’язані з препаратами у групі двофазного аспарту 30/70 плюс піоглітазон (28%) у порівнянні з пацієнтами, які приймали двофазний інсулін аспарт 30/70 (20%). У групі комбінування також спостерігалася більша пропорція пацієнтів з периферичними набряками (6%) в порівнянні з монотерапією аспартом (0%).

11.1.5 Від доказів до рекомендацій

Нові докази продовжують підтримувати думку про необхідність продовжити прийом метформіну, розпочавши інсулінотерапію. Докази були серйозними, ніж раніше для похідних сульфонілсечовини, для акарбози, якщо використовується, а також для тіазолідиндіонів. Для похідних сульфонілсечовини ситуація ускладнюється через багато нових даних щодо використання режимів базального інсуліну, більше невпевненості і занепокоєння, ніж при використанні двофазного інсуліну (попередньо змішаний) через ризик розвитку гіпоглікемії і ризик, що може погіршити досягнутий контроль рівня глюкози в крові. Крім позитивної думки, також існує занепокоєння, що комбінування може викликати збільшення ваги, і не можливо зробити висновок, чи має це клінічне значення або іншим чином важливо для людини з цукровим діабетом 2 типу.

Під час огляду клінічно-економічного моделювання були розглянуті питання ціни і економічної ефективності продовження прийому тіазолідиндіонів, хоча моделювання спеціально не розглядало це питання. Було неясно, чи можуть, маючи високу ціну, тіазолідиндіони забезпечити клінічно-економічну ефективність при продовженні прийому, розпочавши лікування інсуліном. Однак, у деяких пацієнтів (часто з помітним ожирінням) відзначили комбінацію зниження дози інсуліну з високих та помітно поліпшення контролю рівня глюкози крові, коли до інсулінотерапії були додані тіазолідиндіони.

РЕКОМЕНДАЦІЇ

R47 Розпочавши терапію базального інсуліну:

• продовжити прийом метформіну та похідних сульфонілсечовини, похідних сульфонілсечовини (і акарбози, якщо використовується)
• розглянути питання про використання похідних сульфонілсечовини, якщо виникає гіпоглікемія.

R48 Розпочавши прийом попередньо змішаного інсуліну (або режим прийому їжі плюс базальний інсулін):

• продовжувати з метформіном
• продовжувати прийом похідних сульфонілсечовини на початковому етапі, але спостерігати і припинити, якщо виникає гіпоглікемія.

R49 Розглянути питання про комбінування піоглітазону з інсулінотерапією для:

• пацієнта, у якого раніше було відзначено зниження рівня глюкози після терапії тіазолідиндіонами
• пацієнта, що отримує високі дози інсуліну, і у якого недостатньо контролюється рівень глюкози в крові. Попередити пацієнта про припинення піоглітазону у випадку клінічно значущої затримки рідини.

11.2. Терапія інсуліном.

Рекомендація 1.1.17

Обговорити потенційну користь і ризики інсулінотерапії, коли контроль рівня глюкози в крові залишається або стає неадекватним (HbA1с >7,5% або вище, як узгоджено з пацієнтом) при прийомі інших заходів. Розпочати лікування інсуліном, якщо пацієнт згоден.

Рекомендація 1.1.18

Для пацієнтів з явною гіперглікемією, що знаходяться на подвійній терапії, розглянути інсулінотерапію замість додавання інших лікарських засобів для контролю рівня глюкози

в крові, якщо вони не мають серйозних протипоказань39.

Рекомендація 1.1.19

На початку інсулінової терапії використовувати структуровану програму з активним титруванням дози інсуліну, включаючи:

• структуроване навчання
• продовжувану підтримку по телефону
• частий самоконтроль
• титрування дози до цільової
• розуміння дієтотерапії
• лікування гіпоглікемії
• лікування гострих змін у контролі рівня глюкози в плазмі крові
• підтримка досвідченого і належним чином підготовленого фахівця40.

Рекомендація 1.1.20

Розпочати інсулінотерапію, вибрав тип інсуліну і режим прийому.

Розпочати з людського інсуліну НПХ перед сном або два рази на день за необхідністю.

Розглянути, як альтернативу, аналог інсуліну пролонгованої дії (інсулін детемір, інсулін гларгін), якщо:

• людина потребує допомоги опікуна або лікаря для введення інсуліну, а використання аналога інсуліну пролонгованої дії (інсулін детемір, інсулін гларгін) могло б зменшити частоту ін’єкцій з двох до одного разу на день, або
• спосіб життя людини обмежений регулярними симптоматичними епізодами гіпоглікемії, або
• пацієнту буде необхідно два рази на день приймати ін’єкції інсуліну НПХ у комбінуванні з пероральними цукрознижувальними препаратами, або
• особа не може використовувати пристрій для введення інсуліну НПХ.

Розглянути прийом два рази на день попередньо змішаного (двофазного) людського інсуліну (особливо якщо рівень HbA_1с >9%). Варіантом може бути режим прийому один раз на день.

Розглянути попередньо змішані препарати, які включають аналоги інсуліну короткої дії, ніж попередньо змішані препарати, які включають людський інсулін короткої дії, якщо:

• пацієнт віддає перевагу введенню інсуліну безпосередньо перед їжею, або
• гіпоглікемія є проблемою, або
• рівень глюкози в крові помітно підвищується після прийому їжі.

Рекомендація 1.1.21

Розглянути перехід на аналог інсуліну пролонгованої дії (інсулін детемір, інсулін гларгін) з інсуліну НПХ у осіб:

• хто не достигає свого цільового рівня HbA1с через значну гіпоглікемію, або
• хто відчуває значну гіпоглікемію при прийомі інсуліну НПХ незалежно від досягнутого рівня HbA_1с, або
• хто не може використовувати пристрій для введення інсуліну НПХ, але може вводити інсулін безпечно і точно, якщо перейде на аналог інсуліну пролонгованої дії, або
• хто потребує допомоги від доглядача або медичного працівника для введення ін’єкції інсуліну, і для яких перехід на аналог інсуліну пролонгованої дії дозволить зменшити кількість щоденних ін’єкцій.

Рекомендація 1.1.22

Спостерігати за пацієнтом, який знаходиться на режимі базального інсуліну (інсулін НПХ або аналог інсуліну пролонгованої дії [інсулін детемір, інсулін гларгін]) щодо необхідності прийому інсуліну короткої дії перед їжею (або попередньо змішаний інсулін).

Рекомендація 1.1.23

Спостерігати за пацієнтом, який використовує попередньо змішаний інсулін один або два рази на день щодо необхідності подальших ін’єкцій інсуліну короткої дії перед їжею або для зміни режиму прийому їжі плюс базальний інсулін на основі інсуліну НПХ або аналога інсуліну пролонгованої дії (інсулін детемір, інсулін гларгін), якщо контроль глюкози в крові залишається недостатнім.
———————————————————————-
³⁹ Через зайнятість, соціальні чи рекреаційні питання, пов’язані з передбачуваною гіпоглікемією, через тривогу, інші особисті питання або ожиріння.
⁴⁰ Ця рекомендація отримана з клінічної настанови 66 NICE.
⁴¹ Дивись клінічну настанову 87 NICE.

Коментарі робочої групи:

Характеристика препаратів інсуліну

———————————————————————————————————————————————-
* Перед використанням необхідно перемішати.

11.2.1 Введення

Інсулін детемір та інсулін гларгін це аналоги людського інсуліну пролонгованої дії. Вони готуються шляхом модифікації людського інсуліну для зміни його розчинності. Це дозволяє повільне вивільнення в кров з підшкірної клітковини і більш тривалу дію, яка точніше імітує природну секрецію базального інсуліну.

Обидва інсулін детемір і інсулін гларгін вводяться за допомогою підшкірних ін’єкцій та ліцензовані для використання у комбінуванні з пероральними цукрознижувальними препаратами.

11.2.2 Огляд доказів

Огляд доказів заснований на резюме доповіді щодо оцінки технології. Для більш детальної інформації, див додаток 6.2.

Було виявлено декілька опублікованих систематичних оглядів, і були додані дані з нових опублікованих досліджень. Три огляди (Хорват і співавт. 2007 р.;. Тран і співавт. 2007 р.; Уоррен і співавт. 2004 р.) було оцінені як хорошої якості і були включені в огляд; огляд включив 14 досліджень інсуліну гларгін і два — інсуліну детемір. Три нових дослідження (Монтанана і співавт. 2007 р.;. Пан і співавт. 2007 р.; Філіс-Цімікас і співавт. 2006 р.) (одне інсуліну гларгін і два — інсуліну детемір.) були об’єднані з відповідними старими в оновленому мета-аналізі. Також було включене одне дослідження інсуліну гларгін у порівнянні з інсуліном детемір (Розенсток і співавт. 2008 р.).

11.2.3 Доказові ствердження

Основне клінічне питання

Чи відрізняється ефективність між інсуліном НПХ і аналогом інсуліну пролонгованої дії (інсулін гларгін, інсулін детемір.), коли призначений базальний інсулін?⁴²

При цукровом діабеті 2 типу, медичні працівники пропонують лікування інсуліном, коли комбінування пероральних препаратів, дієти й фізична активність не контролюють в повній мірі рівень глюкози в крові. Звичайна практика полягає в додаванні базального інсуліну до метформіну і інших пероральних ліків за необхідністю.

HbA_1с

Мета-аналіз не показав статистично значущої різниці у рівні HbA1с між інсуліном гларгін (десять досліджень) або інсуліном детемір (чотири дослідження) в порівнянні з інсуліном НПХ.

Взагалі, інсулін гларгін та інсулін НПХ ефективно знижують рівень HbA1с: жодної значущої різниці між інсулінами не відзначено (середня різниця 0,00% HbA1с, 95% ДІ -0,11 до 0,10).

Взагалі, інсулін детемір та інсулін НПХ ефективно знижують рівень HbA1с: жодної значущої різниці між інсулінами не відзначено (середня різниця 0,07% HbA1с, 95% ДІ -0,03 до 0,18).

Гіпоглікемія

Мета-аналіз показав статистично значущі нижчі показники гіпоглікемії при прийомі інсуліну гларгін (сім досліджень) або інсуліну детемір (чотири дослідження) в порівнянні з інсуліном НПХ.

Взагалі, менше учасників відзначили будь-які епізоди гіпоглікемії у групах інсуліну гларгін (діапазон 23.8–62.3%), ніж у групах інсуліну НПХ (діапазон 32,4–74,6%, відносний ризик [ВР] 0,89; 95% ДІ 0,83 до 0,96).

Взагалі, менше учасників відзначили будь-які епізоди гіпоглікемії в групах інсуліну детемір (діапазон 16.0–63.7%)), ніжу групах інсуліну НПХ (діапазон від 32,3 80,3%, ВР = 0,68; 95% ДІ 0,54 до 0,86).

Взагалі (чотири дослідження), менша кількість учасників відзначила епізоди симптоматичної гіпоглікемії у групах інсуліну гларгін (діапазон 27.2–61.4%), ніж у групах інсуліну НПХ (діапазон 48.5–66.8%, ВР = 0,80; 95% ДІ 0,68 до 0,93).

Мета-аналіз не показав статистично значущої різниці показників важкої гіпоглікемії між інсуліном гларгін (шість досліджень) та інсуліном детемір (чотири дослідження) в порівнянні з інсуліном НПХ.

Взагалі, кількість учасників з важкою гіпоглікемією була однаковою в групах інсуліну гларгін (діапазон 0–2.6%) і інсуліну НПХ (діапазон 0–4.4%), ВР = 0,82; 95% ДІ 0,45 до 1,49).

Взагалі, кількість учасників з важкою гіпоглікемією була однаковою в групах інсуліну детемір (діапазон 0,4–1,8%) та інсуліну НПХ (діапазон 0–2,5%, ВР = 0,59 95% ДІ 0,15 до 2,24).

Мета-аналіз показав статистично значущі нижчі показники нічної гіпоглікемії в групі інсуліну гларгін (сім досліджень) або інсуліну детемір (чотири дослідження) в порівнянні з інсуліном НПХ.

Взагалі, кількість учасників з нічними епізодами гіпоглікемії була нижче в групах інсуліну гларгін (діапазон 7.4–31.3%), ніж у групах інсуліну НПХ (діапазон 23.8–40.2%), ВР 0,54, 95% ДІ 0,43 до 0,69).

Взагалі, кількість учасників з нічними епізодами гіпоглікемії була нижче в групах терапії інсуліном детемір (діапазон 4.7–30.0%), ніж у групах інсуліну НПХ (діапазон 13.4–47.1%, ВР 0,54, 95% ДІ 0,42 до 0,68).

Вага

Діапазон зміни ваги для учасників у групі інсуліну гларгін в порівнянні з групою НПХ був від втрати ваги на 1,1 кг, до збільшування на 0,3 кг (середня втрата ваги 0,1 кг), а також для учасників групи детеміру в порівнянні з групою НПХ діапазон був від втрати ваги на від 1,6 кг до 0,8 кг (середня втрата ваги 1,2 кг). Мета-аналіз не може бути здійснений через відсутність даних.

Якість життя

Включені дослідження не відзначили жодних результатів, пов’язаних з якістю життя, для отримання значущих висновків.
—————————————————————————————————————————
42 Порівняння 1–4 у розділі про інсулін пролонгованої дії в доповіді оцінки технології, стор. 81–146.

Загальні результати

Побічні ефекти

У трьох дослідженнях повідомлялось про побічні ефекти:

В одному дослідженні повідомлялося про 66 побічні ефекти (у 45 учасників), які, можливо, були пов’язані з лікуванням (22 учасників у групі інсуліну гларгін, 23 у групі інсуліну НПХ). Більшість явищ була як реакція в місці ін’єкції і, хоча значення р не повідомлялося, жодної значущої різниці між групами не визначено. Жодної значущої різниці між групами серед серйозних побічних ефектів не визначено, а також жоден ефект не був пов’язане з лікуванням (Пан і співавт. 2007 р.).

У дослідженні ІМТ PREDECTIVE-ВМІ визначено 91 побічних ефектів у групі інсуліну детемір і 73 у групі інсуліну НПХ, шість з них у групі інсуліну детемір і чотири в групі інсуліну НПХ були серйозними (але навряд пов’язаними з базальним інсуліном). Були три вибування з групи інсуліну детемір через побічні ефекти і жодне з групи інсуліну НПХ. (Монтанана і співавт. 2007 р.)

У третьому дослідженні не було відзначено статистично значущої різниці у частоті виникнення побічних ефектів між порівняльними групами (150 подій у 70 учасників, які приймали ввечері інсулін детемір, 144 подій у 82 учасників, які приймали інсулін НПХ). Жоден побічний ефект не був пов’язаний з інсулінами. Не було відзначено жодної значущої різниці між групами серед потенційних алергічних реакцій⁴³ (п’ять подій у п’яти учасників, які приймали інсулін детемір ввечері, одна подія у одного учасника, який приймав інсулін НПХ) або реакцій в місці ін’єкції (сім подій у шести учасників, які приймали інсулін детемір ввечері, дві події у двох учасників, які приймали інсулін НПХ) (Філіс-Цімікас і співавт. 2006 р.).

⁴³ Як описано у роботі — жодних деталей не повідомляється.

Однак, не було отримано жодних даних щодо довгострокової безпеки аналогів інсуліну. Не було інформації про ускладнення діабету, а також дослідження були недостатні для надійної оцінки цих результатів.

Загальна добова доза інсуліну

В двох дослідженнях не визначено жодної значущої різниці між групами лікування у середніх добових дозах інсуліну (Пан і співавт. 2007 р;. Філіс-Цімікас і співавт. 2006 р.).

Основне клінічне питання

Який ефект використання інсуліну гларгін в порівнянні з інсуліном детемір?⁴⁴

HbA_1с

Розенсток і його колеги45 повідомили, що не було жодної значущої різниці у рівні HbA1с між інсуліном детемір і інсуліном гларгін; обидва знизили рівень HbA1с приблизно на 1,5% через 52 тижні (середній вихідний рівень HbA1с 8,62% і 8,64% в групах інсуліну детемір і інсуліну гларгін, відповідно, різниця між групами 0,05%, 95% ДІ -0,11 до 0,21) (Розенсток і співавт. 2008 р.).

Гіпоглікемія

Загальні повідомлені показники епізодів гіпоглікемії або нічної гіпоглікемії були однаковими в обох групах (загальні показники на один пацієнто-рік 6,2 і 5,8 у групі інсуліну детемір і інсулін гларгін, відповідно, ВР 0,94, 95% ДІ 0,71 до 1,25; нічні епізоди на один пацієнто-рік як 1,3 в обох групах інсуліну детемір і інсуліну гларгін, ВР 1,05, 95% 0,69 до 1,58) (Розенсток і співавт. 2008 р.).

Вага

Учасники, що були рандомізовані до групи інсуліну детемір, через 52 тижні набрали менш ваги (2,7 кг збільшування від середньої вихідної ваги 87,4 кг), ніж ті, що приймали інсулін гларгін (3,5 кг збільшування від середньої вихідної ваги 87,4 кг) (різниця між групами — 0,8 кг, ДІ не повідомлявся, р=0,03) (Розенсток і співавт. 2008 р.).

Учасники, яким вводили інсулін детемір один раз на день, набрали через 52 тижні менш ваги (у середньому 2,3 кг), ніж учасники, яким вводили інсулін детемір два рази на день (у середньому 3,7 кг, аналогічно групі інсуліну гларгін) (Розенсток і співавт. 2008 р.).

Якість життя

Включене дослідження не відзначило жодних результатів, пов’язаних з якістю життя.

Інші результати

Середня добова доза була вище в групі інсуліну детемір (0,52 од /кг з раз на добу; 1,00 од/ кг два рази на день), ніж для інсуліну гларгін (0,44 од/ кг раз на добу).

Реакції в місці ін’єкції були більш пов’язані з інсуліном детемір в порівнянні з інсуліном гларгін (4,5% проти 1,4%, різниця між групами в 3,1%, ДІ або значення р не повідомлялися).
———————————————————————————————————————————————-
⁴⁴ Порівняння 5 у розділі про інсулін пролонгованої дії в доповіді оцінки технології, стор. 81–146.

⁴⁵ Оцінений як помірна якість, n=582, спостерігання 52 тижні.

11.3 Пристрої введення інсуліну

В цьому документі не розглядаються інсулінові насоси; вони були предметом судження в недавньої технологічної оцінки NICE, і у пацієнтів з діабетом 2 типу широко не застосовуються.217

11.3.1 Клінічне введення

Раніше інсулін зазвичай вводився за допомогою шприцу, що вимагало точного вимірювання дози інсуліну з флаконів з інсуліном у відповідних санітарно-гігієнічних умовах. Сучасна шприц-ручка вирішила більшу частину проблем вимірювання дози, уникаючи при цьому більшість гігієнічних проблем, і пропонує зручний і безпечний засіб введення ін’єкцій. Однак, існує кілька моделей інжекторів, в тому числі, деякі призначені для осіб з візуальними та фізичними вадами.

В цьому документі розглядається клінічне питання чи має певна шприц-ручка доказову перевагу перед будь-якою іншою, в тому числі у групи людей, які мають труднощі з використанням таких пристроїв.

11.3.2 Методологічне введення

Були визначені шість перехресних РКД, які порівнювали шприц-ручки або інші системи введення зі звичайними шприцами.219–224 Одно дослідження було виключено через методологічні обмеження.224 Також були виявлені два перехресних РКД, в яких порівнювалися різні види шприц-ручок.220, 225

Попередня настанова не охоплювала докладно цю галузь, і дослідження шукались тільки, починаючи з 1995 року для уникнення розгляду застарілих пристроїв.

Жодне дослідження не було особливої високої методологічної якості з декількома подробицями, що повідомляли про рандомізацію, приховування або аналіз силу дослідження. Лише в небагатьох дослідженнях враховували методи введення інсуліну, що пацієнти використовували раніше. Більшість досліджень оцінювали переваги пацієнтів за допомогою використання власних, спеціально розроблених для цієї мети опитувальників; було примітно, що деякі з них містили «директивні» питання.

11.3.3 Клінічно-економічне методологічне введення

Роботи за клінічно-економічною методологією не визначені

11.3.4 Доказові ствердження: шприци проти інших систем введення інсуліну

Контроль глікемії

Одне дослідження виявило, що значення рівня глюкози в крові перед обідом були нижче, протягом лікування за допомогою шприц-ручок (р <0,01), але жодної іншої істотної відмінності між ручками та шприцами щодо рівня глюкози в крові або HbA1с не було знайдено.219 Три інші дослідження не виявили жодної різниці між шприцами та іншими пристроями введення щодо глікемічного контролю.221–223 Рівень 1 +

Гіпоглікемічні епізоди і небажані явища

Два дослідження не відзначили жодної важливої відмінності між шприц-ручками і шприцами у частоті епізодів гіпоглікемії.219,221 В інших дослідженнях побічні ефекти, пов’язані з лікуванням,223 не вивчалися або профілі безпеки для шприц-ручок і ампул/шприців були однаковими.222 Рівень 1 +

Основні прийняті результати пацієнтів

Операційне використання

В одному дослідженні пацієнти, починаючи прийом інсуліну за допомогою шприц-ручок визнали ін’єкції інсуліну легкими (63%) або дуже легкими (33%) к кінцю 12 тижня, у той час як ті, хто почав прийом інсуліну зі звичайними шприцами, визнали його більш важким і тільки 24% знайшли його дуже легким к кінцю 12 тижня, а 51% легким (р = 0,0005).221 Рівень 1 +

Інші дослідження (які не представили значення) виявили, що процедури введення інсуліну з шприц-ручок у порівнянні зі шприцом були швидше (88%)219, і що шприц-ручки виявилися простішими у використанні в загальному порівнянні із шприцами (74% проти 21%, відповідно).222 Рівень 1 +

У дослідженні пацієнтів з моторною дисфункцією і/або проблемами із зором, пристрої для ін’єкцій інсуліну з великим циферблатом, легким для читання, великими кнопками для ін’єкцій і чутним клацанням для кожної одиниці ін’єкції, виявилися простішими у використанні в порівнянні з ампулами і шприцами у 82% пацієнтів з оцінкою практичних аспектів ін’єкційних пристроїв (дозування та ін’єкції) як дуже простими або легкими у 86%.223 Рівень 1 +

Дослідження слабозорих пацієнтів показало, що 80% були в змозі після вивчання письмових інструкцій вводити три дози інсуліну за допомогою пристрою ін’єкції інсуліну з легким для читання циферблатом, великими кнопками для ін’єкцій і чутним клацанням для одиниці введення. Це було значно більше, ніж серед тих, хто використовував шприци (27%, р <0,001) або шприц-ручки (61%, р <0,001).220 Рівень 1 +

Попередній відбір дози

Дослідження, що порівнювали ручку зі звичайними шприцами і ампулами, виявили, що підготовка і введення дози інсуліну були значно легше для пацієнтів, хто використовував шприц-ручки (р = 0,0490).221 Рівень 1 +

Інші дослідження (які не представили значення) повідомили, що 86% опитаних зазначили, що підготовка дози інсуліну за допомогою шприц-ручки була легше, ніж з ампули інсуліну із звичайним шприцом219 і, що 85% пацієнтів повідомили, що для них легше читати масштаб дози інсуліну у шприц-ручки, ніж в ампулі/ шприці (10% опитаних визначали читання дози інсуліну легше в ампулі/ шприці).222 Рівень 1 +

Біль

Дослідження показало, що біль при ін’єкції була значно нижче за допомогою шприц-ручок, ніж шприців і ампул (р = 0,0018). Пацієнти, що почали зі шприців, повідомили про значно менший біль при ін’єкції після переходу на шприц-ручки (р =0,0003).221 Інше дослідження показало, що 55% учасників визначили ін’єкції інсуліну за допомогою ручок менш болючими, в порівнянні зі звичайним шприцом, хоча 43% не помітили жодної різниці.219 Рівень 1 +

Перевага пристроїв

У дослідженні пацієнтів з моторної дисфункцією і /або проблемами із зором, пристрої для ін’єкцій інсуліну з легким для читання циферблатом, великими кнопками для ін’єкцій і чутним клацанням для одиниць внутрішньовенного введення були значно краще ампул та шприців (82% проти 10%, р <0,001).223 Рівень 1 +

У всіх дослідженнях, які порівнюють ручки зі звичайними шприцами, більше пацієнтів відзначили перевагу ручок в порівнянні зі звичайними шприцами і ампулами.219–222 Рівень 1 +

Пристрої введення інсуліну проти інших пристроїв введення інсуліну

НовоПен^® 3 проти ХьюмаПен Ерго^® проти ХьюмалогПен® проти ІнноЛет^® проти ФлексПен^®

Слухове підтвердження введення дози чутно 100% учасників дослідження з НовоПен^® 3,98% з ФлексПен^®, 90% з ІнноЛет^®, 75% для ХьюмаПен Ерго^® та 63% для ХьюмалогПен^®. Відзначена значна різниця між НовоПен^® 3 та ХьюмалогПен^® (р <0,001), ХьюмаПен Ерго^® (р <0,001) і ІнноЛет^® (р<0,01), ФлексПен^® і ХьюмалогПен^® (р <0,001), і ХьюмаПен Ерго^® (р <0,01).225 Рівень 1 +

Для тактильного почуття (частка пацієнтів, фізично відчувала правильний набір дози) це було 100% з ФлексПен^®, 92% з НовоПен^® 3, 81% ІнноЛет^®, 67% ХьюмаПен Ерго^® і 50% з ХьюмалогПен^®. Значно більша кількість пацієнтів повідомили, що вони набрали правильну дозу з ФлексПен^® в порівнянні з ХьюмалогПен^® (р <0,001), ХьюмаПен Ерго^® (р <0,001) і

ІнноЛет^® (р <0,01). Також були відзначені суттєві відмінності між НовоПен^® 3 та ХьюмалогПен^® (р <0,001) і ХьюмаПен Ерго^® (р <0,01).225 Рівень 1 +

Пацієнти відчували найбільш впевненість у встановленні правильної дозі з НовоПен® 3 та ФлексПен®. Оцінка НовоПен® 3 була значно вище, ніж ІнноЛет^® (р <0,001), ХьюмаПен Ерго^® (р <0,001) і ХьюмалогПен ^® (р <0,001), тоді як FlexPen^® значно вище, ніж ХьюмалогПен^® (р <0,01).225 Рівень 1 +

ІнноЛет ^® проти ХьюмалінПен ^®

У групі пацієнтів з порушеннями зору, пристрої інсуліну ІнноЛет^® (легкий для читання циферблат, великі кнопки для ін’єкцій і чутне клацання для одиниць внутрішньовенного введення) виявилися значно ефективнішими, ніж ХьюмалинПен^® з точки зору візуальної точності при читанні розміру дози (92% проти 45%, р <0,001). Крім того, значно більше пацієнтів, які використовують ІнноЛет^®, змогли інтуїтивно встановлювати і обійтися дозою інсуліну 20 од. (84% проти 41%, р <0,001) і ІнноЛет^® був значно краще ХьюмалинПен^® (87% проти 13%, р<0,001).220

11.3.5 Від доказів до рекомендацій

Існує немає сильних доказів того, що ручки-інжектори інсуліну кращий варіант для інсулінотерапії, але в клінічній практиці це було безсумнівним. Дослідження, які порівнюють пристрої, не оцінювали всі пристрої, більшість були відкритими, одноцентровими, проводилися за фінансуванням спонсору. Питання похилення було актуальним. Вважалося, що деякі пристрої попередньо краще, ніж інші, однак широко відомо про їх регулярне призначення. При призначенні необхідно повністю ознайомитися з рекомендованими пристроями, це буде важко для всіх доступних пристроїв.

Один пристрій для введення ін’єкції, ІнноЛет®, був не шприц-ручка, але спрямований більш на людей з обмеженими фізичними можливостями в маніпулюванні систем. Дослідження узгоджуються з клінічним досвідом, припускаючи, що цей пристрій був успішним в забезпеченні самостійного введення у деяких пацієнтів, які не могли б без них зробити це легко і надійно.

Будь ласка, зверніться до настанови щодо діабету у Великобританії з питань утилізації пристроїв / голок.

РЕКОМЕНДАЦІЇ

R56 Пропонувати пацієнту, який потребує інсулін, процедуру навчання використанню ін’єкційних пристроїв (як правило, шприц-ручка і картридж або одноразові шприци-ручки), щоб для них та/або їх доглядачів їх використання було простим.

R57 Організувати місця утилізації голок.

R58 Якщо людини страждає обмеженням в активності рук або має проблеми і потребує інсулін, пропонувати пристрої або пристосування, що:

беруть до уваги його індивідуальні потреби, щоб успішно їх використовувати.

11.4. Економічна ефективність: Пероральні препарати для контролю рівня глюкози (інші пероральні препарати і ексенатид) та інсуліни.

11.4.1 Опубліковані дослідження

Група оцінки технології провела систематичний аналіз відповідних витрат і ефективності досліджень. Огляд також вивчав докази, що були опубліковані в тезах. Більшість досліджень, що були визначені Групою оцінки, проводилися не в Великобританії, і багато з них проводилися виробниками ліків. Якщо не вказано інше, наступний огляд фокусується на повній економічній оцінці за умовами Великобританії. Більш детальна інформація щодо інших визначених досліджень наведена в доповіді щодо оцінки технологій, додаток 6.2. Слід зазначити, що Група оцінки також включала в свою роботу розгляд деяких важливих оцінок, які були проведені Шотландським Консорціумом лікарських засобів.

Ексенатид проти гларгіну

У дослідженні, яке проводилося спонсором-виробником, Рей і його колеги порівняли ексенатид з інсуліном гларгін на основі моделі діабету, що була розроблена Центром дослідження результатів — моделі CORE (Рей і співавт. 2007 р.)46. Вартість ексенатиду на основі випадків склала ціна у США за чинним обмінним курсом, тому що ціна у Великобританії під час аналізу була недоступна. Рік ціни аналізу — 2004. Користь від втрати ваги була застосована в перші 2 роки моделювання; значення були взяті з даних щодо ціни витрат на діабет типу 2 в Європі (CODE-2), які спільно проаналізували нудоту і ІМТ47. Через роки було застосовано 0,0061 втрати ваги на одиницю ІМТ вище 25 кг/м2 (дані щодо часу зміни CODE-2 аналізуються у дослідженні Багусту і Біла 2005р.). Витрати і вигоди були дисконтовані на 3,5% щороку.

У рамках базового сценарію, модель показувала очікувані вигоди і витрати за 35-річний період. Ексенатид був більш ефективним й дорогим, ніж інсулін гларгін; коефіцієнт приросту ефективності витрат (ICER) склав £22420 за рік якісного життя (QALY). Ці результати були чутливі до передбачуваної користі від втрати ваги: £ Пза допомогою CODE-

користь, що була отримана використанням часу для збільшення ваги, збільшила ICER до £39763.

Було визначено друге дослідження, що порівнювало ексенатид з інсуліном гларгін в умовах Великобританії. Аналіз (Воель і співавт. 2008 р.) (проведений виробником інсуліну гларгін) був заснований на дискретній моделі випадків у осіб з діабетом 2 типу, використовуючи дані про ризик, що були отримані з Проспективного Дослідження Діабету у Великобританії (UKPDS) щодо розвитку судинних ускладнень і для зменшення багатоваріантної регресії, пов’язаних з гіпоглікемією. Модель показувала групу в 1000 чоловік за 40 років. Пацієнти мали характеристики, схожі з вихідними показниками у дослідженні Рея і його колег 2007 року (Рей і співавт. 2007 р.). Результати показують, що ексенатид нерентабельний: інсулін гларгін виявився і менш дорогим і більш ефективним, ніж ексенатид у всіх змодельованих сценаріях.

Різниця між цими двома дослідженнями пов’язана, зокрема, з певними ресурсами, що були використані в моделі. Наприклад, дослідження Воеля і його співробітників (Воель і співавт. 2008 р.) не включало жодної потенційної шкоди, пов’язаної зі збільшенням ваги.

Інсулін гларгін і інсулін детермір

Дослідження Мак’юен і його колег (яке фінансувалося виробником інсуліну гларгін) порівнювало інсулін гларгін з інсуліном НПХ (Мак’юен і співавт. 2007 р.). У дослідженні була використана дискретна модель випадків для прогнозування витрат і результатів, що пов’язаних зі здоров’ям, в групі 1000 осіб за 40 років. Ціни вказані в фунтах стерлінгів по ціні 2005 року. Витрати і вигоди дисконтовані на 3,5% на рік. Це дослідження показало, що інсулін гларгін економічно ефективніше в двох сценаріях моделювання: в сценарії на основі відмінності в показниках тільки гіпоглікемії, ICER був близько £ 10,000 за QALY, в сценарії на основі відмінності в показниках тільки HbA1с, ICER був близько £ 14000 за QALY. Група оцінки технології відзначила, що відносне зниження гіпоглікемії в моделі склало 40% на основі мета-аналізу виробника. Тим не менш, базовий рівень розвитку гіпоглікемії був частково заснований на дослідженнях цукрового діабету 1 типу, і тому не мають відношення до осіб з цукровим діабетом 2 типу, які мають нижчі показники розвитку гіпоглікемії.

Група оцінки технології визначила одну повну роботу, що оцінювала економічну ефективність інсуліну детемір (Валентин і співавт. 2007 р.). Виробник препарату фінансував дослідження, яке було перспективою для система охорони здоров’я США. Ця оцінка була заснована на базовій моделі CORE і порівнювала інсулін детемір з пероральними цукрознижувальними препаратами, інсуліном НПХ та інсуліном гларгін. Дані були введені за результатами оглядового дослідження PREDICTIVE. За 35-річний період інсулін детемір був високо рентабельним порівняно з альтернативами: ICER на основі випадків був менш, ніж $7500, однак Група оцінки технології мала сумніви, чи не перебільшувала у моделі оцінка клінічну ефективність інсуліну детемір, тому що передбачалося, що рівень НЬАіс складає на 0,6% нижче при прийомі детеміру ніж гларгіну або НПХ. Була визначена інша повна робота, що вивчала економічну ефективність інсуліну детемір. Цей аналіз Валентина і його колег (2008 р.) взяв за перспективу німецьку систему охорони здоров’я. Він був націлений на оцінку довгострокової економічної ефективності переходу осіб з цукровим діабетом 2 типу на режим інсуліну детемір, коли пероральні антидіабетичні препарати не забезпечують достатній контроль ні в монотерапії, ні в комбінуванні з інсуліном НПХ або з інсуліном гларгін. Як і в попередньому дослідженні (Валентин та співавт. 2007 р.), моделювання ґрунтувалося на висновках німецького субаналізу дослідження PREDICTIVE і було організовано виробником інсуліну детемір. Автори дійшли до висновку, що перехід осіб з неадекватним контролем при прийомі пероральних препаратів окремо або в комбінуванні з інсуліном НПХ або інсуліном гларгін на інсулін детемір з пероральними протидіабетичними
засобами або без них, був пов’язаний з покращенням якості життя з поправкою на тривалість життя і рентабельність в трьох сценаріях, що були оцінені.

Був визначений аналіз ефективності інсуліну детемір NHS у Великобританії, але доступна була тільки анотація. Використання моделі CORE, Сміт і його колеги оцінили економічну ефективність інсуліну детемір в порівнянні з базально-болюсним інсуліном НПХ у осіб з діабетом 2 типу. Моделювання оцінювало ICER як £19218 за QALY для інсуліну детемір відносно до інсуліну НПХ (Сміт і співавт. 2004 р.).

Ситагліптин і вілдагліптин проти розиглітазону і піоглітазону

Моделююче дослідження Шварца і його колег спрямовано на оцінку ефективності витрат на ситагліптин в контексті шести європейських країн: Австрії, Фінляндії, Португалії, Шотландії, Іспанії та Швеції (Шварц і співавт. 2008 р.). Аналіз, використаний у моделі Januvia Diabetes Economic (JADE), широко полягає на рівняння ризику моделі UKPDS.

Шварц і його колеги вивчили ефективність витрат на додавання ситагліптину другої лінії для людей з неконтрольованою гіперглікемією (визначається як підвищення HbA1с більше 6,5%) до режиму метформіну. Для моделювання Великобританії на основі шотландського даних, оцінений ICER ситагліптин проти розиглітазону був 1567 £ за QALY. Для порівняння з похідними сульфонілсечовини, з якої пацієнти без реакції прогресували до інсуліну, оцінений ICER був £ 8045 за QALY.

Для порівняння з похідними сульфонілсечовини, з якої пацієнти без реакції прогресували до розиглітазону з метформіном перед інсуліном, ICER склав £ 7502.

У всіх аналізів чутливості, ситагліптин залишався економічно ефективним (ICER був значно нижче порога в розмірі £ 20,000 в QALY).

Група оцінки технологій зазначила обмеження цього дослідження в тому, що воно вважало ситагліптин як препарат другої лінії, а не додавання як препарату третьої лінії до метформіну та похідних сульфонілсечовини.

Група оцінки технологій не виявила будь-які роботи, які вивчали економічну ефективність вілдагліптину з перспективи NHS Великобританії. Були виявлені дві анотації (Фон і співавт. 2007 р.) і (Селея і співавт. 2007 р.), що порівнювали відносну ефективність витрат ситагліптину, вілдагліптину, розиглітазону і піоглітазону з точки зору Мексиканської системи охорони здоров’я. Показники результатів у цих дослідженнях були неясні, але, здавалися просто питомим зниженням HbA_1с. Обидві тези зробили висновок, що вілдагліптин краще інших видів лікування.

Новий аналіз в настанові «Цукровий діабет 2 типу. Національна клінічна настанова надання первинної та вторинної медичній допомоги (оновлення)»

Новий аналіз ефективності витрат на режими лікування третьої лінії засновані на моделі UKPDS Результати були представлені в настанові «Цукровий діабет 2 типу. Національна клінічна настанова надання первинної та вторинної медичній допомоги (оновлення)» (Див. www.nice.org.uk/CG66FullGuideline).

Модель UKPDS це — комп’ютеризоване моделювання, призначене для оцінки тривалості життя, регулювання тривалості якісного життя і витрат на ускладнення у людей з діабетом 2 типу. Вона використовує рівняння і алгоритми опублікованих в UKPDS.

Аналіз, проведений для клінічної настанови NICE 66, порівнював наступні варіанти лікування: інсулін НПХ, попередньо змішані аналоги інсуліну, інсулін гларгін, піоглітазон і розиглітазон і ексенатид. Встановлено, що людський інсулін НПХ найбільш економічний варіант в базовому випадку. Він залишався найбільш економічним варіантом у різних підгрупах, коли характеристики групи змінювалися с часом. Він також залишився найбільш ефективним варіантом, якщо припустити, що ефект лікування препаратами тривав протягом 10 років замість 3-х років.

Важливо зазначити, що клінічна настанова NICE 66 також вивчала докази рентабельності, пов’язаних з використанням піоглітазону та розиглітазону в якості терапії другої лінії.

11.4.2 Новий аналіз ефективності витрат для цієї рекомендації щодо нових препаратів

Група оцінки технології також зробила новий аналіз економічної ефективності різних режимів з використанням моделі UKPDS. В моделюванні використані вихідні характеристики, на основі тих, що використовуються в роботі «Цукровий діабет 2 типу. Національна клінічна настанова надання первинної та вторинної медичній допомоги (оновлення)» (див. www.nice.org.uk/CG66FullGuideline). Тому базовий випадок передбачав, наприклад, вихідний вік 58 років і ІМТ 30 кг/м2. Чоловіки і жінки моделювалися окремо. Тому що жінки, в середньому, нижче чоловіків, для даного ІМТ середня вага пацієнток дещо менше. Базова вага для чоловіка в моделі була 87 кг, для жінок — 82 кг. Аналізи були проведені зі включенням поширеності різних ускладнень або без них на основі дослідження THIN (RTІ Health Solutions, 2006 p). Аналіз «з ускладненнями» передбачав, що люди з одним ускладненням не мали одночасно іншого. Група оцінки технології представила результати економічної ефективності парних порівнянь на основі доказів безпосередніх порівняних клінічних досліджень, як це визначено в клінічному огляді ефективності. У першому моделюванні була зроблена спроба розглянути економічну ефективність порівняння, для яких немає прямих безпосередніх даних. Ці дані не представлені в остаточній редакції доповіді Групи з оцінки або цієї настанови через стурбованість щодо доцільності проведення непрямих аналізів лікування в даному випадку.

Парні порівняння були наступними:

• ексенатид в порівнянні з інсуліном гларгін
• ситагліптин в порівнянні з розиглітазоном відагліптин в порівнянні з піоглітазоном
• інсулін гларгін порівняно з інсуліном НПХ
• інсуліном детемір в порівнянні з інсуліном НПХ.

Група оцінки технології зазначила, що оскільки модель UKPDS показувала моделювання рівнів пацієнта, необхідно виконати кілька ітерацій моделі для того, щоб зменшити різницю в оцінках отриманої економічної ефективності. З цієї причини, а також з урахуванням розрахункових обмежень Група оцінки технології зробила 250000 ітерацій моделі для кожної оцінки очікуваної економічної ефективності. Група оцінки технології не використовувала здібність моделі UKPDS характеризувати невизначеність другого порядку, тобто невизначеність пов’язана з точністю середніх значень параметрів. Причини цього наведені в доповіді щодо оцінки технологій (додаток 6.2).

Перспектива отримана з NHS і соціальних служб Великобританії, аналіз тривав 40 років. При оцінці витрат на лікування, аналіз взяв до уваги той факт, що дози інсуліну залежить від ваги. Крім того, аналіз намагався врахувати вартість ручок, голок і час роботи кваліфікованої медсестри, необхідної для підтримки людей з діабетом, які починають інсулінотерапію. Втрати і вигоди були дисконтовані на 3,5% щороку. Витрати на придбання препаратів були отримані з «Британського національного формуляра 56» (БНФ) (вересень 2008 року).

В якості початкової терапії був застосований абсолютний вплив лікування на рівень HbA1с, вагу, рівень холестерину і систолічний артеріальний тиск, що були розглянути в аналізі, а модель UKPDS була використана, щоб передбачити зміни HbA1с. Аналіз передбачав, що лікування буде посилено при досягненні 7,5% порогу HbA1с. Модель UKPDS передбачає прогресуючу зміну рівня HbA1с, незважаючи на будь-які вихідні зниження в результаті лікування. Хоча режим лікування без інсуліну відклав потребу в інсуліні, але це не заважає цьому. У зв’язку з цим передбачається, що потреба в подальших цукрознижуючих ліках включає підготовку до прийому інсуліну.

Для аналізу безпосереднього впливу корисності збільшення/втрати ваги і важкої гіпоглікемії були використані криві виживання моделі UKPDS для додавання цих ефектів для оцінки витрат і QALY.

Передбачалося, що якість життя збільшується близько на 0,006 при 3% втраті/збільшенні ваги і на 0,010 при 5% втрати /збільшенні ваги. Втрата QALY від нудоти, пов’язаної з використанням ексенатиду складала 0,012.

Аналіз базового випадку передбачав збільшення користі на 0,01 від зниження страху в зв’язку зі скороченням епізодів важкої гіпоглікемії. Вихідний показник епізодів важкої гіпоглікемії вважався 0,35 на пацієнто-рік. Для порівняння гларгіну проти інсуліну НПХ, передбачалося, що гларгін призведе до зменшення кількості важких гіпоглікемічних епізодів з відносним ризиком 0,82. У разі порівняння між інсуліном детемір і НПХ, передбачалося також, що детемір призведе до зменшення кількості епізодів гіпоглікемії, відносний ризик в даному випадку був 0,59. Відмінності в стані важкої гіпоглікемії, на яких засновані ці відносні оцінки ризику, не були статистично значущими (див. розділ 2.5.3).

Через відсутність відповідних даних, можливий вплив лікування на нічні епізоди гіпоглікемії безпосередньо не моделювався. Однак Група оцінки технології стверджує, що частка впливу нічної гіпоглікемії на якість життя, що пов’язана зі здоров’ям, буде залежати від скорочення епізодів важкої гіпоглікемії.

Порівняння засноване на парних безпосередніх доказах

Ексенатид в порівнянні з інсуліном гларгін

У порівнянні ексенатиду з інсуліном гларгін передбачалося, що інсулін гларгін був економічно ефективний. Тому аналіз припустив, що коли необхідна інсулінотерапія, можна застосувати інсулін гларгін. Хоча докази показують невеликий ризик розвитку панкреатиту в результаті лікування ексенатидом, в моделюванні це не вивчалось.

В аналізі порівнювали ексенатид в комбінуванні з метформіном та похідними сульфонілсечовини з інсуліном гларгін в комбінації з метформіном та похідними сульфонілсечовини.

Модель включала первинний ефект втрати ваги від лікування ексенатидом на 2,3 кг і первинний ефект збільшення ваги через гларгін на 1,8 кг. (Гейне і співавт. 2005 р.).

Були змодельовані два сценарії. У першому сценарії передбачалося, що зміна рівня HbA1с через терапію інсуліном гларгін може бути менш швидкою, ніж при лікуванні ексенатидом. Це тому, що ексенатид вводять як фіксовану дозу, тоді як дозу інсуліну гларгін необхідно титрувати. У другому сценарії передбачалося, що зміна рівня HbA1с за довгий час іде на користь ексенатиду.

У першому випадку, для чоловіків з вихідним ІМТ 30 кг/м2, ексенатид був пов’язаний з очікуваною більшою користю з точки зору (QALY в порівнянні з інсуліном гларгін, хоча ексенатид був дорожче. При відсутності ускладнень ІСЕR на початку дослідження складав £ 19 854, з ускладненнями він збільшився до £ 19995. Аналогічні результати були отримані в аналізі групи жінок: за оцінками ІСЕR був менш ніж £ 18410.

Відмінності QALY між ексенатидом і гларгіном були незначними і дуже чутливими до включення оцінки прямого впливу зміни ваги на якість життя. Коли виключили оцінку прямої користі зміни ваги для якості життя, ІСЕR помітно зріс серед чоловіків (додаткові витрати на оцінки (QALY склали більше £ 263000). При моделюванні групи жінок за такими обставинами, ексенатид не був більш корисним, ніж інсулін гларгін, і був пов’язаний з більш високими витратами.

У моделі UKPDS не можуть бути відзначені зміни ваги пацієнта, так що по суті вага залишається визначеної як при вихідному рівні. В іншому аналізі чутливості вага була рівною для обох режимів лікування на початку дослідження, але зберігся вплив зміни ваги на клінічну якість життя. Економічна ефективність ексенатиду погіршується від базової оцінки: у чоловіків з початковим ІМТ 30 кг/м2 аналіз показав, що ексенатид як і раніше був більш ефективним, ніж гларгін, але ІСЕR коливався від £ 28226 до 128 509.

В аналізі чутливості, в якому вихідний ІМТ був збільшений до 35 кг/м2, рентабельність ексенатиду помітно покращилася, ІСЕR близько Л600 у чоловіків і 17000 у жінок.

У сценарії, в якому зміна рівня HbA1с протягом довгого часу була дещо на користь ексенатиду, аналіз показав, що ексенатид був високо рентабельним навіть при виключені прямого впливу зміни ваги на якість життя. У цих умовах ІСЕR погіршувався, але був між £ 11130 і £ 12300 для чоловіків з вихідним ІМТ 30 кг/м2.

Коли вихідний ІМТ був підвищений до 35 кг/м2, ексенатид виявився водночас більш ефективним і менш дорогим, ніж гларгін у чоловіків. У жінок аналіз показав ІСЕR близько £ 1000 за QALY від прийому ексенатиду перед інсуліном гларгін у порівнянні з переходом на інсулін гларгін.

Ситагліптин проти розиглітазону

Для цього аналізу Група оцінки технології в порівнянні розиглітазону з метформіном та похідних сульфонілсечовини з ситагліптином плюс метформін. В аналізі використовувалася вартість придбання комбінування розиглітазону / метформіну.

Група оцінки технології зазначила, що порівняння ситагліптину і розиглітазону, а також порівняння відагліптину і піоглітазону не враховують побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням тіазолідиндіонів. Група оцінки технології не вважає використання
ситагліптину або відагліптину як подвійну терапію в комбінуванні з тіазолідиндіонами.

З часу проведення аналізу витрати на тіазолідиндіони зменшилися, зокрема, на розиглітазон.

Було встановлено, що лікування ситагліптином було переважним (більш ефективним і менш дорогим, ніж розиглітазон) в базовому випадку для чоловіків і жінок, з врахуванням ускладнень або без них на початку дослідження. Однак, різниця в (QALY тривалості житті між цими двома варіантами була невеликою: у чоловіків з вихідним ІМТ 30 кг/м2 ця різниця складає від 0,005 до 0.017 за оцінками моделі UKPDS у відсутності переваги пов’язаної з різним набором ваги, пов’язаної з кожним варіантом. У тому числі ці ефекти якості життя збільшують цю різницю приблизно 0,02 до 0,03 QALY. Різниця в витратах на життя між двома варіантами коливалася від близько £150 до £200 на пацієнта, для чоловіків і жінок.

Ситагліптин, як і раніше, кращий варіант у чоловіків і жінок, якщо вихідний ІМТ був підвищений більше 35 кг/м2.

Відагліптин проти піоглітазону

Для цього аналізу Група оцінки технології порівняла піоглітазон плюс метформін і похідні сульфонілсечовини з відагліптином плюс метформін. Передбачалося, що піоглітазон і метформін будуть надані у вигляді окремих препаратів (тобто, комбінування не буде використовуватися). Це тому, що доза передбачалася для піоглітазону 30 мг/добу і метформіну 2 г/добу. Використання комбінованого препарату означало б, що доза метформіну зменшилася менше, ніж було необхідно.

Група оцінки технології спробувала розглянути витрати на аналізи функції печінки при прийомі відагліптину, враховуючи як 180 на рік.

У базовому аналізу тільки чоловіків, відагліптин був дещо менш ефективним, ніж піоглітазон: очікувана різниця QALY була 0,011 без ускладнень на початку дослідження і 0,007 з ускладненнями. Однак, очікувані витрати були нижчими при прийомі відагліптину, ніж піоглітазону. В результаті, ІСЕR для піоглітазону відносно відагліптину склав £ 39846 за QALY при відсутності ускладнень і £ 66799 за QALY зі модельованими ускладненнями.

Для групи жінок, відагліптин виявився як більш ефективний (чисте збільшення QALY життя склало від 0,017 до 0,019) і менш дорогий (чиста економічна ефективність на одного пацієнта складала від £531 до £543) в порівнянні з піоглітазоном. Група оцінки технології стверджує, що це розходження між жінками та чоловіками може бути пов’язано з більшою середньою тривалістю життя жінок.

Аналогічні результати були отримані на основі моделювання групи з вихідним ІМТ 35 кг/м2, хоча в аналізі чоловіків була дуже невелика перевага (QALY перед піоглітазоном лише 0,004 QALY, в результаті чого воно є переважним варіантом.

Інсулін гларгін у порівнянні з інсуліном НПХ

Результати базового порівняння інсуліну гларгін проти інсуліну НПХ свідчать, що інсулін гларгін більш ефективний і більш дорогий. У групі чоловіків з вихідним ІМТ 30 кг/м2, ІСЕR склав £ 281349 за QALY (без ускладнень на початку дослідження) і £ 320029 за QALY (з ускладненнями). Важливо відзначити, що цей аналіз включає в себе очікувану якість життя, пов’язану зі зниженим страхом епізодів важкої гіпоглікемії, але чисте збільшення (QALY було лише 0,007 в аналізі «без ускладнень» і 0,006 в аналізі «з ускладненнями». У групі жінок з вихідним ІМТ 30 кг/м2, ІСЕR нижче, але як і раніше за діапазоном стандартних показників рентабельності: £ 177940 за (QALY без жодних ускладнень на початку дослідження і £ 179074 за (QALY з ускладненнями. З вихідним ІМТ 35 кг/м2, економічна ефективність інсуліну гларгін в порівнянні з інсуліном НПХ покращена у чоловіків, але ІСЕR залишився за діапазоном стандартних показників економічної ефективності (більше £ 189 000 за QALY). У жінок, ІСЕR погіршилася.

Група оцінки технології зазначила, що ці оцінки не враховують різницю у смертності, яка може виникнути від важкої гіпоглікемії. Частково це було через відсутність даних для моделі.

Інсулін детемір в порівнянні з інсуліном НПХ

Результати базового порівняння інсуліну детемір з інсуліном НПХ свідчать, що інсулін детемір більш ефективний і більш дорогий. У групі чоловіків з вихідним ІМТ 30 кг/м2, ІСЕR склав £ 187726 за QALY без жодних ускладнень на початку дослідження і £ 417625 за QALY з ускладненнями. Чисте збільшення QALY модельоване як 0,015 без жодних ускладнень на початку дослідження і 0,006 з ускладненнями. Як і в порівнянні інсуліну гларгін та інсуліну НПХ, ІСЕR нижче, якщо аналіз проводиться у групі жінок з вихідним ІМТ 30 кг/м2, але все ще далеко за діапазоном стандартних показників економічної ефективності: £ 102007 за QALY без жодних ускладнень на початку дослідження і £ 113988 за QALY з ускладненнями. Збільшення вихідного індексу маси тіла до 35 кг/м2 підвищує економічну ефективність інсуліну детемір в порівнянні з інсуліном НПХ у чоловіків, але отриманий ІСЕR було більше £ 146 000. У жінок ІСЕR незначно погіршився.

11.4.3 Інтерпретація доказів для винесення рекомендацій

Як і будь-яке рішення щодо лікування, рішення розпочати, продовжити чи припинити специфічну терапію повинне бути прийнято в ході обговорення з пацієнтом на основі всіх потенційних шкод і переваг. Рекомендації щодо використання нових препаратів для зниження рівня глюкози в крові слід розглядати в цьому контексті.

Клінічна ефективність

Інгібітори ДПП-4 (ситагліптин, відагліптин)

Група з розробки настанови дає рекомендації, як використовувати інгібітори ДПП-4 (ситагліптин, відагліптин) при лікуванні і як визначити людей чи групи людей, що мають найбільший потенціал для отримання користі.

В цілому, Група з розробки настанови погодилася, що інгібітори ДПП-4 (ситагліптин, відагліптин) були найкращим варіантом для використання в подвійній терапії. (Див. також думки щодо ефективності витрат в розділі 2.7.2.). Були також сформульовані рекомендації щодо ситагліптину інгібітору ДПП-4 в потрійній терапії, особливо, коли прийом інсуліну є неприйнятний або недоречний для людини з діабетом. Група з розробки настанови вважала доцільним визначити корисну метаболічну реакцію на продовження прийому цих.препаратів48

На момент публікації, ситагліптин був єдиним інгібітором ДПП-4 з торговельною ліцензією Великобританії для використання в комбінації з інсуліном. Зниження рівня HbA1с через 6 місяців, щонайменше, на 0,5 процентів, хоча не засноване на доказах, було визначено як клінічно значуща реакція від вихідного рівня HbA1с 7,5% або менше, але Група з розробки настанови визнала, що багато пацієнтів почнуть прийом інгібіторів ДПП-4 при більш високому рівні HbA1с. При призначенні необхідно знати, що існує вимірювання мінливості як з будь-якими біохімічними результатами, і результати аналізів повинні тлумачитися в цьому світлі. Існує також необхідність забезпечення при відсутності даних щодо довгострокової безпеки, щоб люди не приймали ліки, які не дають очікуваної користі. Це також гарантує, що рівень HbA1с не залишається неадекватно контрольованим протягом тривалого часу.

HbA1с

Група з розробки настанови зробила висновок, що інгібітори ДПП-4 були ефективними при зниженні рівня HbA1с. Однак, було проведено мало відповідних досліджень, як правило, короткострокових (максимальне спостереження 52 тижні).

Гіпоглікемія

Група з розробки настанови зробила висновок, що інгібітори ДПП-4 не викликали більш високу частоту розвитку гіпоглікемії у порівнянні з іншими новими препаратами. Більш високі показники розвитку гіпоглікемії були помічені лише, коли інгібітори ДПП-4 були використані з похідними сульфонілсечовини. Більш того, кількість епізодів гіпоглікемії була менше, коли до метформіну додавалися інгібітори ДПП-4, ніж похідні сульфонілсечовини. Тому рекомендації щодо використання інгібітору ДПП-4 були підготовлені для певних груп хворих на діабет, для яких гіпоглікемія була серйозною проблемою. Однак Група з розробки настанови визнала відсутність прямих доказів у деяких групах, наприклад, серед літніх людей.

Вага

Випробування показали, що, в цілому, інгібітори ДПП-4 не були пов’язані з суттєвою втратою або збільшуванням ваги. Проте, була помічена незначна різниця, і хоча вона не мала клінічного значення (максимальне збільшення ваги на 0,4 кг), вона стала важливою в порівнянні зі значним збільшуванням ваги при прийомі інших препаратів, таких як похідні сульфонілсечовини, тіазолідиндіони або інсулін. Група з розробки настанови рекомендує, щоб рішення про прийом інгібіторів ДПП-4 як подвійна або потрійна терапія (тільки ситагліптин) враховувало необхідність недопущення значного збільшення ваги.

Побічні ефекти

Знову ж таки, Група з розробки настанови відзначила відсутність даних щодо довгострокової безпеки.

Один негативний вплив, який може бути указаний в даних, є зв’язок з підвищеними показниками інфекції. При призначенні необхідно знати про нові дані щодо будь-яких інших можливих ризиків, документованих в постмаркетинговому спостереженні і останніх характеристиках препаратів і контролювати за необхідністю.

Перспектива пацієнтів

Включене в огляд дослідження не відзначило жодних результатів, пов’язаних з якістю життя або важливих доказів переваг пацієнта.

Тіазолідиндіони (піоглітазон, розиглітазон)

Слід зазначити, що в центрі уваги цієї настанови щодо тіазолідиндіонів були нові дані з безпеки; тому Група з розробки настанови не проводила новий огляд даних щодо клінічної ефективності, що була вивчена для клінічні рекомендації 66 NICE. Однак, Група з розробки настанови погодилася, що розиглітазон і піоглітазон при додаванні до існуючих методів лікування ефективно знижають рівень HbA1с і надають додаткові переваги з точки зору контролю глікемії.

Група з розробки настанови дає рекомендації, як слід використовувати тіазолідиндіони при лікуванні і як визначити людей чи групи людей, що мають найбільший потенціал для отримання користі.

В цілому, Група з розробки настанови погодилася, що тіазолідиндіони (піоглітазон і розиглітазон) були найкращим варіантом для використання в подвійній терапії. Були також сформульовані рекомендації щодо піоглітазону з інсуліном та тіазолідиндіонів в потрійній терапії, особливо, коли прийом інсуліну є неприйнятний або недоречний для людини з діабетом. Як і для інгібіторів ДПП-4, Група з розробки настанови вважала доцільним визначити корисну метаболічну реакцію на продовження прийому цих препаратів. Таке обґрунтування також застосовується для визначення метаболічної реакції (тобто, зниження рівня HbA_1с через 6 місяців, принаймні, на 0,5 процентів при вихідному рівні 6,5%, або 7,5% — вище може бути узгоджено з пацієнтом).

Група з розробки настанови визнала, що даних про безпеку тіазолідиндіонів (піоглітазон і розиглітазон) було більше, ніж про інгібітори ДПП-4 (ситагліптин, відагліптин), з доказами ризиків, пов’язаних з розиглітазоном і піоглітазоном. Метою було забезпечити, щоб пацієнти не залишалися надовго на лікуванні препаратами, які неефективні при контролі рівня HbA_1с.

Побічні ефекти

У короткостроковій перспективі ризики, пов’язані з розиглітазоном і піоглітазоном включають збільшення ваги, затримку рідини, набряки, збільшення обсягу плазми (приводить до ризику анемії і серцевої недостатності) і вплив на ліпідний профіль.

Довгострокові ризики, що пов’язані з прийомом розиглітазону і піоглітазону, включають підвищений ризик переломів кісток у жінок. Щодо розиглітазону, існує потенційно підвищений ризик розвитку ішемії міокарда на основі мета-аналізу інтервенційних досліджень (Дайамонд і співавт. 2007 р.;. Лаго і співавт. 2007 р.;. Ніссен і Вольські 2007 р.; Псатий і Фурберг 2007 р.; Сингх і співавт. 2007 р.); фармакоепідеміологічні дослідження показують суперечливі результати. Ризик ішемії міокарда і серцевої недостатності збільшується при супутньому лікуванні інсуліном; розиглітазон не ліцензований для використання в комбінації з інсуліном. Дослідження піоглітазону, у тому числі опубліковані мета-аналізи лікувань (Джаггер і співавт. 2003 р.; Лінкофф і співавт. 2007 р.) і завершене довгострокове дослідження PROactive (Дорманді і співавт. 2005 р.) не викликають аналогічне занепокоєння про підвищений ризик розвитку інфаркту міокарда у зв’язку з лікуванням піоглітазоном. Оглядові дослідження різняться у висновках про зв’язок між використанням тіазолідиндіонів і інфарктом міокарда або коронарними реваскуляризаціями.

Хоча існує кілька безпосередніх досліджень розиглітазону і піоглітазону, враховуючи наявні докази, розиглітазон не має очевидної переваги над піоглітазоном. Більш того, піоглітазон ліцензований для використання з інсуліном.

Перспектива пацієнтів

Як вже зазначалося, безпека тіазолідиндіонів була в центрі уваги цієї настанови. При будь-яких сумнівах з приводу безпеки медичного лікування, необхідно обговорити це в повній мірі з пацієнтом. Обговорення повинне включати всі потенційні переваги і недоліки для прийняття обґрунтованого рішення. Медичні працівники повинні бути інформованими щодо останніх даних і настанов відповідного агентства безпеки (в даному випадку, Європейського агентства з лікарських засобів та регуляторного агентства з лікарських засобів та виробів медичного призначення). Слід зазначити, що узгоджені рекомендації повністю відповідають нормативам станом на березень 2009 року.

Агоністи ГПП-1 (ексенатид)

Група з розробки настанови дає рекомендації, як використовувати агоністи ГПП-1 (ексенатид) при лікуванні і як визначити людей чи групи людей, що мають найбільший потенціал для отримання користі.

В цілому, Група з розробки настанови погодилася, що агоністи ГПП-1 (ексенатид) не підходящий варіант для використання в лікуванні другої лінії. (Див. також думки щодо ефективності витрат в розділі 2.7.2). Проте, були висловлені рекомендації щодо застосування ексенатиду як препарату третьої лінії, зокрема, якщо втрата ваги важливий клінічний фактор.

HbA_1с

Ексенатид, окремо або в комбінуванні з іншими пероральними цукрознижувальними препаратами, показав свою ефективність у зниженні рівня HbA1с. Однак, Група з розробки настанови висловила занепокоєння з приводу узагальненості деяких досліджень, включених в огляд. Основні проблеми були:

• використання препарату порівняння на менш оптимальному рівні, наприклад, якщо не титрують інсулін до оптимальної дози
• використання препаратів порівняння (інсулін гларгін і попередньо змішаний інсулін з інсуліном аспарт), які не вважаються стандартами клінічної практики (стандартною практикою є інсулін НПХ)
• деякі дослідження не відображають реальну клінічну практику, наприклад, дослідження не оцінювали ефект переходу від інсуліну на ексенатид.

На основі обмеженого впливу ексенатиду на рівень HbA1с, але з визнанням корисності будь-якого зменшення, Група з розробки настанови рекомендувала його використання як альтернативу в деяких випадках для груп людей, що мають найбільший потенціал для отримання користі (наприклад, пацієнти з ІМТ >35 кг/м2 або пацієнти, для яких інсулін має значні професійні наслідки).

Гіпоглікемія

Показники гіпоглікемії важко інтерпретувати через різні використані визначення в різних дослідженнях. Однак, Група з розробки настанови дійшла до висновку, що ексенатид в комбінуванні з метформіном та похідними сульфонілсечовини не викликає більш високого рівня розвитку гіпоглікемії, ніж інсулінотерапія.

Вага

Первинна дія ексенатиду є контроль рівня глюкози в крові, а не втрата ваги, але препарат пов’язаний зі значною втратою ваги. Таким чином, Група з розробки настанови вважає ексенатид корисним для осіб, які страждають ожирінням. Однак, ексенатид не рентабельний, якщо не супроводжується втратою ваги, тому що в цілому він дорожче, але не більш ефективний, ніж альтернативні методи лікування. Група з розробки настанови рекомендує досягнення 3% втрати ваги через 6 місяців від вихідного показника маси тіла (на основі клінічного та економічного моделювання [див нижче] і припущення, що це призведе до клінічно значимої втрати ваги 5% від вихідного показника ваги через 12 місяців) і адекватного контролю глюкози (мінімальне зниження рівня HbA1с на 1 процентний пункт за 6 місяців) для продовжування його використання. Група з розробки настанови визнала, що поліпшення рівня HbA1с при відсутності втрати ваги може бути економічно ефективним, але немає економічного моделювання для підтвердження цього. Нарешті, якщо втрата ваги відбувається без поліпшення контролю рівня глюкози в крові, то ексенатид не є відповідним та ефективним заходом лікування діабету 2 типу.

Побічні ефекти

Група з розробки настанови визнала обмеженість даних щодо довгострокової безпеки про застосування ексенатиду. Як і для всіх препаратів, особливо відносно нових, рекомендації були засновані на припущенні, що при призначенні відомо про можливість ризиків і за необхідністю потрібно забезпечити моніторинг.

Слід зазначити, що в ході розробки цієї настанови було виражено занепокоєння щодо можливості підвищеного ризику розвитку некротичного панкреатиту при прийомі ексенатиду. Це рідке захворювання, і жодних випадків під час спостереження не було представлено (хоча Група з розробки настанови вважала, що зазвичай дослідження мають обмежений період спостереження). Група з розробки настанови була інформована щодо останніх даних і настанов відповідних агентств безпеки, таких як Європейського агентства з лікарських засобів, регуляторного агентства з лікарських засобів та виробів медичного призначення і Управління з контролю за продуктами и ліками США.

Перспектива пацієнтів

Група з розробки настанови визнала обмеженість даних щодо задоволеності пацієнтів і якості життя. Обговорювався баланс між користю для ваги пацієнта і необхідністю ін’єкцій ексенатиду.

Аналоги інсуліну пролонгованої дії

Група з розробки настанови обговорювала, як використовувати аналоги інсуліну пролонгованої дії при лікуванні і як визначити людей чи групи людей, що мають найбільший потенціал для отримання користі.

У клінічній настанові 66 NICE інсулін НПХ був рекомендований як «переважний» вибір для першого прийому інсуліну, однак на основі нового моделювання ефективності витрат, Група з розробки настанови вважає, що слід уточнити цю рекомендацію і рекомендувати інсулін НПХ в якості першого прийому інсуліну. (Див. також думки щодо ефективності витрат в розділі 2.7.2). Група з розробки настанови також вважає, що в деяких ситуаціях використання інсуліну гларгін або детемір можна рекомендувати тільки після інсуліну НПХ; були висловлені рекомендації щодо їх використання в підгрупах з найбільшим потенціалом для отримання користі на основі клінічної оцінки.

HbA1с

Група з розробки настанови зробила висновок, що аналоги інсуліну пролонгованої дії ефективні при зниженні рівня HbA1с.

Гіпоглікемія

Група з розробки настанови зробила висновок, що аналоги інсуліну пролонгованої дії пов’язані з більш низьким рівнем розвитку гіпоглікемії, ніж інсулін НПХ, хоча гіпоглікемія може відбуватися при прийомі будь-якого інсуліну. Група з розробки настанови зазначила, що навчання хворих належному використанню інсулінів важливо, тому що використовується певний інсулін.

Були дані рекомендації щодо використання аналогів інсуліну пролонгованої дії серед осіб, для яких гіпоглікемії особливо проблематична.

Вага

Випробування показали, що зміна маси тіла при прийомі інсуліну гларгін була аналогічна, як при прийомі інсуліном НПХ. Інсулін детемір пов’язаний з меншим збільшуванням ваги, ніж інсулін НПХ, хоча цей ефект зник, коли інсулін детемір був використаний двічі, а не раз на добу. Крім того, хоча безпосереднє порівняльне дослідження (Розенсток і співавт. 2008 р.) показало статистично значущий менший показник збільшування ваги при прийомі інсуліну детемір в порівнянні з інсуліном гларгін, Група з розробки настанови не вважає різницю клінічно значущою. Група з розробки настанови вирішила, що немає жодних переконливих доказів для рекомендації одного аналогу інсуліну пролонгованої дії замість іншого.

Побічні ефекти

Знову ж таки, Група з розробки настанови відзначила відсутність даних щодо довгострокової безпеки і рекомендувала використання цих препаратів для конкретних випадків контролю глюкози в крові.

Одне питання щодо безпеки, що указано в даних, є підвищений показник випадків реакції в місці ін’єкції при використовуванні інсуліну детемір. Це можна вважати важливим, якщо використовується двічі на день. Медичні працівники повинні знати про нові дані щодо будь-яких можливих ризиків, документованих в огляді постмаркетингового спостереження і останніх характеристиках препаратів і контролювати за необхідністю.

Перспектива пацієнтів

Включене в огляд дослідження не відзначило жодних результатів, пов’язаних з якістю життя або важливих доказів переваг пацієнта. Проте, Група з розробки настанови вважала, що аналоги інсуліну пролонгованої дії можуть грати певну роль для осіб, у яких введення інсуліну двічі на день проблематично, наприклад, люди, які потребують спеціалістів для введення ін’єкцій.

Економічна ефективність

Група з розробки настанови визнала багато сильних сторін, але і обмежень використання моделі Проспективного Дослідження Діабету (UKPDS) в якості основи для моделювання, оскільки вона дає лише перший захід у будь-якої категорії пов’язаних з діабетом ускладнень. Крім того, не всі відповідні ускладнення включені в модель (наприклад, виключена периферична нейропатія). Більше того, існувало занепокоєння, що UKPDS може не охопити вплив зміни ваги на клінічну якість життя, або діабетичні ускладнення, які виникають нечасто. Група з розробки настанови визнала, що заходи щодо ожиріння не можуть самостійно збільшити ризик розвитку деяких ускладнень діабету. Враховуючи ці обмеження, аналіз групи з оцінки спробував врахувати потенційні безпосередні вигоди якості життя пов’язані зі зміною ваги і зниженням страху гіпоглікемічних епізодів. Група оцінки технології також намагалася вивчити вплив зміни показників ускладнень.

Група з розробки настанови визнала, що наявні прямі докази не включають всі порівняння інтересів. Один підхід до прийняття обґрунтованих рішень у цих умовах включає проведення аналізу непрямих методів лікування. Група з розробки настанови зрозуміла, що при проведенні непрямих або комбінованих порівнянь (останнє відноситься до аналізу, який поєднує в собі непрямі і прямі докази) необхідно дотримуватися принципів належної практики для стандартних мета-аналізів. Крім того, рандомізація дуже важлива.

У рамках першого моделювання Групи з оцінки провела простий непрямий аналіз лікування. Тим не менш, Група з розробки настанови стурбована тим, що ступінь гетерогенності у відповідних дослідженнях заважає зробити такий аналіз і інтерпретувати. Група оцінки технології була також стурбована з приводу обґрунтованості цих аналізів. В результаті, Група з розробки настанови зосередила свою увагу на попарному аналізі представленому Групою оцінки технології з урахуванням опублікованих клінічних економічних доказів.

Група з розробки настанови зазначила, що Група оцінки технології представила оцінку економічної ефективності окремо для чоловіків і жінок. Хоча причини цього зрозумілі, Група з розробки настанови вважає, що немає жодних чітких доказів для розробки рекомендацій окремо для чоловіків і жінок.

Група з розробки настанови зазначила, що оцінка економічної ефективності Групи ОМТ може бути особливо чутлива до включення прямої користі для якості життя від зміни маси тіла або зниження страху епізодів гіпоглікемії. Крім того, Група з розробки настанови зазначила, що оцінка різниці між альтернативними режимами з точки зору витрат і вигод, може бути незначною, особливо щодо користі. Групи з розробки настанови вважає, що важко розлічити деякі альтернативні варіанти.

Тіазолідиндіони (піоглітазон, розиглітазон) і інгібітори ДПП-4 (ситагліптин, відагліптин)

Групі з розробки настанови було відомо, що в аналізах ефективності витрат тіазолідиндіони (піоглітазон і розиглітазон) не порівнювалися один з одним, вони не порівнювалися з комбінуванням метформіну та похідних сульфонілсечовини, коли тіазолідиндіон можна замінити або метформіном, або похідними сульфонілсечовини і використовувати в якості терапії другої лінії. Група оцінки технології дала оцінку економічної ефективності цих препаратів тільки для ситагліптину і відагліптину в якості терапії третьої лінії. У центрі уваги Групи оцінки технології була остання інформація щодо безпеки цих препаратів. Отже Група з розробки настанови не тільки взяла до уваги економічний аналіз, розроблений Групою оцінки технології, щоб представити інформацію для настанови але і вивчала економічний огляд для клінічної настанови 66 NICE, яка також вивчала використання тіазолідиндіонів в якості терапії третьої лінії. На цій підставі Група з розробки настанови вважала тіазолідиндіони варіантом для використання в подвійній терапії. Група з розробки настанови також вважала, що ці препарати придатні для використання в потрійній терапії, особливо коли прийом інсуліну є неприйнятний або недоречний.

Група з розробки настанови визнала, що нове моделювання для настанови не брало до уваги потенційно значущі побічні ефекти, які можуть бути пов’язані з тіазолідиндіонами. Однак, Група з розробки настанови відзначила відсутність довгострокових даних щодо безпеки інгібіторів ДПП-4.

Нова модель виявила, що інгібітори ДПП-4 були більш рентабельними, ніж тіазолідиндіони. Однак, як вже зазначалося, різниця виявилася незначною. З точки зору вартості, Група з розробки настанови знала, що витрати на придбання тіазолідиндіонів були нижчі, ніж у моделюванні Групи оцінки технології і, ймовірно, і зменшуються в найближчі кілька років, коли патент на ці препарати закінчиться. Тому Група з розробки настанови переконана, що не було можливості розрізняти тіазолідиндіони і інгібітори ДПП-4 з точки зору економічної ефективності.

Група з розробки настанови вважає, що інгібітори ДПП-4 можуть бути економічно ефективними варіантами для використання в подвійній терапії (тобто в комбінуванні або з метформіном, або з препаратами похідних сульфонілсечовини). Жодних доказів про клінічну та економічну ефективність, що обумовлювала би істотні відмінності між інгібіторами ДПП-4, не існує. Група з розробки настанови вважала, що ці препарати, ймовірно, будуть надзвичайно економічними альтернативами відносно порівняльних препаратів. Група з розробки настанови також вважала, що ситагліптин є підходящим варіантом у потрійній терапії, зокрема, якщо прийом інсуліну є неприйнятний або недоречний.

Агоністи ГПП-1 (ексенатид)

Відносно інсуліну гларгін, новий економічний аналіз показав, що ексенатид був потенційно економічним варіантом при вихідному ІМТ 30 кг/м2. Однак, Група з розробки настанови зазначила, що ці результати можуть бути особливо чутливі до певних важливих припущень, наприклад, у зв’язку з впливом на вагу хворого. Дійсно, визначено, що ексенатид надзвичайно економічно неефективний відносно інсуліну гларгін, коли прямий вплив зміни ваги на якість життя був виключений з аналізу, за сценарієм, в якому зростання HbA1с було повільніше при прийомі інсуліну гларгін, ніж ексенатиду. Група з розробки настанови також зазначила результати попарного порівняння інсуліну гларгін та інсуліном НПХ, які відзначили, що інсулін гларгін був вельми економічно неефективним в порівнянні з інсуліном НПХ. Інсулін НПХ представляє більш відповідний препарат порівняння для ексенатиду. Для порівняння ексенатиду та інсуліну НПХ необхідне непряме моделювання, яке не проводилося.

Враховуючи ці дані, Група з розробки настанови не вважає, що необхідно регулярно використовувати ексенатид при вихідному ІМТ менше 35 кг/м2. Група з розробки настанови тим не менше, допускає можливість ситуації, коли отримані вигоди забезпечать економічну ефективність ексенатиду. Група з розробки настанови рекомендує, щоб ексенатид розглядався як варіант тільки для осіб, що мають найбільший потенціал для отримання користі, особливо у зв’язку з втратою ваги. Тому Група з розробки настанови вважає, що до розгляду питання щодо лікування ексенатидом вихідний ІМТ повинен бути 35 кг/м2. Якщо вихідний ІМТ менше 35,0 кг/м2, Група з розробки настанови вважає, що ексенатид слід розглядати тільки для тих пацієнтів, у яких інсулінотерапія буде мати значні професійні наслідки або втрата ваги піде на користь інших важливих супутніх захворювань, пов’язаних з ожирінням. Група з розробки настанови вважала важливим розглянути правила припинення при зниженні рівня HbA1с і маси тіла. У180 зв’язку з цим Група з розробки настанови гадала, що лікування ексенатидом повинно бути продовжено тільки, якщо людина має ефективний обмін речовин (мінімальне зниження рівня HbA1с на 1,0 процентний пункт протягом 6 місяців і втрату ваги не менше 3% від вихідної маси тіла через 6 місяців).

Аналоги інсуліну пролонгованої дії (інсулін гларгін та інсулін детемір.)

Аналоги інсуліну пролонгованої дії (гларгін і детемір.) не здаються економічно ефективним варіантом у порівнянні з інсуліном НПХ в аналізі Групи оцінки технології. Однак, Група з розробки настанови вважала, що епізоди гіпоглікемії можуть має негативний вплив на якість життя. Це частково через страх епізодів симптоматичної гіпоглікемії. Група оцінки технології спробувала при моделюванні взяти цей аспект до уваги. Крім того, на клінічну якість життя впливає підвищення інформованості та невизначеність свого рівня глюкози в крові щодня та визнання необхідності досягнення балансу між ризиком розвитку гіпоглікемії і перевагами довгострокового глікемічного контролю.

Беручи до уваги ці думки, Група з розробки настанови вважала, що розпочав терапію базальним інсуліном, слід віддати перевагу інсуліну НПХ через його економічну ефективність і відомий профіль безпеки. Група з розробки настанови дійшла до висновку, що цільове використання аналогів інсуліну пролонгованої дії було б більш економічно ефективним серед осіб з діабетом 2 типу, які отримують найбільшу користь, особливо, коли спосіб життя істотно обмежений через епізоди симптоматичної гіпоглікемії. Група з розробки настанови вважала, що немає жодних переконливих доказів, щоб рекомендувати при таких обставинах один аналог інсуліну пролонгованої дії замість іншого. Крім того, Група з розробки настанови вважає, що, можливо значно знизити медичні ресурси, витрачені на забезпечування допомоги людям щодо ін’єкції інсуліну (в основному з точки зору часу медичними працівниками на введення ін’єкцій) до ступені економічної ефективності використання аналогів інсуліну в цій групі.

Коментарі робочої групи:

Алгоритм медикаментозного лікування пацієнтів з ЦД 2 типу для досягнення глікемінного контролю (IDF 2011).

Цукровий діабет тип 2

Алгоритм медикаментозного лікування пацієнтів з ЦД 2 типу для досягнення глікемічного контролю (АDА/ЕАSD 2009)

Алгоритм медикаментозного лікування пацієнтів з ЦД 2 типу
для досягнення глікемічного контролю (NICE 2008).

1. або як узгоджено з пацієнтом;

2 з титруванням активного дозування;

4 пропонувати похідні сульфонілсечовини пролонгованої дії 1 раз вдень, якщо комплаєнс є проблемним.

5 Продовжувати прийом тіазолідиндіонів та інгібіторів ОРР-4 тільки, якщо пацієнт має зниження рівня HbA1с мінімум на 0,5 процентних пунктів за 6 місяців).

6 Продовжувати прийом ексенатиду, тільки, якщо буде зниження рівня НЬАіс мінімум на 1 процентних пунктів і зменшення ваги тіла від початкового на 3% за останні 6 місяців;

8 продовжуючи приймати метформін і сульфонілсечовину (і акарбозу, якщо використовується), але обов’язково з тими зареєстрованими препаратами у яких в інструкції дозволені комбінації з інсуліном. Переглянути призначення сульфонілсечовини, якщо випадки гіпоглікемії трапляються;

9 до інгібіторів DРР-4 відносять ситагліптин, вілдагліптин;

10 до тіазолідиндіонів відноситься піоглітазон

Більш детально див. рекомендації щодо цільових показників зниження рівня глюкози, клінічного спостереження, застосування пероральних препаратів або інсуліну

* або індивідуально узгоджений рівнів

Ррівня HbA1с протягом довгого часу була дещо на користь ексенатиду, аналіз показав, що ексенатид був високо рентабельним навіть при виключені прямого впливу зміни ваги на якість життя. У цих умовах ІСЕR погіршувався, але був між £ 11130 і £ 12300 для чоловіків з вихідним ІМТ 30 кг/м2.

Коли вихідний ІМТ був підвищений до 35 кг/м2, ексенатид виявився водночас більш ефективним і менш дорогим, ніж гларгін у чоловіків. У жінок аналіз показав ІСЕR близько £ 1000 за QALY від прийому ексенатиду перед інсуліном гларгін у порівнянні з переходом на інсулін гларгін.

Ситагліптин проти розиглітазону

Для цього аналізу Група оцінки технології в порівнянні розиглітазону з метформіном та похідних сульфонілсечовини з ситагліптином плюс метформін. В аналізі використовувалася вартість придбання комбінування розиглітазону / метформіну.

Група оцінки технології зазначила, що порівняння ситагліптину і розиглітазону, а також порівняння відагліптину і піоглітазону не враховують побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням тіазолідиндіонів. Група оцінки технології не вважає використання
ситагліптину або відагліптину як подвійну терапію в комбінуванні з тіазолідиндіонами.

З часу проведення аналізу витрати на тіазолідиндіони зменшилися, зокрема, на розиглітазон.

Було встановлено, що лікування ситагліптином було переважним (більш ефективним і менш дорогим, ніж розиглітазон) в базовому випадку для чоловіків і жінок, з врахуванням ускладнень або без них на початку дослідження. Однак, різниця в (QALY тривалості житті між цими двома варіантами була невеликою: у чоловіків з вихідним ІМТ 30 кг/м2 ця різниця складає від 0,005 до 0.017 за оцінками моделі UKPDS у відсутності переваги пов’язаної з різним набором ваги, пов’язаної з кожним варіантом. У тому числі ці ефекти якості життя збільшують цю різницю приблизно 0,02 до 0,03 QALY. Різниця в витратах на життя між двома варіантами коливалася від близько £150 до £200 на пацієнта, для чоловіків і жінок.

Ситагліптин, як і раніше, кращий варіант у чоловіків і жінок, якщо вихідний ІМТ був підвищений більше 35 кг/м2.

Відагліптин проти піоглітазону

Для цього аналізу Група оцінки технології порівняла піоглітазон плюс метформін і похідні сульфонілсечовини з відагліптином плюс метформін. Передбачалося, що піоглітазон і метформін будуть надані у вигляді окремих препаратів (тобто, комбінування не буде використовуватися). Це тому, що доза передбачалася для піоглітазону 30 мг/добу і метформіну 2 г/добу. Використання комбінованого препарату означало б, що доза метформіну зменшилася менше, ніж було необхідно.

Група оцінки технології спробувала розглянути витрати на аналізи функції печінки при прийомі відагліптину, враховуючи як 180 на рік.

У базовому аналізу тільки чоловіків, відагліптин був дещо менш ефективним, ніж піоглітазон: очікувана різниця QALY була 0,011 без ускладнень на початку дослідження і 0,007 з ускладненнями. Однак, очікувані витрати були нижчими при прийомі відагліптину, ніж піоглітазону. В результаті, ІСЕR для піоглітазону відносно відагліптину склав £ 39846 за QALY при відсутності ускладнень і £ 66799 за QALY зі модельованими ускладненнями.

Для групи жінок, відагліптин виявився як більш ефективний (чисте збільшення QALY життя склало від 0,017 до 0,019) і менш дорогий (чиста економічна ефективність на одного пацієнта складала від £531 до £543) в порівнянні з піоглітазоном. Група оцінки технології стверджує, що це розходження між жінками та чоловіками може бути пов’язано з більшою середньою тривалістю життя жінок.

Аналогічні результати були отримані на основі моделювання групи з вихідним ІМТ 35 кг/м2, хоча в аналізі чоловіків була дуже невелика перевага (QALY перед піоглітазоном лише 0,004 QALY, в результаті чого воно є переважним варіантом.

Інсулін гларгін у порівнянні з інсуліном НПХ

Результати базового порівняння інсуліну гларгін проти інсуліну НПХ свідчать, що інсулін гларгін більш ефективний і більш дорогий. У групі чоловіків з вихідним ІМТ 30 кг/м2, ІСЕR склав £ 281349 за QALY (без ускладнень на початку дослідження) і £ 320029 за QALY (з ускладненнями). Важливо відзначити, що цей аналіз включає в себе очікувану якість життя, пов’язану зі зниженим страхом епізодів важкої гіпоглікемії, але чисте збільшен

12. Контроль артеріального тиску

12.1 Клінічне введення

Особи з цукровим діабетом 2 типу мають високий ризик серцево-судинних (СС) ускладнень, ураження очей і захворювання нирок. Ці шкідливі результати можна зменшити, поліпшивши контроль артеріального тиску (АТ) для зниження ризику розвитку інсульту, інфаркту міокарда, сліпоти і ниркової недостатності.226 Деякі інші форми діабетичних мікросудинних ушкоджень, в тому числі периферичне ушкодження нервів, пов’язані з більш високим АТ.227 Зниження АТ, швидше за все, буде мати більшу економічну ефективність у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, ніж у загальній групі.

Клінічні питання, з якими може зустрітися пацієнт з діабетом, включають:

• на якому рівні почати лікування АТ
• чи впливають на цей рівень і якою мірою окремі фактори ризику (зокрема, ниркова хвороба)
• до якого рівня наближатися і що змінити при захворюваннях нирок, очей або пошкодженнях великих судин
• які заходи здорового способу життя є ефективними і економічно ефективними у зниженні АТ
• які фармакологічні методи зниження АТ є ефективними в тому числі і з точки зору економіки
• як можна вибрати препарат при ураженні ніг.
• Заходи коригування способу життя (вивчалися в іншому місці) і монотерапія ліками, як відомо, мають обмежену ефективність у зниженні АТ. Додаткові клінічні питання виникають у зв’язку з:
• комбінацією препаратів, які будуть використовуватися після терапії першої лінії
• обставинами, включаючи синергізм дії, побічні ефекти деяких комбінацій і вартість.

12.2 Зниження артеріального тиску — цільові показники і рівні втручання

12.2.1 Методологічна передмова

Визначено вісім досліджень, що мають відношення до цього питання. Серед них чотири аналізи даних з великих РКД; дві роботи аналізували дані, отримані в дослідженні діабетичної нефропатії irbesartan (IDNT), N = 1590, із середнім періодом спостереження 2,6 роки,228 і 2,9 роки.229 Одне дослідження аналізувало дані дослідження UKPDS,230 N=1148, і друге дослідження вивчало дані NIDDM щодо скорочення кінцевих точок у дослідженні блокатора рецепторів ангіотензин ІІ лозартана (RENAAL), N=1513, із середнім періодом спостереження 3,4 роки.231

Два РКД вивчали ефект інтенсивної терапії в порівнянні з помірною, одне — ефект інтенсивної терапії (валсартан) з помірною (плацебо) для контролю артеріального тиску, середній період спостереження <1–4 роки (у середньому, 1,9 роки), N =129232 та інше дослідження належного контролю артеріального тиску при цукровому діабеті (ABCD) вивчало інтенсивне лікування еналаприлом або нізолдіпіном порівняно з помірним лікуванням (плацебо) протягом 5 років, N = 480.233

Систематичний огляд декількох РКД вивчав вплив різних схем зниження AT на події, пов’язані з серйозними серцево-судинними захворюваннями у пацієнтів з діабетом і без нього.234

Останнє 10-річне спостережне дослідження вивчало граничний рівень AT при нирковій недостатності, але без макросудинних ускладнень, N = 385.235

Як і в роботах, розглянутих при гіпертонії, дослідження контролю AT характеризуються гнучким дизайном для застосування додаткової гіпотензивної терапії в ході дослідження, при необхідності.

12.2.2 Клінічно-економічна методологічна передмова

Роботи за клінічно-економічною методологією не визначені

12.2.3 Доказові свідчення

В цілому, у трьох дослідженнях з чотирьох, дивлячись на відношення між рівнями AT і випадками, пов’язаними з серцево-судинними захворюваннями, можна встановити зв’язок між низьким артеріальним тиском і низькими показниками серцево-судинних результатів.229, 232, 233, 235 Однак, немає чіткого порога AT в якості потенційної терапевтичної мішені.

РКД233 з подальшим 5-річним спостереженням дійшло до висновку, що інтенсивний контроль AT (середній АТ=128 ± 0,8/75±0,3) у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і нормальним артеріальним тиском був пов’язаний з значно нижчим рівнем випадків, пов’язаних з серцево-судинними захворюваннями порівняно з контрольною групою з помірним AT (середній АТ=137± 0.7/81±0,3). Рівень 1

Інше РКД, проведене у пацієнтів з діабетом 2 типу з нормальним артеріальним тиском232 показало незначну різницю в випадках, пов’язаних з серцево-судинними захворюваннями, між групами інтенсивного контролю крові (середній АТ=118±10,9/75±5,7) і помірного (середній АТ=124 ±10,9/+80±6,5). Рівень 1 +

Аналіз по даним дослідження IDNT229 визначив зниження ризику смертності через СС і застійну серцеву недостатність (ЗСН) в групі, де систолічний артеріальний тиск (CAT) знизився з >170 до 120–130 мм рт.ст., на 20 мм рт. ст. нижче CAT, тобто на 39% зниженням в обох. Досягнутий рівень CAT <120 мм рт.ст. в порівнянні з > 120 мм рт.ст. показав більш високий ризик смертності СС і ЗСН (див. таблицю 12.1). Рівень 1+

Систематичний огляд234 визначив 27 досліджень, що включають 33 395 осіб з діабетом і 125 314 без нього. В цілому аналіз відзначив, що пацієнти з діабетом досягли значного зменшення ризику випадків і смертності, пов’язаних з основними серцево-судинними захворюваннями при лікуванні, направленому на зниження АТ, в порівнянні з пацієнтами без діабету (див. таблицю 12.2). Рівень 1+

Спостережне дослідження235 підтвердило, що базові показники CAT були нижчі (141±19 мм рт.ст.) у пацієнтів без ускладнень в порівнянні з пацієнтами з ГМ (154±20 мм рт.ст.), р <0,01. CAT був також нижче протягом періоду спостереження у пацієнтів без ускладнень (145±16 мм рт.ст.) в порівнянні з пацієнтами з ГМ (152±15 мм рт.ст.), р <0,05, а також, які перенесли інсульт (153±15 мм рт.ст.), р <0,001. Це дослідження також зазначило, що ДАТ був нижче на початку дослідження для пацієнтів без ускладнень (84±9) в порівнянні з тими, у кого був ІМ (87 ± 9 мм рт.ст.), р <0,05. Рівень 2 +

*Проводилось п’ять досліджень, які порівнювали більш і менш інтенсивні режими. Цільовий рівень AT (мм рт.ст.) для цих досліджень був: середній AT 92 проти £102–107; ДАТ 75 проти £90; ДАТ 10 мм рт.ст. нижче вихідного проти £80–89; ДАТ £80 проти £85 або £90 і ДАТ <85 проти <105.

Результати, що пов’язані з нирковими захворюваннями

Було визначено п’ять досліджень,228, 231–233, 235 зосереджених на декількох результатах,

пов’язаних з захворюваннями нирок і їх відношення з контролем AT. В цілому, можна встановити, що високі рівні артеріального тиску (CAT і /або ДАТ) у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу були пов’язані з більш швидким зниженням ниркової функції, ніж у осіб з низьким AT.

Дослідження RENAAL

Дослідження RENAAL231 показало, що для CAT вихідний рівень 160–179 мм рт.ст. або >180 мм рт.ст. в порівнянні з тиском менше 130 мм рт.ст. мав значно вищий ризик досягнення первинної кінцевої точки (час подвоєння рівня креатиніну сироватки, термінальна стадія ниркової недостатності (ТСНН) або смерть), ризик ТСНН або ризик смерті та ТСНН. Крива Каплана-Мейера також показала, що для пацієнтів з базовим CAT >140 в порівнянні з показниками <140 мм рт.ст. ризик досягнення первинної кінцевої точки і ризик ТСНН був значно вище. Щодо досягнутих показників CAT, пацієнти з CAT від 140 до >180 мм рт.ст. в порівнянні з пацієнтами з показниками менш ніж 130 мм рт.ст. мали значно вищий ризик досягнення первинної кінцевої точки; а для тих, що досягли показників CAT 140–159 мм рт.ст. в порівнянні з пацієнтами з показниками менш ніж 130 мм рт.ст. значно вище ризик ТСНН або смерть і ТСНН.

Щодо досягнутих показників ДАТ пацієнти з ДАТ від 90 до >100 мм рт.ст. в порівнянні з пацієнтами з показниками ДАТ <70 мм рт.ст. мали значно вищий ризик досягнення первинної кінцевої точки (час подвоєння рівня креатиніну сироватки, ТСНН або смерть), ризик ТСНН або смертність через ТСНН.231 (Див, таблицю 12.3.1). Рівень 1+

Інші звіти досліджень результатів, що пов’язані з нирковими захворюваннями

Два дослідження груп інтенсивного і помірного контролю показали значні відмінності між групами тільки для регулювання показників виділення білка з сечею (UAER).232, 233 Рівень 1 +

Подальший аналіз дослідження IDNT виявив, що базовий показник AT значно пов’язаний з подвоєнням співвідношення креатиніну в сироватці або ТСНН і що 36% вихідних показників CAT >170 мм рт.ст. порівняно з 18% з вихідного CAT <145 мм рт.ст. досягай кінцевої точки в ниркової функції.

Після регулювання оціненої швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) і співвідношення альбумін: креатинін (САК) кожне зниження CAT на 20 мм рт.ст. спричиняло 30% зниження ризику подій, пов’язаних з нирковими захворюваннями. Хоча необхідно зазначити, що поки спостерігався підвищений ризик досягнення кінцевої точки в ниркових захворюваннях під час виміру CAT сидячи, пацієнти з CAT <120 мм рт.ст. не відчували себе значно краще, ніж з показниками між 120–130 мм рт.ст.228 Рівень 1 +

10-літнє спостережливе дослідження виявило, що базові показники CAT і ДАТ були значно нижче для пацієнтів без ускладнень, ніж з нирковою недостатністю, CAT у них також був нижче під час періоду спостереження. AT >140 мм рт.ст. показав незначне збільшення ризику ниркової недостатності незначна різниця (НЗ) 38.5.235 Рівень 2 +

• Результати, що пов’язані з ретинопатією

Групи інтенсивного (118±10.9/75±5,7) і помірного (124±10.9/80±6,5) контролю виявили незначну різницю в прогресії або регресії ретинопатії між групами.232 Рівень 1 +

Інше дослідження, що вивчало інтенсивні (128±0.8/75±0,3) і помірні (137± 0.7/81±0,3) групи, визначило менше прогресування ретинопатії в інтенсивній групі в порівнянні з помірною у дворічному спостереженні (13 проти 21%, р=0,046) і п’ятирічному (34 проти 46%, р = 0,0 1 9).233 Рівень 1 +

Проведений аналіз даних дослідження UKPDS по ретинопатії приводиться в таблиці 12.4.230 Він вивчав вплив жорсткого контролю артеріального тиску (ТВР) з метою досягти АТ менше 150/85 і менш жорсткий контроль артеріального тиску (LTBP) з метою досягти АТ 180/105 або менше. У групі ТВР значно менше спостерігалися мікроаневрізми, тверді ексудати і ватоподібні плями, ніж у групі LTBP. У групі ТВР також спостерігалося менше випадків ретинопатії згідно з дослідженням раннього лікування діабетичної ретинопатії (ETDRS) і низький абсолютний ризик подій на 1000 пацієнто-років фотокоагуляції і сліпоти на одне око. Рівень 1+

• Результати, пов’язані з нефропатією

Інтенсивна (118 ±10.9/75±5,7) і помірна (124±10.9/80 ±6,5) групи виявили незначну різницю між групами в прогресії або регресії нефропатії.²³² Рівень 1 +

Інше дослідження, що вивчало групи інтенсивного (128±0.8/75±0,3) і помірного контролю (137±0.7/81±0,3), визначило незначну різницю між групами в прогресуванні нефропатії.²³³ Рівень 1 +

12.2.4 Від доказів до рекомендацій

Група з розробки настанови зазначила проблеми з постановкою мети знизити AT і, зокрема:

• проблему зниження тиску, де доказ вважає «чим нижче артеріальний тиск, тим краще (без побічних ефектів)»
• труднощі досягнення будь-якої обґрунтованої мети деякими людьми
• індивідуальні цілі, які повинні логічно змінюватися залежно від індивідуального ризику
• дихотомія, що виникає безпосередньо при рівні вище і нижче цільового.

Результати деяких РКД припустили, що нормальне значень рівня CAT (нижче стандартних цільових) є досяжним і приносить користь пацієнтам з цукровим діабетом 2 типу відповідно до епідеміологічних даних інших досліджень. У деяких інших дослідженнях жорсткий контроль артеріального тиску здавався важкодосяжним згідно клінічного досвіду групи. Це змусило групу прийняти простий метод оцінки ризику, зосереджений на цільовому рівні <140/80 мм рт.ст. для більшості пацієнтів з ЦД 2 типу і <130/80 мм рт.ст. для тих, хто під специфічним ризиком. Остання група включала пацієнтів з підвищеним рівнем білка в сечі (САК) (мікроальбумінурія або гірше), ШКФ <60 мл/хвил/1.73 м2, пацієнтів з ретинопатію і пацієнтів, які зазнали інсульту або транзиторну ішемічну атаку (ТІА). Виникла стурбованість тим, шо більш активна профілактика орієнтована на тих, у кого вже розвинулися ураження органів-мішеней, але відмічено те, що у випадку мікроальбумінурії (розділ 16) і ранньої ретинопатії (розділ 17) рекомендації щодо щорічного спостереження означають, що ознаки порушень будуть спостерігатися за багато років до хвороби.

Коментар робочої групи:

На момент завершення підготовки даної адаптованої КН з’явилися нові науково обґрунтовані рекомендації щодо цільового рівня АТ у хворих на ЦД 2 типу, опубліковані у Європейській настанові з попередження серцево-судинних захворювань Європейського товариства кардіологів (серпень 2012 року) European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012), The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice, European Heart Journal (2012) 33, 1635–170, що підготовлені за участю дев’яти асоціацій та спеціально запрошених експертів, у тому числі Європейської асоціації з вивчення діабету (European Association for the Study of Diabetes (EASD)) та Європейського відділення Міжнародної федерації діабету (International Diabetes Federation Europe (IDF-Europe)). Нові дані з досліджень змінюють рекомендації Клінічної настанови з ведення артеріальної гіпертензії 2007 року (2007 Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal (2007) 28, 1462–1536) та уточнюють рекомендації, викладені Європейським товариством кардіологів та Європейським товариством з гіпертензії у Переглянутій клінічній настанові з ведення артеріальної гіпертензії 2009 року (Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document, Journal of Hypertension 2009, 27:000–000).

Фрагмент настанови ESC 2012 року наводиться у перекладі Департаменту стандартизації медичних послуг.

Цілі лікування у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу

Артеріальний тиск

Артеріальна гіпертензія (AT) частіше зустрічається у пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД) 2 типу в порівнянні з населенням в цілому. Ефект зниження AT на ризик розвитку серцево-судинних захворювань вивчався в дослідженнях, що включали діабетиків, та пацієнтів без ЦД, велика частина існуючих доказів заснована на аналізі підгруп цих комбінованих випробувань. Наприклад, у дослідженнях Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) і Systolic Hypertension in Europ (Syst-Eur), ефект лікування, як правило, був кращий у хворих з цукровим діабетом, ніж у групах пацієнтів, які не страждають діабетом. Дослідження Hypertension Optimal Study (НОТ), яке порівнювало різні цілі діастолічного AT, показали користь від більш агресивного лікування AT (ціль ДАТ: 80 мм рт.ст.), що призводить до зниження ризику серцево-судинних подій у хворих на цукровий діабет у порівнянні з тими, хто не має ЦД (Hansson L et al., 1998).

У субдослідженні UKPDS, пацієнти з гіпертензією, були рандомізовані щодо інтенсивного (середній AT 144/82 мм рт.ст.) або менше інтенсивного антигіпертензивного лікування (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998). Відмічено помітне і значуще зниження ризику розвитку інсульту (на 44%) та незначуще зниження ризику (на 21%) для інфаркту міокарда, пов’язане зі зниженням САД на 10 мм рт.ст. і ДАТ на 5 мм рт.ст. Моніторинг після випробування у субдослідженні UKPDS не показав «успадкування» ефекту (тобто, необхідно було дотримуватися інтенсивного контролю AT для тривалої користі) (Holman RR, 2008). Дослідження ADVANCE ВР показало, що зниження AT в середньому до рівня 135/75 мм рт.ст. додатково скорочує ризик серцево-судинних подій та загальну смертність (Patel А, 2007).

У хворих на діабет антигіпертензивне лікування повинно починатися при цільовому AT ≥140/80 мм рт.ст. Цілі САД, які традиційно рекомендується при цукровому діабеті (тобто <130 мм рт.ст.) базуються на епідеміологічних доказах, а не на даних рандомізованих клінічних випробувань. Крім того, такі цілі було дуже важко досягти у більшості пацієнтів. В нещодавньому дослідженні ACCORD BP (Cushman WC, 2010) було перевірено гіпотезу щодо додаткової користі у зменшенні кількості серцево-судинних подій у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу при цільовому САД <120 мм рт.ст. Не було виявлено ніякого покращення в первинній кінцевій точці, з невеликим скороченням інсультів у вторинній кінцевій точці та зростанням побічних ефектів лікування1.

Мета-аналізи наявних випробувань показують, що при цукровому діабеті всі основні класи антигіпертензивних препаратів захищають від серцево-судинних ускладнень, ймовірно, через захисний ефект зниження AT per se. Таким чином, всі ці препарати можуть бути розглянуті в даній групі населення.

Для ефективного зниження AT при ЦД зазвичай необхідне комбіноване лікування. Інгібітори АПФ або антагоністи рецепторів ангіотензину мають бути завжди включені, тому що доведено їх чудовий захисний ефект проти виникнення або прогресування нефропатії.

1. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahlof B, Elmfeldt D, Julius S, Menard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet 1998;351:1755–1762.

2. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317:703–713.

3. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Woodward M, Billot L, Harrap S, Poulter N, Marre M, Cooper M, Glasziou P, Grobbee DE, Hamet P, Heller S, Liu LS, Mancia G, Mogensen CE, Pan CY, Rodgers A, Williams B. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370:829–840.

4. Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Neil HA, Matthews DR. Long-term follow-up after tight control of blood pressure in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359: 1565–1576.

5. Cushman WC, Evans GW, Byington RP, Goff DC Jr, Grimm RH Jr, Cutler JA, Simons-Morton DG, Basile JN, Corson MA, Probstfield JL, Katz L, Peterson KA, Friedewald WT, Buse JB, Bigger JT, Gerstein HC, Ismail-Beigi F. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010;362:1575–1585

На підставі наведених даних робоча група рекомендує визначати цільовий рівень AT:

1. у пацієнтів з ЦД 2 типу < 140/80;

2. у пацієнтів з ЦД 2 типу з порушеннями функцій нирок (мікро- або макроальбумінурія, ШКФ <60 мл/хвил/1.73 м2 тощо), ретинопатією, кардіоваскулярними та цереброваскулярними захворюваннями < 130/80.
————————————————————————————————————————————————————————–

¹ Первинним результатом (первинною кінцевою точкою) в дослідженні ACCORD ВР було перше виникнення важких серцево-судинних подій, які були визначені як комбінація нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту або смерті від серцево-судинних захворювань. Вторинні результати включали поєднання первинних результатів плюс реваскуляризація або госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності; комбінація фатальних коронарних подій, нефатального інфаркту міокарда, загальна кількість інсультів та нефатального інсульту, смерті від будь-якої причини, смерть від серцево-судинних причин, смерть в результаті серцевої недостатності. (Прим. перекладача)

12.3 Препарати, що знижують артеріальний тиск

12.3.1 Методологічна передмова

Пошук визначив систематичний огляд декількох рандомізованих контрольованих досліджень, які вивчають ефективність декількох різних методів зниження артеріального тиску (тобто інгібітори ангіотензінперетворюючого ферменту (іАПФ), блокатори рецепторів ангіотензин ІІ, блокатори кальцієвих каналів (БКК), бета-блокатори і діуретики) в серйозних випадках, пов’язаних з серцево-судинними захворюваннями у пацієнтів з діабетом і без нього.²³⁴

іАПФ

Були визначені 14 статей з цього питання, включаючи два Кокранівські огляди гіпотензивних препаратів для профілактики ниркових захворювань при діабеті,236 враховуючи іАПФ і блокатори рецепторів ангіотензин ІІ для запобігання прогресування ниркових захворювань при діабеті.²³⁷ Також існує мета-аналіз впливу інгібіторів на ренін-ангіотензинову систему (РАС) та інших гіпотензивних препаратів на результати, що пов’язані з нирковими захворюваннями.²³⁸

іАПФ порівняно з плацебо

Три дослідження порівняли раміприл і плацебо, вони входили в 5-річне дослідження оцінки профілактики випадків, пов’язаних з серцево-судинними захворюваннями Heart Outcomes and Prevention Evaluation (HOPE) і враховували діабетичну підгрупу, N=3,577 (загальна популяція дослідження, N=9297)^239’240 і розширення фази на 2,6 року, N=4,528.²⁴¹

іАПФ порівняно з блокаторами рецепторів ангіотензин ІІ

Дослідження діабетиків, які приймали телмісартан і еналаприл, DETAIL вивчало телмісартан порівняно з еналаприлом протягом 5 років, N=250.242 Відкрите дослідження вивчало лізиноприл в порівнянні з телмісартаном і з комбінацією двох методів лікування протягом 52 тижнів, N=219.243

іАПФ порівняно з БКК

Три дослідження вивчали ІАПФ і БКК. Одне дослідження порівнювало лерканідипін і раміприл протягом 36–52 тижнів, N = 180.²⁴⁴ Відкрите дослідження вивчало амлодипін в порівнянні з фозиноприлом і в порівнянні комбінації обох препаратів протягом 4 років, N=3 09.²⁴⁵ Був проведений аналіз отриманих результатів дослідження нефрологічних ускладнень при діабеті в Бергамо (Bergamo Nephrologie Diabetic Complications Trial — BENDICT), воно вивчало Верапаміл в порівнянні з трандоприлом порівняно з комбінацією обох препаратів протягом 3,6 років, N = 1 204.²⁴⁶

Коментарі робочої групи:

Станом на 01.10.2012 р. лікарський засіб трандоприл не зареєстрований в Україні.

іАПФ проти БКК проти діуретиків

Одне дослідження вивчало лізиноприл та порівняло амлодипін і хлорталідон* з аналізом групи ЦД 2 типу, середній період спостереження 4,9 роки, N=12 063 (загальна досліджувана популяція N=31512), дослідження гіпотензивних і гіполіпідемічних препаратів для запобігання серцевих нападів (Antihypertensive and Lipid-Lowering to Prevent Heart Attack Trial — ALLHAT)²⁴⁷

Коментарі робочої групи:

Станом на 01.10.2012p лікарський засіб хлорталідон зареєстрований в Україні лише у комбінації з атенололом та хлорталідон+атенолол+ ніфедипін.

іАПФ + БКК проти іАПФ + діуретик

Одне дослідження верапамілу + трандоприл порівнювало препарати з еналаприлом + пдрохлортіазид протягом 6 місяців, N = 103.²⁴⁸

іАПФ + БКК в порівнянні з бета-блокатором + діуретик

Інше дослідження вивчало N=463 учасників, які приймали Верапаміл SR + ІАПФ трандоприл в порівнянні з атенололом + хлорталідон протягом 20 тижнів.²⁴⁹

Усі дослідження були або РКД чи аналізували підгрупи РКД, більшість з яких були подвійні сліпі (два відкритих дослідження).^243’245 Усі дослідження включали учасників з діабетом 2 типу або вивчали діабетичну підгрупу з більш широкого дослідження. Багато досліджень використовували цільові рівні АТ, якщо вони не досягалися при початковій дозі препарату, то дозволялося або підвищення дози, або призначення інших гіпотензивних препаратів для відповідного забезпечення підтримки цільового АТ.

Блокатори рецепторів ангіотензин ІІ

У загальній складності було виявлено 10 досліджень, що мають відношення до проблеми.^{237, 250–258}

Відібрані дослідження були РКД з подальшим спостереженням не менше 6 місяців і розміром вибірки більш ніж 100. Всі дослідження включали учасників з діабетом 2 типу або вивчали діабетичну підгрупу з більш широкого дослідження. Багато досліджень використовували цільові рівні АТ, якщо вони не досягалися при початковій дозі препарату, то дозволялося або підвищення дози, або призначення інших гіпотензивних препаратів для забезпечення підтримки цільового АТ відповідним чином.

Ці 10 РКД оглядали фактичні дані про ефективність і безпеку блокаторів блокаторів рецепторів ангіотензин ІІ в декількох порівняннях.
——————————————————————————————————————————————————————-
* Дослідження ALLHAT рандомізувало пацієнтів у групи хлорталідону 12.5–25.0 мг /добу, амлодипіну 2,5–10 мг /добу або лізиноприлу 10–40 мг /добу. Дози цих препаратів збільшувалися до досягнення цільових показників АТ <140/90 мм рт.ст. Крім того, в базові процедури можуть включатися інші препарати, такі як атенолол (25–100 мг /добу), резерпін (0,1–0,2 мг /добу) або клонідин (0,1–0,3 мг двічі на добу), на розсуд дослідника. Крім того, можна додати гідралазин 25–100 мг двічі на добу як препарат третьої фази лікування.

Блокатори рецепторів ангіотензин ІІ в порівнянні з плацебо

Визначений один Кокранівськй огляд,²³⁷ аналізує дані п’яти плацебо-контрольованих досліджень, а саме Бреннер і співавт. 2001 р. (RENAAL), Льюїс та ін. 2001 р. (дані про ниркові захворюваня — IDNT), Парвинг і співавт. 2001 р. (IRMA), Тан і співавт. 2002 і Берл і співавт. 2003 р. (дані про СС — IDNT).

Також були визначені три аналіза отриманих результатів великих плацебо-контрольованих випробувань: два аналіза отриманих результатів дослідження RENAAL^{253’ 254} і один аналіз отриманих результатів дослідження²⁵⁵ IRMA.

Один постфакт аналіз отриманих результатів²⁵⁴ вивчав вплив функції нирок на початку прогресування захворювання і відповідь на лікування у 1513 пацієнтів у дослідженні RENAAL.

Інший постфакт аналіз отриманих результатів серед 1513 пацієнтів, включених у дослідження RENAAL,²⁵³ проаналізував ефект лозартану порівняно з плацебо на довгостроковий контроль глікемії та рівень калію, сечової кислоти і ліпідів, а також зв‘язок між цими базовими метаболічними факторами і композиційною кінцевою точкою (подвоєння креатиніну сироватки, ТСНН або смерть) або ТСНН.

Один постфакт аналіз дослідження IRMA²⁵⁵ оцінив оборотність змін функції нирок після відміни дворічної гіпотензивної терапії ірбесартаном133 у хворих на цукровий діабет 2 типу.

Блокатори рецепторів ангіотензин ІІ порівняно з БКК

Чотири дослідження порівняли блокатори рецепторів ангіотензин ІІ і БКК. Ірбесартан проти амлодипіну²⁵⁷, валсартан проти амлодипіну^{252, 258} і телмісартан проти ніфедипіну Слід зазначити, що дослідження Льюиса²⁵⁷ було включено в Кокранівський огляд, але даних про порівняння блокаторів рецепторів ангіотензин ІІ і БКК ще немає.

Блокатори рецепторів ангіотензин ІІ порівняно з симпатолітичними препаратами

Одне дослідження²⁵⁶ вивчало блокатор рецепторів ангіотензин ІІ (лозартан) порівняно з бета-блокаторами (атенолол), а інше дослідження250 порівнювало блокатор рецепторів ангіотензин ІІ (ірбесартан) з альфа-блокаторами (доксазозин).

Дослідження, що порівнювали іАПФ і блокатор рецепторів ангіотензин ІІ проаналізовані в розділі про іАПФ.

Слід зазначити, що різні дози і схеми титрування і різні популяції, що включені в усі дослідження, можуть обмежувати пряме порівняння між дослідженнями.

Бета-блокатори

Були визначені чотири роботи з цього питання, що не були охоплені в інших гіпотензивних питаннях. Ці роботи включали порівняння бета-адреноблокаторів з іншими бета-блокаторами або бета-блокатори з БКК (дослідження, які вивчали бета-блокатори і іАПФ або блокатори рецепторів ангіотензин ІІ охоплені у вивченні АПФ і блокаторів рецепторів ангіотензин ІІ). Всі включені роботи були РКД, три були подвійні сліпі, і одне було відкритим.²⁵⁹

Бета-блокатори порівняно з бета-блокаторами

Визначена робота, яка вивчала Карведилол і метопролол серед учасників N=1 235 протягом 5 місяців.260

Бета-блокатори порівняно з БКК

Визначено три роботи з цього питання. Одна робота була суб-аналізом контрольованого дослідження верапамілу щодо кінцевих серцево-судинних значень (Controlled Onset Verapamil Investigation of Cardiovascular End Points (CONVINCE), який вивчав Верапаміл контрольованої пролонгованої дії (control-onset extended-release — COER) з атенололом або гідрохлортіазидом у популяції N=16 476 (N=3239 ЦД 2 типу) протягом 3 років.²⁶¹ Наступна робота вивчала підгрупу англо-скандинавського дослідження серцевих результатів: зниження артеріального тиску (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial: Blood Pressure Lowering Arm — ASCOT:BPLA), з учасниками N=19,257 (N=5,145 з укровим діабетом), яке було достроково припинено через 5,5 років.²⁶² Третя робота повідомляла про міжнародне дослідження верапамілу і трандолапрілу (International Verapamil-Trandolapril Study — INVEST), що вивчало Верапаміл SR з атенололом серед учасників N=22 576 (N=6400 ЦД 2 типу) протягом 24 місяців.²⁵⁹

12.3.2 Клінічно-економічне методологічна передмова

ІАПФ

Визначено три дослідження, два у Великобританії і одне в Німеччині.

Беард та співавт. (2001 р.)²⁶³ і Шадлич та співавт. (2004 р.)²⁶⁴ використовували дані дослідження HOPE і мікро-досліджень HOPE, які порівняли іАПФ, раміприл і плацебо. В обох аналізах ефект лікування не тривав довше п’ятирічного дослідження і вивчалася тривалість виживання хворих.

Дослідження Грей та співавт. (2001 р.)²⁶⁵ ґрунтувалося на даних UKPDS, порівнюючи ІАПФ, каптоприл з бета-блокаторами, атенололом.

У цьому дослідженні було встановлено жорстке цільове AT <150/<85 мм рт.ст. і для досягнення цієї мети могли додаватися інші гіпотензивні терапії. Після дослідження було визнано, що за час дослідження обидві групи мали однакові критерії небезпеки.

У всіх трьох дослідженнях результатом були випадки, що пов’язані з серцево-судинними захворю ваннями.

• блокатори рецепторів ангіотензин ІІ

Певні дослідження вивчали ефект захисту нирок рецепторами ангіотензину ІІ (AR2B).

Три дослідження базувались на IDNT. Ірбесартан 300 мг, амлодипін 10 мг і контроль. Всі учасники могли проходити стандартні гіпотензивні терапії ІАПФ, що виключають AR2B і БКК. Дослідження включало пацієнтів з діабетом 2 типу з протеїнурією. Статистично важливих відмінностей між ірбесартаном і амлодипіном у зниженні AT не виявлено. Контроль показував середнє підвищення AT на 3,3 мм рт.ст.

Комбінованою кінцевою точкою дослідження служило подвоєння концентрації креатині ну в сироватці крові, ТСНН або смерті від будь-якої причини. Ірбесартан знизив такий показник на 23% порівняно з амлодипіном і на 20% порівняно з контролем.

Палмер та співавт. (2004 р.)²⁶⁶ провів дослідження у Великобританії, Родбі та співавт. (2003 р.)²⁶⁷ в США, і Койл та співавт. (2004 р.)²⁶⁸ в Канаді. У цих дослідженнях використовувалися різні часові горизонти з базовим варіантом в 10 років, 25-річне дослідження було проведено для аналізу чутливості.

Вора та співавт. (2005 р.)²⁶⁹ грунтувалися на дослідженні RENAAL, що порівнювало Лозартан у дозі 50–100 мг з режимом звичайного гіпотензивного лікування (БКК, діуретики, альфа-адреноблокатори, бета-блокатори і препарати центральної дії). У пацієнтів спостерігався діабет 2 типу та нефропатія. Використовувалися такі ж комбіновані кінцеві точки, як в IDNT. Лозартан зменшив її на 25% порівняно з контролем. Цей аналіз був проведений у Великобританії, і використовувався часовий горизонт тривалістю всього життя.

Вчення Сміт та співавт. (2004 р.)²⁷⁰ ґрунтувалось на дослідженні скорочення мікроальбумінурії за допомогою валсартану (Microalbuminuria Reduction with Valsartan — MARVAL), яке порівняло AR2B з амлодипіном БКК. Були включені пацієнти з діабетом 2 типу та мікроальбумінурією. Дослідження показало, що валсартан значно знижує рівень сечовиділення в порівнянні з амлодипіном. Було виявлено також зниження AT. Цей аналіз був проведений в США. Використовувався 8-річний часовий період.

12.3.3 Доказові свідчення

Систематичний огляд показав, що для результаті щодо інсульту не доведено відмінності в ефективності схеми лікування пацієнтів з діабетом і без, за винятком порівняння, яке включало схему на основі блокаторів рецепторів ангіотензин ІІ. У даному порівнянні, блокатор рецепторів ангіотензин ІІ володів меншим захистом для пацієнтів з цукровим діабетом в порівнянні з пацієнтами без діабету (див. таблицю 12.5.1).234

Для результатів ішемічної хвороби серця (ІХС) та серцевої недостатності, огляд ні в одному порівнянні не виявив відмінностей між пацієнтами з діабетом і без нього, знову ж таки, за винятком порівняння, яке включало блокатори рецепторів ангіотензин ІІ. Діабетики, які одержували блокатори рецепторів ангіотензин ІІ, були більш надійно захищені в порівнянні з пацієнтами без діабету, щодо результату, пов’язаному з серцевою недостатністю. ²³⁴

Згідно з їх огляду, були деякі свідчення різниці між двома групами пацієнтів у захисті від смерті, викликаної серцево-судинними захворюваннями і від загальної смертності на користь хворих на цукровий діабет зі схемою лікування на основі іАПФ в порівнянні з плацебо (див. таблицю 12.5.1).

Нарешті, огляд не відзначив суттєві відмінності між різними схемами зниження артеріального тиску (тобто безпосередні порівняння між собою) з точки зору розвитку інсульту, ішемічної хвороби серця, серцевої недостатності у пацієнтів з цукровим діабетом. Виняток становлять БКК, пов’язані з високим ризиком розвитку серцевої недостатності, у порівнянні з діуретинами або бета-блокаторами234 (див. результати в таблицях 12.6.1–12.6.3). Таким же чином, не були помічені відмінності в безпосередні порівняння між собою загальних основних випадків, пов’язаних з серцево-судинними захворюваннями, смертності, викликаної серцево-судинними захворюваннями і загальної смертності у хворих на цукровий діабет.

іАПФ

В цілому, оцінка доказів не показало суттєвих відмінностей з точки зору результатів, пов’язаних з серцево-судинними захворюваннями при лікуванні за допомогою іАПФ в порівнянні з іншими гіпотензивними препаратами або з плацебо. іАПФ також не вдалося продемонструвати свою перевагу над іншими препаратами для зниження артеріального тиску (за винятком випадків комбінованої терапії в порівнянні з монотерапією). Однак, було зроблено припущення, що лікування за допомогою іАПФ пов’язано з більшою користю у досягнення результатів, пов’язаних з нирковими захворюваннями у пацієнтів з діабетом 2 типу в порівнянні з іншими препаратами для зниження артеріального тиску.

• Результати, що пов’язані з серцево-судинними захворюваннями

Загальні причини смертності

Кокранівський огляд гіпотензивних засобів для профілактики діабетичної нефропатії виявив незначну різницю в лікуванні за допомогою іАПФ порівняно з плацебо (три дослідження, N=2683) і іАПФ проти БКК (шість досліджень, N=1286).²³⁶ Кокранівський огляд підтримав висновки щодо іАПФ і блокаторів рецепторів ангіотензин ІІ для запобігання прогресування діабетичної нефропатії, іАПФ порівняно з плацебо (21 досліджень, N=7295)* і іАПФ проти блокаторів рецепторів ангіотензин ІІ (п’ять досліджень, N=3409).²³⁷ Рівень 1++
—————————————————————————————————————————————————-
^* Хоча аналіз підгруп, які використовували АПФ при максимально переносимій дозі, виявив значне зниження порівняно з плацебо (п’ять досліджень, N=2034, ВР 0,78, від 0,61 до 0,98).

iАПФ проти БКК проти діуретикiв

Аналіз дослідження діабету ALLHAT показав незначну різницю між лікуванням захворюваності від загального числа смертності.²⁴⁷ Рівень 1 +

• Основні випадки, що пов’язанi з серцево-судинними захворюваннями

iАПФ / плацебо

Розширена фаза дослідження HOPE показала незначну тенденцію до скорочення основних серцево-судинних подій і ризику ІМ, інсульту та смертності з причин серцево-судинних захворювань при використанні раміприлу. Під час подальшого спостереження ризик летального результату через ІМ, інсульт і серцево-судинні захворювання значно знизився при застосуванні раміприлу.²⁴¹ Рівень 1 +

IАПФ проти БКК проти сечогінних засобів

Аналіз діабету ALLHAT визначив незначну різницю в частоті ЗСН зі смертельним результатом і ІМ без летального результату при використанні лізиноприлу порівняно з хлортіадоном в кожному з трьох глікемічних рівнів: проаналізований цукровий діабет, порушення рівня глікемії натще і нормоглікемiя. Це також було очевидно для цукрового діабету і нормоглікемії при використанні амлодипіну проти хлортіадона.²⁴⁷ Рівень 1 +

• Артеріальний тиск

У всіх дослідженнях стабільно вiдмiчали зниження АТ у всіх видах лікування гіпертонії, і тому виділялися тільки дослідження, які виявили значні відмінності між препаратами.

iАПФ / блокатори рецепторів ангіотензин II Через 52 тижня спостереження, комбінація

лізиноприлу і телмісартану показала значно більше зниження САТ і ДАТ, ніж при

монотерапії (р=0,003 для САТ і ДАТ).²⁴³ Рівень 1 +

IАПФ /БКК + діуретик

Крім того, комбінація амлодипіну та фозиноприлу показала зниження АТ в положенні сидячи 28.7/17.1 порівняно з 17.2/11.8 (фозиноприл, р <0,01) і 19.9/12.8 (амлодипін, р<0,01).²⁴⁵ Рівень 1 +

іАПФ + БКК / бета-блокатор + діуретик

Дослідження порівнювало верапіміл + атенолол з трандоприлом + хлорталідон та встановило, що AT значно знижується в обох видах лікування, але різниця в CAT 4,85 мм рт.ст. (1,94 до 7,76, р=0,0011) і ДАТ 1,79 мм рт.ст. (0,26 до 3,32, р=0,0222) показали значну різницю між групами на користь атенололу + хлорталідон.²⁴⁹ Рівень 1 + +

іАПФ /БКК

Постфакт аналіз дослідження BENEDICT²⁴⁶ вивчав вплив контролю AT та препарати іАПФ на нещодавно виявлену мікроальбумінурію. Базовий CAT, ДАТ, середній артеріальний тиск і пульсовий тиск не передбачали мікроальбумінурії. Учасники, у яких розвинулася мікроальбумінурія, мали нижче зниження CAT, ніж ті, хто не мав мікроальбумінурії (7,9±11,5 проти 10,6±11,9, р <0,05). Це дослідження також визначило, що ті пацієнти, у яких згодом AT був нижче середнього або зниження артеріального тиску вище середнього, частіше проходили терапію АПФ (зокрема, трандоприл + Верапаміл) і рідше супутнє лікування діуретиками, бета-блокаторами або БКК.²⁴⁶

• Результати, що пов’язані з нирковими захворюваннями

Кокранівський огляд іАПФ і блокаторів рецепторів ангіотензин ІІ для запобігання прогресування діабетичної нефропатії визначив, що АПФ порівняно з плацебо знизили прогресування від мікро- до макроальбумінуріі, підвищили регресію від мікро- до нормальної альбумінурії, а також знизили ризик ТСНН.²³⁷

Кокранівський огляд гіпотензивних препаратів для профілактики діабетичної нефропатії встановив, що іАПФ в порівнянні з плацебо знижує розвиток мікроальбумінурії та іАПФ порівняно з БКК знизив ризик розвитку ниркових захворювань.²³⁶

Мета-аналіз показав, що іАПФ або блокатори рецепторів ангіотензин ІІ в порівнянні з іншими методами лікування тільки показав значне зниження UAER.²³⁸

Дослідження HOPE виявило, що раміприл порівняно з плацебо знижував ризик нових епізодів мікроальбумінурії, і що випадки нової мікроальбумінурії та прогресування протеїнурії були вищі для діабетичної групи, ніж у групі без діабету.240

Комбінована терапія в порівнянні з монотерапією

Вищевказана комбінація лізиноприлу і телмісартану значно знизила ШЕА в порівнянні з монотерапією.²⁴³

Комбінація фозиноприлу + амлодипіну знизила сечовиділення в порівнянні з монотерапією амлодипіном (в усіх часових точках) і фозиноприлом (через 18 місяців).²⁴⁵

Результати, що пов’язані з нирковими захворюваннями детально викладені у таблиці 12.7, в тому числі, результати досліджень, що визначили незначну різницю між лікуванням.

• Метаболічні результати

Ризик діабету

Розширене дослідження НОРЕ визначило, що в кінці фази додаткового лікування відбулося подальше значне скорочення ризику для діабету для раміприлу порівняно з плацебо (2,7% проти 4,0%, ВР 0,66, 0,46 до 0,95).241 Рівень 1 +

HbA1c і глікемічний контроль

Дослідження, в якому розглядалася монотерапія фозиноприлом і амлодипіном, а також їх комбінування, виявило, що HbA_1c незначно змінювався в будь-якому лікуванні, а вага тіла залишалася без змін²⁴⁵ Рівень 1 +

Дослідження, що порівнювало Верапаміл SR + трандоприл і атенолол + хлорталідон, виявило, що HbA_1c залишався стабільним при використанні верапамілу SR + трандоприл, але збільшився при використанні атенололу + хлорталідон 7.8 (1.26) на початку дослідження і 8,6 (1,77) при останньому візиті різниця лікування, р = 0,0001; різниця лікування рівня глюкози і фруктозаміну натще, р = 0.0001.²⁴⁹

Аналогічно, рівень глюкози і фруктозаміну натще залишався стабільним при використанні верапамілу SR + трандоприл, але збільшився при використанні атенололу + хлорталідон, різниця лікування р = 0.0001.²⁴⁹ Рівень 1 + +

Дослідження, що порівнювало Верапаміл + трандоприл з еналаприлом + гідрохлортіазид, встановило, що рівень HbA_1c залишався стабільним при використанні верапамілу + трандоприл, але збільшився при використанні еналаприлу + гідрохлортіазид (базовий рівень 5,96±1,25% до остаточного 6,41±1,51%), різниця між групами р=0.040248. Зразкові зміни глюкози в крові були 23±69 mg/dl при використанні верапамілу + трандоприл (зниження на 16,8%) та 1±32 mg/dl (зниження на 0,8%) при використанні еналаприлу + гідрохлортіазид. Відсоток учасників з контролем глікемії (<126 mg/dl) збільшився з 50% до 72%, при використанні верапамілу + трандоприл, але не змінився при використанні еналаприлу + Гідрохлоротіазид.²⁴⁸

Побічні ефекти

Обидва Кокранівські огляди визначили підвищений ризик кашлю при використанні АПФ в порівнянні з плацебо /відсутністю лікування (чотири дослідження, N=3725, ВР 1,79, 1,19 до 2,69)²³⁶ (10 досліджень, N = 7087, ВР 3, 17, 2,29 до 4,38).²³⁷ Рівень 1 + +

Протягом інших досліджень, випадки припинення терапії через побічні ефекти зустрічалися рідко, і найбільш часті побічні ефекти були: прогресування цукрового діабету, незадовільна відповідна реакція, артеріальна гіпотензія, набряк щиколоток, тахікардія, головний біль, кашель, нудота, розлад шлунку, інфекція дихальних шляхів і запаморочення. Рівень 1+

Блокатори рецепторів ангіотензин ІІ

Таким чином, терапія при використанні блокаторів рецепторів ангіотензин ІІ була пов’язана з більшою вигодою для пацієнтів цукрового діабету 2 типу з точки зору результатів, пов’язаних з нирковими захворюваннями (наприклад, прогресування ХХН, подвоєння рівня креатиніну, протеїнурія), ніж лікування з використанням плацебо, БКК або симпатолітичних препаратів. Крім того, лікування з використанням блокатор рецепторів ангіотензин ІІ також пов’язане з поліпшеним метаболізмом і кращим профілем артеріального тиску, ніж при симпатолітичній терапії, та не спостерігалися істотні відмінності у тих, хто лікувався за допомогою БКК,.

• Блокатор рецепторів ангіотензин ІІ в порівнянні з плацебо

Результати, що пов’язані з серцево-судинними захворюваннями

Смертність з будь-яких причин

Кокранівський огляд237 не виявив статистично значуще зниження ризику смертності з будь-яких причин у п’яти дослідженнях (3409 хворих) блокаторів рецепторів ангіотензин ІІ впорівнянні з плацебо /відсутністю лікування. ВР 0,99, 95% ДІ від 0,85 до 1,17. Рівень 1 + +

Госпіталізація через серцеву недостатність

Постфакт аналіз²⁵⁴ порівняв випадки госпіталізації з причини серцевої недостатності в трьох тертілях базової концентрації креатиніну сироватки (вищий 2,1 до 3,6 мг /дл, середній 1,6 до 2,0 mg/dl; нижній 0,9 до 1,6 mg/dl). Дослідження показало, що середній показник першої госпіталізації з причини серцевої недостатності був більший у вищому (16,4%) і середньому (15,0%) тертілі, ніж у нижньому (11,1%) (тест у всіх тертілей, р=0,02).

Дослідження показало, що лозартан знизив випадки госпіталізації з причини серцевої недостатності на 50,2 і 45,1, у вищому і середньому тертілі, відповідно, але спричинив незначне підвищення ризику (42,5%) госпіталізації в нижньому тертілі. Рівень 1 +

Результати, що пов’язані з нирковими захворюваннями

Прогресія до ТСНН

Кокранівський огляд²³⁷ виявив значне зниження ризику ТСНН при використанні блокаторів рецепторів ангіотензин ІІ в порівнянні з плацебо / відсутністю лікування (три дослідження, N = 3251): ВР 0,78, 95% ДІ від 0,67 до 0,91. Рівень 1 + +

Постфакт аналіз²⁵⁴ порівняв випадки захворюваності через ТСНН в трьох тертілях базової концентрації креатиніну сироватки (вищий 2,1 до 3,6 mg/dl, середній 1,6 до 2,0 mg/dl; нижній, 0,9 до 1, 6 mg/dl).

Дослідження показало, що середній показник випадків захворюваності через ТСНН був значно більшим у вищому (40,5%) і середньому (19,3%) тертілі порівняно з нижнім (7,3%) тертілем (тест у всіх тертілях, р < 0,0001).

Дослідження показало, що лозартан знижує ризик ТСНН на 24,6, 26,3, і 35,3% у вищому, середньому і нижньому тертілі, відповідно. Рівень 1 +

Подвоєння рівня креатину сироватки

Кокранівський огляд²³⁷ виявив значне зниження ризику подвоєння концентрації креатині ну сироватки блокаторів рецепторів ангіотензин ІІ в порівнянні з плацебо/відсутністю лікування (З дослідження, 3251 пацієнт): ВР = 0,79 при 95% ДІ від 0,67 до 0,93. Рівень 1 + +

Прогресія від мікро- до макроальбумінуріі

Кокранівський огляд237 виявив, що використання блокаторів рецепторів ангіотензин ІІ в порівнянні з плацебо /відсутністю лікування також було пов’язано зі значним зниженням ризику прогресування від мікро- до макроальбумінуріі (три дослідження, 761 пацієнт), ВР 0,45, 95%) ДІ від 0,32 до 0,75. Рівень 1 + +

Регресія від мікро- до нормо альбумінурії

Кокранівський огляд²³⁷ виявив значне збільшення регресії від мікро- до нормальної альбумінурії при використанні блокаторів рецепторів ангіотензин ІІ в порівнянні з плацебо /відсутністю лікування (16 досліджень, 1910 пацієнтів) ВР 1,42, 95% ДІ від 1,05 до 1,93. Рівень 1 + +

Протеїнурія

Постфакт аналіз²⁵⁴ порівняв середнє зниження протеїнурії (%) у трьох тертілях базової концентрації креатиніну сироватки (вищий 2,1 до 3,6 мг /дл, середній 1,6 до 2,0 мг /дл; нижній 0,9 до 1,6 мг /дл). Дослідження показало значне (р <0,0001) зниження середнього відсотка протеїнурії (порівняно з вихідним рівнем) при використанні лозартану, ніж у групі плацебо у вищому (24 проти 8%), середньому (16 проти -8%), нижньому (15 проти — 10%) тертілі, відповідно. Рівень 1 +

Постфакт аналіз²⁵⁵ дослідження IRMA повідомив, що через 2 роки подальшого спостереження UAER скоротилося на 34% (95% ДІ 8 до 53), і 60% (95% ДІ 46 до 70) в групах ірбесартану 150 мг і 300 мг, відповідно (р <0,05 у порівнянні з вихідними даними). Ніяких значних скорочень UAER не було виявлено у пацієнтів, які отримували плацебо.

Через місяць після вибування з лікування ірбесартаном, той же постфакт аналіз²⁵⁵ не виявив значне збільшення UAER у пацієнтів, які отримували плацебо або ірбесартан 150 мг у порівнянні з вихідними показниками. Тим не менш, дослідження показало, що UAER постійно знижувався на 47% (95% ДІ 24 до 63) у групі ірбесартану 300 мг (р <0,05 у порівнянні з вихідними даними). Таке постійне скорочення ірбесартану 300 мг у групі, порівняно з вихідним рівнем, дуже сильно відрізняється від групи ірбесартану 150 мг (р <0,01). Ця різниця, хоча відновила ШКФміж двома групами ірбесартану, була майже ідентична. Рівень 1 +

Артеріальний тиск

Постфакт аналіз дослідження IRMA²⁵⁵ виявив, що після 2 років лікування не було ніяких значних відмінностей в середньому артеріальному тиску у пацієнтів, які отримували плацебо або ірбесартан (150 або 300 мг). Однак, через 1 місяць після вибування з лікування ірбесартаном середній артеріальний тиск не змінився в групі плацебо, але значно зріс в групах ірбесартану 150 мг і 300 мг до 109 ± 2 та 108 ± 2, відповідно (р <0,01). Рівень 1 +

Метаболічні результати

Постфакт аналіз дослідження RENAAL²⁵³ не виявив значущих відмінностей між пацієнтами, які отримували лозартан або плацебо з точки зору рівня глікемії, ліпідного профілю або сироватки сечової кислоти після 3,4 років спостереження. Рівень 1 +

Побічні ефекти

Кокранівський огляд²³⁷ виявив значне збільшення ризику розвитку гіперкаліємії у групі блокаторів рецепторів ангіотензин ІІ в порівнянні з плацебо /відсутністю лікування (два дослідження, 194 пацієнта), АТ 4,93, 95% ДІ 1,87 до 15,65. Також не виявився зв’язок блокаторів рецепторів ангіотензин ІІ з підвищеним ризиком розвитку кашлю в порівнянні з плацебо /відсутністю лікування. Рівень 1 + +

Блокатори рецепторів ангіотензин ІІ порівняно з БКК

Результати, що пов’язані з серцево-судинними та нирковими захворюваннями

Одне РКД²⁵⁷ з подальшим наглядом протягом 2,6 років показало, що лікування ірбесартаном значно знизило ризик подвоєння концентрації креатиніну сироватки, розвиток ТСНН або смерті з будь-яких причин на 23% у порівнянні з лікуванням амлодипіном (р = 0,006). Рівень 1++

Проаналізувавши окремі кінцеві точки, РКД²⁵⁷ показало:

Значно нижчий ризик подвоєння концентрації креатиніну сироватки у пацієнтів, які отримували ірбесартан в порівнянні з пацієнтами, які отримували амлодипін (на 37% нижче в групі ірбесартану, ніжу групі амлодипіну, р <0,001).

Незначна різниця в прогресуванні ТСНН між пацієнтами, які отримували ірбесартан і амлодипін (ризик на 23% нижче в групі ірбесартану р = 0,07).

Незначна різниця в показниках смертності з будь-яких причин у пацієнтів, які отримували ірбесартан і амлодипін. Рівень 1 + +

Те ж дослідження257 не виявило значної користі ірбесартану порівняно з амлодипіном у скороченні вторинної композитної кінцевої точки смертності з СС причин, ІМ без летального результату, серцевої недостатності, що веде до госпіталізації, постійний неврологічний дефіцит викликав цереброваскулярні події або ампутацію ніг вище щиколотки. Рівень 1 + +

РКД²⁵⁹, що порівнювало терапії валсартаном та амлодипіном, повідомляє про результати у попередньо визначених підгрупах хворих на цукровий діабет 2 типу і виявило незначну різницю між двома групами лікування первинних композитних результатів, пов’язаних з серцевими захворюваннями, вивчило смертності і захворюваності через серцеву недостатність.* Рівень 1 +
——————————————————————————————
* Первинною кінцевою точкою служив час до першої серцевої події (раптова серцева смерть, ІМ з летальним результатом, смерть під час або після ЧКВ або коронарного шунтування, смерть в результаті серцевої недостатності і смерть, пов’язана з недавнім ІМ при аутопсії, серцевої недостатності, коли знадобилася госпіталізація, ІМ без летального кінця або невідкладна допомога для запобігання ІМ).

Інше РКД²⁵², яке також порівняло лікування валсартаном і амлодипіном, виявило, що через 24 тижні відбулося значне скорочення UAER у хворих, які отримували валсартан в порівнянні з тим, що отримували амлодипін (р <0,001; ДІ 95% 0,520 до 0,710). UAER через 24 тижні лікування валсартаном склала 56% (95% ДІ, 49,6 до 63,0) базових показників, що еквівалентно 44% зниженню. UAER у групі амлодипіну через 24 тижні склала 92% (95% ДІ, 81,7 до 103,7) базових показників, скорочення на всього 8%. Рівень 1 + +

Те ж РКД показало значно вищий відсоток пацієнтів, які відновили стан нормоальбумінурії на 24-тий тиждень за допомогою валсартану (29,9%) у порівнянні з амлодипіном (14,5%). Різниця лікування 15,4% при 95% ДІ, 5,6 до 25,8, р <0,001. Рівень 1 + +

Артеріальний тиск

Одне РКД не виявило значної різниці в середньому артеріальному тиску у хворих, які отримували ірбесартан і амлодипін, після 2,6 років спостереження. Рівень 1 + +

Метаболічні результати

Одне РКД²⁵¹ повідомило, що через 12 місяців не було ніяких значних змін у порівнянні з вихідними показником HbA_1c, ГПН, ІМТ, тригліцеридів і холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) у пацієнтів, які отримували телмісартан або ніфедипінову шлунково-кишкову терапевтичну систему (ніфедипін ГІТС), і ніяких значних відмінностей цих параметрів між лікуваннями не було. Рівень 1 +

Те ж РКД²⁵¹ показало, що зниження рівня загального холестерину і ліпопротеїнів низької щільності за допомогою телмісартану було значно вище, ніж у групі ніфедипіну GITS (р<0,05). Рівень 1 +

Побічні ефекти

Одне РКД²⁵⁷ повідомило, що частота випадків гіперкаліємії (вимагає припинення використання досліджуваного препарату) була значно вищою у пацієнтів, які отримували ірбесартан в порівнянні з групою амлодипіну. Рівень 1 + +

Одне РКД²⁵² виявило, що набряк щиколоток відбувався значно рідше в групі, яка приймала валсартан в порівнянні з пацієнтами, які отримували амлодипін (1,2% проти 7,4% різниця — 6,2%, 95% ДІ -12,9% до -0, 4%, р <0,006). Рівень 1 +

Блокатори рецепторів ангіотензин І порівняно з симпатолітичними препаратами

Результати, що пов’язані з серцево-судинними захворюваннями

Одне РКД²⁵⁶ з подальшим наглядом протягом 4,7 років показало, що лікування лозартаном значно знижує ризик серцево-судинної смерті, інсульту і ІМ у порівнянні з терапією атенололом. ВР 0,76 (95%, ДІ 0,58 до 0,98), р = 0,031. Рівень 1 + +

Проаналізувавши окремі кінцеві результати, РКД²⁵⁶ відзначило:

• статистично значуще зниження ризику смертності з будь-яких причин у групі лозартану порівняно з атенололом. ВР 0,61 (95% ДІ 0,45 до 0,84), р = 0,002
• статистично значуще зниження ризику серцево-судинної смерті на користь групи лозартану. ВР 0,63 (95% ДІ 0,42 до 0,95), р = 0,028
• незначну відмінність в частоті випадків інсульту або ІМ між пацієнтами, які отримували лозартан та пацієнтами, які отримували атенолол.

Артеріальний тиск*

Одне РКД²⁵⁰ виявило, що через 12 місяців, у хворих, які отримували ірбесартан, спостерігалися значно нижчі показники CAT і ДАТ у порівнянні з тими, які отримують доксазозин, (р <0,05). Рівень 1 +
—————————————————————————————————————————-
*Зниження АТ у всіх видах лікування гіпертензії було особливістю досліджень, і тому були відзначені тільки дослідження зі значними відмінностями між лікуваннями.

Метаболічні результати

Одне РКД²⁵⁰ виявило, що у пацієнтів з групи доксазозину, рівень HbA_1c значно нижче в порівнянні з пацієнтами, які отримували ірбесартан через 12 місяців спостереження. Рівень 1 +

Те ж РКД виявило, що у пацієнтів, які отримували доксазозин, спостерігалися значно вищі показники ЛПВЩ у порівнянні з тими, які отримували ірбесартан (р <0,05). Рівень 1 +

Побічні ефекти

Одне РКД²⁵⁶ показало, що альбумінурія як побічний ефект відзначалася рідше (р = 0,002) у групі лозартану, ніж у групі атенололу (лозартан 7% в порівнянні з атенололом 13%). Рівень 1 + +

Те ж РКД²⁵⁶ виявило, що біль у грудях була більш частим побічним ефектом в групі лозартану (Р = 0,036) (лозартан 2% в порівнянні з атенололом 8%). Рівень 1 + +

Бета-блокатори

Відзначено, що лікування бета-блокаторами у хворих на цукровий діабет 2 типу не продемонструвало кращі показники СС порівняно з лікуванням БКК. Крім того, РКД показав значне зниження результатів, пов’язаних з СС захворюваністю у хворих, які отримували БКК в порівнянні з тими, які отримували бета-блокатори. З точки зору контролю артеріального тиску, доказ не демонструє відмінності між бета-блокаторами та іншими гіпотензивними препаратами.

Результати, пов’язані з серцево-судинними захворюваннями

Всі відзначені результати щодо ССЗ, пов’язані з бета-блокаторами у порівнянні з БКК.

У дослідженні контрольованої пролонгованої дії верапамілу і атенолола або гідрохлортіазіда між групами була незначна різниця в показниках гострого ІМ, інсульту або смертності, пов’язаної з СС, а також для будь-якого компонента в підгрупі діабету.²⁶¹ Рівень 1 +

Дослідження ASCOT-BPLA показало, що для підгрупи діабету загальна кількість серцево- судинних подій була значно нижче в групі амлодипіну в порівнянні з групою атенололу (ВР 0,87, 0,76 до 0,99, р = 0,0283), також це стосувалося учасників дослідження без діабету.²⁶² Рівень 1 + +

Дослідження INVEST виявило незначну різницю в лікуванні (Верапаміл SR і атенолол) у разі смерті або першої появи нефатального ІМ або нефатального інсульту в обох групах з діабетом і без цукрового діабету.²⁵⁹

Артеріальний тиск

У всіх включених роботах, які повідомляли про результати лікування зниження AT,

спостерігалась незначна різниця у всіх видах лікування. ^260–262

Результати, що пов’язані з нирковими захворюваннями

Тільки одне порівняльне дослідження двох бета-блокаторів відзначало результати, що пов’язані з нирковими захворюваннями.

Дослідження, що вивчає карведилол і метопролол, показало, що Карведилол знижує співвідношення альбумін: креатинін проти Метопрололу (відносне зниження на 16%, р=0,003).²⁶⁰ Це дослідження також визначило, що в групі карведилолу менше пацієнтів з показниками альбумінурії 30 мг або менше на початку порівняно з групою Метопрололу, що досягла мікроальбумінурії (6,4%, 25/388 проти 10,3%, 56/542), або карведилолу проти Метопрололу, 0,60, 0,36 до 0,97, р=0,04).260 Рівень 1 + +

Метаболічні результати

Тільки одне порівняльне дослідження двох бета-блокаторів відзначало метаболічні результати.

Дослідження, що вивчає карведилол і метопролол, показало, що лікування карведилолом не змінює рівень HbA_1c в порівнянні з вихідним, у той час, як за допомогою Метопрололу рівень HbA^1c збільшився. Середня різниця склала 0,12%, р=0,006. Більше учасників вибуло через погіршення контролю глікемії у випадку лікування метопрололом (16/737, 2,2%) порівняно з карведилолом (3/498, 0,6%), р=0.04.²⁶⁰Рівень 1 + +

Побічні ефекти

Дослідження COER,²⁶¹ що вивчає Верапаміл з атенололом або гідрохлортіазид, повідомило, що учасники, які приймають контрольований пролонгованої дії Верапаміл, вибувають через побічні ефекти або симптоми частіше в порівнянні з групою атенололу або гідрохлортіазиду (р=0,02), найбільш поширеною причиною були запори (216 в групі COER верапамілу в порівнянні з 28 в групі атенололу гідрохлоротіазиду). Однак, менше учасників з групи контрольованої пролонгованої дії верапамілу (N=115) вибули через недостатній контроль AT у порівнянні з тими, які отримували атенолол гідрохлортіазиду (N=207) (р <0,001 за логрангом). Рівень 1 +

Дослідження INVEST²⁵⁹ показало, що верапаміл і атенолол, як правило, добре переносилися в кожній групі. Пацієнти в групі верапамілу скаржилися на запори і кашель частіше, ніж пацієнти у групі атенололу, у той час як у групі атенололу пацієнти частіше скаржилися на задишку, запаморочення, симптоматичну брадикардію і свистяче дихання. Рівень 1 +

РКД, що порівнювало карведилол з метопрололом, за профілем загальної безпеки не відзначало значних відмінностей між групами. Однак, дослідження відзначило, що жоден учасник, який приймає карведилол, не мав респіраторних подій на відміну від семи епізодів у шести учасників з групи Метопрололу. Рівень 1 +

Дослідження ASCOT-BPLA прийшло до висновку, що найбільш частими побічними реакціями, виявленими в групі амлодипіну, були периферичні набряки 23%, кашель 19%;

набрякання суглобів 14%, запаморочення 12%, біль в грудній клітці 8%; втома 8%. У групі атенололу найбільш часті НЯ були запаморочення 16%, втома 16%, задишка 9%, кашель 8%; еректильна дисфункція 7%. Рівень 1+

12.3.4 Клінічно-економічна методологічна передмова

ІАПФ

Раміприл виявився рентабельним в порівнянні з плацебо, £2,971/LYG, Беард та співавт. (2001 p.),²⁶³ і £2486/LYG, Шадлич та співавт. (2004 р),264 (£1,699/LYG, обмінний курс 0,68, 13 березня 2007 року).271

Між каптоприлом і атенололом ніяких статистично значущих відмінностей не було виявлено. Атенолол мав значно нижчу середню вартість.265

• БЛОКАТОРІВ РЕЦЕПТОРІВ АНГІОТЕНЗИН ІІ

Ірбесартан визнаний більш ефективним в тому числі і з точки зору економіки, ніж амлодипін і стандартне гіпотензивне лікування. Палмер та співавт. (2004 p.),²⁶⁶ Родбі та співавт. (2003 p.),²⁶⁷ і Койл та співавт. (2004 р).²⁶⁸

Лозартан виявився більш ефективним в тому числі і з точки зору економіки у порівнянні зі стандартним гіпотензивним лікуванням, Вора та співавт. (2005 p.).²⁶⁹

Валсартан виявився більш ефективним в тому числі і з точки зору економіки у порівнянні з амлодипіном, Сміт та співавт (2004 p.).²⁷⁰

12.3.5 Від доказів до рекомендацій

Група з розробки настанови використовувала в якості відправної точки настанову NICE з гіпертонії оновлену в 2006 році і NICE з діабету 2 типу 2002 року, доступних за адресою: www.nice.org.uk. Група зазначила, що колишня модель планування затрат не включала результати, пов’язані з нирковими захворюваннями або ретинопатію при розгляді питання про вибір терапії для застосування у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.

Таким чином, у 25% пацієнтів з діабетом 2 типу розвинулася діабетична нефропатія протягом 20 років після встановлення діагнозу, в той час як препарати, що вивчаються у дослідженні гіпертонії UKPDS, мали сильний вплив на прогресування ретинопатії.

Таким чином, Група з розробки настанови була особливо зацікавлена у розгляді доказів того, чи є різні ефекти з точки зору різних класів гіпотензивних препаратів щодо мікросудинних, а також серцево-судинних результатів у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу.

Група з розробки настанови зазначила безліч нових доказів у цьому напрямку з часу опублікування попередньої Настанови і знала про нещодавно опубліковані в ранній редакції настанови NICE з гіпертонії, хоча вони застосовувалася і до пацієнтів без діабету. Більша частина нових свідоцтв обумовлена дослідженнями пацієнтів з діабетом з підвищеним САК (мікроальбумінурія або гірше). Відзначено високе поширення ниркової недостатності у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, а також необхідність її запобігання та її
прогресування, щоб підкреслити важливість контролю AT. Група мала незначну кількість нових даних про запобігання ретинопатії, їй відомо про позитивні дані, раніше оцінені для ІАПФ і бета-адренергічних блокаторів. Нові опубліковані дані про СС результати обмежували якість в деяких дослідженнях через дослідження з іншими первинними кінцевими точками, навіть у поєднанні для мета-аналізу.

Група з розробки настанови зазначила, що докази не розрізняли препарати за ступенем зниження артеріального тиску. Питання важливості оберталося навколо відмінностей доказів ефективності в разі ниркової недостатності і погіршення метаболізму. Деякі класи препаратів, зокрема, блокатори рецепторів ангіотензин ІІ і альфа-адреноблокатори, були доступні тільки в більш дорогих формах патентованих лікарських засобів, отже, без додаткових доказів ефективності не будуть економічно ефективними в порівнянні зі старими препаратами.

В цілому, кращий доказ профілактики захворювань нирок та обмеження погіршення метаболізму відносився до блокаторів ренін-ангіотензинової системи (РАС-блокатори) (ІАПФ і блокатори рецепторів ангіотензин ІІ) як класу.

Що стосується результатів, не пов’язаних з нирками, жодних доказів не було встановлено, щоб Група з розробки настанови замінила висновки з аналізу доказів настанови NICE з гіпертонії. Група визнала хороший доказ ефективності тіазидних діуретиків і БКК, у тому числі при використанні в комбінації з РАС-блокаторами.

Враховуючи переваги РАС блокади з точки зору захисту нирок і ретинопатії, було визнано доцільним рекомендувати РАС-блокатори в якості терапії першої лінії в лікуванні артеріальної гіпертензії при діабеті 2 типу. Це була одна зміна в послідовності, яку на думку Групи з розробки настанови було доречно внести до настанови NICE з гіпертонії. На підставі вартості, прийом дженерика ІАПФ 24 годинної дії слід використовувати як препарати першої лінії. Блокатори рецепторів ангіотензин ІІ (також обрані з міркувань вартості) повинні бути призначені тільки в разі значної непереносимості ІАПФ, як правило, хронічний кашель (і в разі гіперкаліємії або зниженій функції нирок). Настанова NICE з гіпертонії відзначила виключення, що люди афро-карибського походження гірше реагують на РАС-блокатори, а для інших в цій групі комбіноване лікування ІАПФ + діуретик або БКК вважається відповідним лікуванням першої лінії. Для інших етнічних груп доступно небагато конкретної інформації.

Тіазидний діуретин і БКК рекомендуються як препарати другої лінії, хоча зазначено, що зазвичай необхідні, принаймні, два препарати або більше, отже вони можуть бути додані до РАС-блокаторів і один до одного у більшості випадків.

Існувало деяке занепокоєння з приводу несприятливих метаболічних ефектів тіазиду (на відміну від позитивних ефектів РАС-блокаторів і нейтрального ефекту БКК), хоча стандартна доза бендрофлюметіазиду не повинна бути проблемою в цьому відношенні.

Багатьом діабетикам необхідно приймати чотири або навіть п’ять гіпотензивних препаратів для досягнення цільового рівня. Після трьох використаних класів препаратів Група з розробки настанови вважає, що причини для відмінності між іншими класами препаратів були недостатніми. Було висловлено думку, що на цій стадії можуть додаватися будь-які альфа-блокатори, бета-блокатори або калійзберігаючі діуретики. Якщо РАС-блокатор використовується з калійзберігаючими діуретиками, необхідно ретельно перевіряти рівень калію, лікар має бути готовим до гіперкаліємії.

Хоча в цілому було визнано належне позиціонування бета-блокаторів, зокрема, через їх метаболічні ефекти при використанні в комбінації з тіазидами, було визнано, що деякі пацієнти повинні мати чіткіші призначення цих препаратів через наявність стенокардії, серцевої недостатності або попереднього серцевого нападу. В таких обставинах препарати були б вже призначені. Одне дослідження показало, що Карведилол кращій за метопролол щодо метаболізму і захисту нирок. Група з розробки настанови знайшла доказ цікавим, але неповним щодо цільових груп і активних порівнянь з РАС-блокаторами, відповідно, не були зроблені інші рекомендації.

Необхідно підкреслити обережність з приводу використання деяких класів препаратів у великій кількості жінок з діабетом 2 типу, які можуть завагітніти. Група з розробки настанови вважає, що рішення про використання або не використання таких препаратів повинно бути одним з пунктів інформованої згоди пацієнта та його консультанта.

Розглянуто питання дотримання та застосування фіксованих доз комбінованої терапії. Докази не були офіційно доступні для Групи з розробки настанови, але клінічний досвід в комбінуванні ліків, з якими стикаються багато пацієнтів з діабетом 2 типу, привів до загальної думки, що поєднання препаратів можуть бути доречним в зниженні, і, можливо, покращити результати за рахунок поліпшення дотримання лікування. Неможливо зробити офіційні рекомендації.

Група з розробки настанови була в курсі питань щодо використання декількох методів лікування. У цьому питанні, зокрема, необхідно далі підкреслювати важливість комунікації, обговорення і узгодженості вживання лікарських препаратів.

Огляд доказів не охопив важливе питання спостереження щодо AT, включаючи роль самоконтролю і амбулаторного спостереження. З цих питань Група з розробки настанови посилає до настанови NICE з гіпертонії.

РЕКОМЕНДАЦІЇ

R59 Вимірювати артеріальний тиск принаймні щорічно у пацієнта без гіпертонії або захворювань нирок. Запропонувати і порадити посилити профілактичний спосіб життя.

R60 Для пацієнта, який проходить гіпотензивну терапію на момент постановки діагнозу цукрового діабету, перевіряти контроль артеріального тиску і використовувані ліки і вносити зміни лише у разі недостатнього контролю або якщо ліки не підходять через мікросудинні ускладнення або метаболічні проблеми.

R61 Повторювати вимірювання артеріального тиску протягом:

• Одного місяця, якщо артеріальний тиск вище 150/90 мм рт.ст.
• Двох місяців, якщо артеріальний тиск вище 140/80 мм рт.ст.
• Двох місяців, якщо артеріальний тиск вище 130/80 мм рт.ст. і немає порушень функцій нирок, очей та цереброваскулярних порушень.

Одночасно запропонувати почати вести здоровий спосіб життя (дієта і фізичні вправи).

R62 Запропонувати здоровий спосіб життя (див. рекомендації з харчування в розділі 6.1 цієї настанови і рекомендації щодо способу життя у розділі 1.2 «Гіпертонія: лікування гіпертензії у дорослих пацієнтів в якості первинного лікування»),272 якщо артеріальний тиск стабільно вище 140/80 мм рт.ст. (Або вище 130/80 мм рт.ст., у разі порушень функцій нирок, очей та цереброваскулярних захворювань).

R63 Додати ліки, якщо рекомендований спосіб життя не знижує артеріальний тиск нижче 140/80 мм рт.ст. (Нижче 130/80 мм рт.ст., у разі порушень функцій нирок, очей та цереброваскулярних захворювань).

R64 Перевіряти артеріальний тиск 1–2 рази на місяць і посилити терапію, якщо приймаються препарати, до послідовного зниження артеріального тиску до рівня нижче 140/80 мм рт.ст. (у разі порушень функцій нирок, очей та цереброваскулярних захворювань — нижче 130/80 мм рт.ст.).

R65 Лікування першої лінії для зниження тиску проводиться один раз на добу, дженериком інгібітора ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ). Виняток становлять пацієнти афро-карибського походження або жінки з можливістю завагітніти (див. рекомендацію 66 і 67).

R66 Лікування першої лінії для зниження тиску для пацієнтів афро-карибського походження проводиться інгібіторами АПФ плюс діуретик або дженериками блокаторів кальцієвих каналів.

R67 Блокатор кальцієвих каналів повинен бути препаратом лікування першої лінії для зниження тиску для жінок з визначеною можливістю вагітності.

R68 Пацієнтам з триваючою непереносимістю інгібіторів АПФ (крім погіршення ниркової функції чи гіперкаліємії) замінити блокатор рецепторів ангіотензин ІІ на інгібітор АПФ.

R69 Якщо артеріальний тиск пацієнта не знижується до індивідуально узгоджених цільових показників при лікуванні першої лінії, додати блокатор кальцієвих каналів або діуретин (зазвичай, бендрофлюметіазід, 2,5 мг щодня). Додати ще один препарат (тобто, блокатори кальцієвих каналів та діуретик), якщо мета не досягнута при подвійний терапії.

R70 Якщо артеріальний тиск не знижується до індивідуально узгодженого цільового показника при потрійній терапії (див. рекомендацію 69), додати альфа-блокатори, бета-блокатори або калійзберігаючі діуретики (останній з обережністю, якщо людина вже приймає інгібітори АПФ або блокатор рецепторів ангіотензин ІІ).

R71 Спостерігати артеріальний тиск пацієнта, який досяг і зберігає свій цільовий артеріальний тиск кожні 4–6 місяців, і перевірити його на можливі побічні ефекти гіпотензивної терапії, у тому числі, ризик, пов’язаний з невиправдано низьким артеріальним тиском.

Рис. 12.1. Схема коригування артеріального тиску (АТ) у пацієнтів з ЦД 2 типу.

ІАПФ — інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту, АРА-ІІ — блокатор рецепторів ангіотензин II, БКК — блокатори кальцієвих каналів.

13. Оцінка ризику серцево-судинних захворювань

13.1.1 Клінічне введення

Майже всі пацієнти з діабетом 2 типу знаходяться під високим ризиком серцево-судинних (СС) захворювань, достатньо високим, щоб виправдати лікування статинами без подальшої оцінки.²⁷³ Інші перебувають ще під більш серйозним ризиком. Інші види лікування на додаток до холестерин-модифікуючих препаратів, що застосовуються для зменшення ризику СС, включають зниження рівня глюкози в крові, зниження артеріального тиску (АТ) і лікування антитромбоцитарними препаратами (див. відповідні рекомендації для них), а також заходи з підтримки здорового способу життя. Необхідно логічно визначати інтенсивність застосування даних методів лікування щодо рівня ризику. В обмеженій мірі це може оцінюватися клінічно, шляхом підсумувування наявності факторів ризику (велика окружність талії, високий рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), HbA_1c, АТ, куріння, сімейний анамнез передчасних судинних захворювань, етнічна група, аномальний рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) і тригліцеридів (ТГ) у сироватці) або певні фактори ризику (мікроальбумінурія, попередній випадок СС). Однак такі змінні безперервно поширюються, і тому має сенс з‘ясувати, чи можна використовувати такі дані. Так як діабет сам по собі є фактором ризику, будь-який такий підхід повинен бути розроблений спеціально для діабету.

Клінічні питання стосувалися того, чи розроблено метод оцінки ризику (механізм ризику) або схема ризику, спеціально призначені для діабету, чи дають вони точну і корисну оцінку ризику СС у пацієнтів з діабетом, і за яких обставин їх можна використовувати.

13.1.2 Методологічна передмова

У загальній складності визначено п’ять досліджень, що мають відношення до проблеми.^274–278 Слід зазначити, що були виключені дослідження з внутрішньою валідацією своїх моделей (тобто, перший рівень валідації, в якій модель зобов’язана відтворювати дані, які спочатку використовуються в його калібруванні).

П’ять включених досліджень порівняли прогностичне значення декількох методів прогнозування ризику (комп’ютеризовані інструменти або діаграми /таблиці). Ці інструменти спрямовані на виявлення пацієнтів з високим ризиком і визначення, чи буде пацієнт отримувати терапію, змінює показники захворюваності і смертності через серцево-судинних захворювань /ішемічної хвороби серця (ССЗ /ІХС).

Одне спостережне дослідження²⁷⁷ оцінило відмінності між абсолютним ризиком ІХС, розрахованим методом оцінки ризику спільним британським товариством (JBS) і механізмом оцінки ризику UKPDS. Дослідження мало середній період спостереження 4,2 роки і порівнювало два методи в популяції діабетиків згідно настанови 26 NHS щодо загальної практики.

Одне дослідження²⁷⁵ оцінило відмінності між абсолютним ризиком ІХС, розрахованим за Фремінгемським рівнянням оцінки ризику або за механізмом ризику UKPDS. Дослідження порівняло два методи за допомогою клінічних записів про пацієнтів з діабетом у Великобританії.

Одне дослідження²⁷⁶ порівняло прогностичне значення чотирьох методів прогнозування серцево-судинних захворювань і ризик ІХС (метод оцінки ризику ГОБ, КардіоРиск, калькулятор Munster PROCAM і механізм ризику UKPDS) з використанням даних з бази даних Великобританії про клінічну популяцію пацієнтів з діабетом.

Одне дослідження²⁷⁵ оцінило прогностичне значення трьох методів оцінки ризику серцево-судинних захворювань та ішемічної хвороби серця (Фремінгемське рівняння оцінки ризику, проект шкали ризику коронарних захворювань Coronary Risk Evaluation (SCORE) і рівняння діагностичних критеріїв ризику Diabetes Epidemiology Collaborative Analysis (DECODE) у Європі) з використанням даних UKPDS

Одне дослідження повідомило про 74 перевірки за участю 18 клінічних досліджень моделі прогнозування ризику Архімеда для пацієнтів з діабетом. (Не виявлено дослідження, які порівнювали модель прогнозування ризику Архімеда для пацієнтів з діабетом з іншими методами оцінки ризику).

Слід зазначити, що ймовірність зміни з точки зору прогнозування ризику є найбільшою між інструментами у форматі схеми або таблиці. Це тому, що характеристики пацієнтів дихотомізовані або апроксимовані, розширюючи категорію ризику. Комп’ютерні інструменти мають подібні характеристики пацієнтів, як дані про включення і, отже, дають подібні відповіді. Однак, існують важливі відмінності в кількості і типі використовуваних рівнянь і припущень про відсутні дані про пацієнта.*

————————————————————————————————————————————
** Схеми і таблиці прості у використанні і оцінка ризику може бути отримана без знання всіх характеристик пацієнтів. Перевага комп’ютерних інструментів у можливості точної градації замість широких категорій ризику. Недоліком є те, що необхідні характеристики пацієнтів або лікар має їх вимірювати.

• Методи прогнозування ризику

Оцінка ризиків на основі Фремінгемського аналізу

Функція ризику СС за Фремінгемським методом, який широко використовується для оцінки ризику серцево-судинних захворювань і ІХС, є моделлю виживання, що базується на розподілі Вейбулла і виводиться з профілю ризику у 5573 учасників Фремінгемського дослідження ІХС у віці 30–74 років і протягом наступних 12 років, 6% з яких мали діабет (N=337). Схеми JBS і програми КардіоРиск Експерт використовують модифіковані версії Фремінгемської моделі.

Схема оцінки ризику JBS використовує вісім факторів ризику (вік, стать, систолічний або діастолічний AT, куріння, наявність або відсутність цукрового діабету, гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ) і загальний та ЛПВЩ) для обчислення абсолютного ризику ІХС у пацієнтів у віці від 30 до 74 років.

Програма КардіоРиск Експерт (комп’ютерна) обчислює і відображає абсолютні та відносні ризики розвитку протягом 10 років ІХС, інсульту чи інших результатів, пов’язаних з серцево-судинними захворюваннями, і може бути використана для оцінки очікуваної користі модифікації факторів ризику. Модель використовує повну шкалу оцінки ризику за Фремінгемом (а не наближену до неї). Одинадцять змінних включали: вік, стать, систолічний або діастолічний AT, куріння, наявність або відсутність цукрового діабету та гіпертрофію лівого шлуночка, загальний холестерин і ЛПВЩ, фібриляцію передсердь, анамнез серцево-судинних захворювань, гіпотензивне лікування.

Механізм оцінки ризику UKPDS

Механізм оцінки ризику UKPDS (комп’ютерний) для визначення ризику ІХС заснований на даних від 4540 учасників дослідження UKPDS і включає в себе коваріаціїдіабету. Модель механізму оцінки ризику UKPDS використовує дев’ять факторів ризику, а саме: вік на час встановлення діагнозу, тривалість діабету, стать, етнічна належність, статус куріння, CAT, HbA1c, загальний холестерин і ЛПВЩ для розрахунку ризику ІХС.

Відмінності між методом оцінки ризику JBS і механізмом оцінки ризику UKPDS в тому, що модель UKPDS визнає глікемічний контроль швидше фактором безперервного ризику, ніж дихотомічну зміну, таку як відсутність або наявність цукрового діабету. Крім того, вік замінений двома конкретними змінними діабету; вік на час встановлення діагнозу і тривалість діабету. Етнічна приналежність також включена в якості фактора ризику в рівняння UKPDS, але не в Фремінгемське рівняння.

Модифікований механізм оцінки ризику UKPDS (інсульт)

Існує модифікований механізм оцінки UKPDS, який використовується для розрахунку ризику першого інсульту. Рівняння засноване на даних від 4549 пацієнтів, включених у дослідження UKPDS. Змінні включали в остаточну модель тривалість діабету, вік, стать, куріння, систолічний артеріальний тиск (CAT), загальний холестерин, співвідношення ЛПВЩ та наявність фібриляції передсердь. Модель не включала ІМТ, HbA1c, етнічну приналежність і статус колишнього курця.

Бальна система PROCAM

Вона являє собою відносно просту бальну схему розрахунку ризику ІХС (з летальним результатом, ІМ без летального результату або смерть від гострої коронарної недостатності). Ці оцінки отримані з моделі пропорційних ризиків Кокса, розрахованої за результатами 10 років спостереження групи чоловіків середнього віку в дослідженні PROCAM. Модель заснована на 325 гострих коронарних подіях, що відбулися серед 5389 чоловіків, від 35 до 65 років, протягом 10 років спостереження з набору в дослідження PROCAM. Модель використовує вісім незалежних змінних ризику (розташовані в порядку значимості): вік, ліпопротеїни низької щільності (ХЛПНЩ), ХЛПВЩ, CAT, сімейний анамнез передчасного ІМ, цукровий діабет, куріння і ТГ.

Схема оцінки ризику SCORE

Схема оцінки ризику SCORE призначена для стратифікації ризику в первинній профілактиці серцево-судинних захворювань та ішемічної хвороби серця. Рівняння засноване на об’єднаних даних з 12 європейських когортних досліджень, в основному, в загальних популяціях (N=205178). Десятирічний ризик смертельних серцево-судинних захворювань був розрахований за допомогою моделі Вейбулла, де вік використаний як міра часу впливу ризику, а не як фактор ризику. Змінні включали загальний холестерин і співвідношення загальний холестерин/ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ). Однак через неузгодженість* у встановленні діабету дослідження SCORE не включало дихотомічну змінну діабету у функції ризику і не виробляло окрему систему оцінки ризиків для осіб з діабетом.

—————————————————————————————————————————-
* Дані про діабет не збиралися узгоджено по групах дослідження. У більшості груп діагноз цукрового діабету ґрунтувався лише на самозвітах (іноді з підтверджуючим доказом від сімейного лікаря), а в деяких групах дослідження інформація про діабет не була доступна.

Показник ризику DECODE

Модель використовує велику групу європейського когортного дослідження DECODE (25413 пацієнтів в 14 європейських дослідженнях) для розробки оцінки ризику смертності від ССЗ протягом 5 років і 10-річного наглядового періоду. Фактори ризику, що використовуються в моделі: вік, аналіз рівня глюкози натще і через 2 години після прийому їжі (у тому числі випадки, коли про діабет відомо), рівень глюкози натще (у тому числі випадки, коли про діабет відомо), рівень холестерину, куріння, систолічний AT і ІМТ. Модель розробила оцінку абсолютного ризику (АР) на основі даних про смертність від серцево-судинних захворювань в конкретних країнах за 1995 рік. Значним обмеженням моделі є відсутність інформації, чи мали учасники, включені в популяцію дослідження DECODE, серцево-судинні захворювання на початку дослідження.

Модель прогнозування ризику Архімеда

Це математична модель, яка намагається повторити патофізіологію діабету з високим рівнем біологічних і клінічних деталей. Модель включає в себе відповідні органи і системи, більше 50 безперервно взаємодіючих біологічних змінних, основні симптоми, аналізи, лікування та наслідки. Кілька рівнянь, на яких побудована ця модель, можуть моделювати різні клінічні випробування і з точністю відтворювати їх результати.

Модель прогнозування ризику Архімеда написана на досить глибокому рівні біології.

Вона постійна в часі, зберігає безперервний характер і одночасну взаємодію біологічних змінних.** Структурно, вона написана з диференціальними рівняннями і запрограмована на об’єктно-орієнтованій мові Smalltalk.

—————————————————————————————————
** Наприклад, в моделі прогнозування ризику Архімеда рівняння не розраховує ризик результату інфаркту міокарда, а швидше моделює оклюзію коронарних артерій в певних місцях. Модель також включає ГПН як безперервну змінну, і вони включають не тільки ступінь підвищування ГПН, але і тривалість підвищення ГПН до різного ступеня.

13.1.3 Клінічно-економічна методологічна передмова

Роботи за клінічно-економічною методологією не визначені

13.1.4 Клінічно-економічні доказові свідчення

• Механізм оцінки ризику UKPDS в порівнянні з Фремінгемським рівнянням

Визначено одне спостережне дослідження, що оцінює прогностичне значення цих двох методів у групі пацієнтів з вперше виявленим діабетом 2 типу.²⁷⁷ Крім того, чутливість і специфічність обох моделей на 15%, на 10-річному порозі ризику ІХС (настанова NICE) були порівнянні з порогом ліпідів ADA (ЛПНЩ ≥2,6 ммоль /л або ТГ ≥4,5 ммоль /л). Рівень 2 + +

Загальні положення

На рівні всієї групи, кількість подій, передбачені Фремінгемським рівнянням, недооцінила фактичні ССЗ та ІХС на 33% і 32%, відповідно, на відміну від статистично незначних 13% ІХС у разі оцінки ризику за методом UKPDS. (Див. таблиці 13.1–13.3).

Стать /лікування гіпертонії

Результати Фремінгемського дослідження свідчать про тенденцію до вищого ступеня недооцінки ІХС у чоловіків, ніж у жінок (41% проти 26%) і АТ, що попередньо лікувався, ніж не лікувався (42 проти 31%). (Див. таблиці 13.1–13.3).

Стратифікація ризику

• Фремінгемський механізм оцінки ризику і UKPDS порівняно з ліпідним порогом ADA

15%, поріг ризику ІХС за 10 років у Фремінгемському рівнянні і механізм оцінки ризику UKPDS показали однакову чутливість для первинних серцево-судинних захворювань, так як і поріг ліпідного рівня 85,7 і 89,8% проти 93,9% (р = 0, 21 і 0,34), і обидва мали велику специфічність 33,0 і 30,3% проти 12,1% (р <0,001 і р <0,001).

• Механізм оцінки ризику UKPDS в порівнянні зі схемою JBS

Одне дослідження275 порівняло прогностичне значення цих двох методів розрахунку ризику, використовуючи дані з клінічних баз даних NHS. Рівень З

Загальні положення

У цілому, механізм оцінки ризику UKPDS розраховує ризик за 10 років значно вище середнього (UKPDS проти JBS, 21,5 проти 18,3%, р <0,0001) із середньою різницею в 3,2% (95% ДІ 2.7–3.8). Однак, обидва методи дозволили виявити приблизно 65% пацієнтів з діабетом 2 типу, яким потрібні первинні заходи профілактики, і, отже, мають порівнянну точність у визначенні таких пацієнтів високого ризику.

Гендерні відмінності

Відхилення в бік чоловіків має набагато вищий ризик ІХС згідно з механізмом оцінки ризику UKPDS. Середня різниця в показниках ризику між чоловіками і жінками була приблизно 8,4% згідно з механізмом оцінки ризику UKPDS в порівнянні з 1,7% у методі розрахунку JBS. Для чоловіків механізм оцінки ризику UKPDS розрахував ризик ІХС приблизно на 6% вище, ніж метод розрахунку оцінки ризику JBS.

Стратифікація ризику

Обидва методи визначили аналогічні пропорції пацієнтів з мінімальним ризиком ІХС 15% протягом 10 років. Проте, головна відмінність між цими двома методами полягає в тенденції механізму оцінки ризику UKPDS визначати значно більшу кількість пацієнтів у категорію високого ризику (>30%) у порівнянні з JBS (р <0,001). (Див. таблицю 13.4.)