Грейпфрутовый сок & Co. Страшилка для неинформированных

Далеко не каждое статистически значимое фармакокинетическое взаимодействие ЛС между собой или с продуктами питания является одновременно и клинически значимым. То есть далеко не всегда нужно хвататься за голову при очередном сообщении наподобие: «Брюссельская капуста нарушает метаболизм препарата Х». Последствия воздействия одного продукта (реагента) на скорость метаболизма другого (субстрата) определяются (David J., 2009): (а) выраженностью взаимодействия (изменением уровня субстрата в плазме крови) и (б) терапевтическим индексом субстрата.

Для определения выраженности взаимодействия сравнивают площади под фармакокинетическими кривыми («концентрация — время», AUC) при воздействии реагента и без него (табл. 1). Однако результатов фармакокинетического исследования недостаточно для суждения о клинической значимости изменения метаболизма субстрата под воздействием реагента. Окончательное заключение делают с учетом величины терапевтического индекса субстрата. Так, если фармакокинетическое исследование свидетельствует о среднем значении изменения площади под кривой, равном 1,5, а исследуе­мый препарат — это варфарин, то такое взаимодействие оценивается как клинически значимое, но если это пенициллин — незначимое.

Следует также отметить, что реагент может как усиливать метаболизм субстрата, выступая индуктором по отношению к соответствующему ферменту, так и тормозить его (выступая ингибитором). Результаты этих принципиально различных по механизмам действия процессов — диаметрально противоположны. В одном случае концентрация субстрата в плазме уменьшается и, соответственно, снижается эффективность препарата, в другом случае — концентрация увеличивается, а эффективность и риск токсических эффектов повышаются (табл. 2).

В данной публикации мы не рассматриваем влияние пищи на всасывание и распределение ЛС, хотя оно, естественно, тоже имеет место (Mozayani A., Raymon L.P., 2004). Поэтому вернемся к метаболизму. Так какие же пищевые продукты изменяют метаболизм ЛС в клинически значимой степени 

Пищевой белок ускоряет всасывание и окисление многих ЛС (теофиллин, стероидные гормоны), а также уменьшает их реабсорбцию в почечных канальцах (аллопуринол). То есть высокобелковая диета может снижать эффективность ЛС, а низкобелковая — повышать эффективность и токсичность. Поэтому при лечении теофиллином более частое развитие приступов бронхиальной астмы у детей наблюдали на фоне высокобелковой диеты, чем на фоне высокоуглеводной. Результаты фармакокинетических исследований применения препарата аллопуринола на фоне низкобелковой диеты позволили предположить, что изменение метаболизма препарата может привести к развитию побочных реакций. Кроме того, высокобелковая диета может снизить проницаемость гематоэнцефалического барьера, поэтому для пациентов с болезнью Паркинсона при лечении леводопой более благоприятной является диета со сниженным содержанием протеинов.

Овощи семейства капустных (крестоцветных), а также люцерна благодаря наличию в их составе производных индола индуцируют метаболическое окисление ЛС и многих ксенобиотиков, включая афлатоксины и многие канцерогены. В клинических исследованиях замена прочих овощей кочанной капустой приводила к значительному усилению окислительного метаболизма антипирина и фенацетина, а также конъюгации ацетаминофена (парацетамола).

Капустные также способны вмешиваться в фармакологическое действие варфарина и прочих производных кумарина. Это же касается и шпината. Указанные овощи богаты витамином К, который выступает антагонистом по отношению к вышеназванным ЛС. Поэтому при назначении длительной антикоагулянтной терапии рекомендуют корректировать потребление овощей, богатых витамином К, и прочих «метаболически активных» продуктов с учетом показателей протромбинового времени.

Грейпфрутовый сок — самый изученный продукт в отношении его влияния на механизм ЛС. За 20 лет с момента первого сообщения о взаимодействии сока этого цитрусового и фелодипина (антагониста кальциевых каналов) появилось множество публикаций по этой проблеме (Harris R.Z. et al., 2003; Fujita K., 2004; Murray M., 2006).

Грейпфрутовый сок ингибирует активность одной из изоформ (CYP 3A4) цитохрома Р450, которая в печени человека преобладает в количественном отношении среди других изоформ и отвечает за метаболизм примерно половины ЛС, применяемых в настоящее время в клинической практике (David J., 2009). Эта хорошо известная характеристика CYP 3A4 приведена здесь намеренно, так как, учитывая ее, многие считают, что употребление грейпфрутового сока и прием ЛС вообще несовместимы. На самом же деле печеночная трансформация под воздействие­м CYP 3A4 никоим образом грейпфрутовым соком не нарушается! И только тот фермент, который находится в клетках тонкого кишечника, ингибируется грейпфрутовым соком. Если же препарат (к примеру мидазолам) подвергается окислению под воздействием и печеночного, и кишечного CYP 3A4, грейпфрутовый сок влияет только на ту часть, которая трансформируе­тся в кишечнике.

Фуранокумарины грейпфрутового сока (особенно производные бергамоттина) ингибируют CYP 3A4 необратимо. Это означает, что их присутствие в пищеварительном тракте необязательно для воздействия на метаболизм субстрата. Восстановление активности фермента на 50% требует в среднем 24 ч, а на 100% — до 72 ч. Воздействие грейпфрутового сока на метаболизм ЛС возможно только при выполнении трех следующих условий (David J., 2009):

• субстрат метаболизируется посредством CYP 3A4; поэтому грейпфрутовый сок не влияет на метаболизм, к примеру, варфарина (CYP 2C9) и теофиллина (CYP 1A2);
• субстрат должен поступать в организм перорально; дело в том, что если не принимать в расчет употребление нереалистично больших количеств, грейпфрутовый сок ингибирует только находящийся в кишечной стенке фермент, а печеночный остае­тся интактным;
• субстрат должен подвергаться пресистемной элиминации кишечной CYP 3A4; это означает, что в системный кровоток не сразу попадает все количество принятого ЛС, а хотя бы часть его еще некоторое время пребывает в сосудах тонкого кишечника; поэтому грейпфрутовый сок не влияет на метаболизм препаратов с пероральной биодоступностью, близкой к 100% (к примеру альпразолам, хинидин (Min D.I. et al., 1996; Yasui N. еt al., 2000)).

Спектр ЛС, метаболизм которых может нарушаться под воздействием грейпфрутового сока, на самом деле не так уж широк. В табл. 3 ЛС разделены на три категории (А, В и С) в зависимости от выраженности ингибирующего эффекта при употреблении порции грейпфрутового сока (1 стакан) обычной концентрации. Соотечественнику, вероятнее, привычнее употреблять не сок, а непосредственно грейпфрут. Так вот, каждый может проверить, что 1 стакан сока (200—250 мл) получается из 1 целого плода.

* Категория В присвоена из-за узкого терапевтического индекса и повышенного риска токсичности.

Рекомендации относительно употребления грейпфрутового сока на фоне приема различных ЛС следующие (David J., 2009):

• категория А — вероятность клинически значимого взаимодействия низкая или пренебрежимо малая. Пациенты, принимающие ЛС этой категории, могут пить грейпфрутовый сок без опасений относительно их взаимодействия;
• категория В — взаимодействие указанных ЛС с грейпфрутовым соком вероятно. Пациенты, принимающие ЛС категории В, не должны избегать употребления грейпфрутового сока, но они и их врачи должны знать, что эффекты препаратов могут усиливаться;
• категория С — значительная вероятность клинически значимого взаимодействия. Из соображений безопасности следует избегать употребления грейпфрутового сока или заменить ЛС имеющими более низкую вероятность взаимодействия с этим соком.

В пояснениях к таблице отмечено, что в нее не включены редко назначае­мые ЛС (такие как противомалярийные и противопаразитические), отозванные с рынка США (терфенадин, цизаприд — на рынке Украины они также отсутствуют) и не зарегистрированные в США (например блокаторы  -адренорецепторов талинолол, целипролол — справедливо и для Украины). Таким образом, для нашего читателя этот список представляется также достаточно полным.

У взаимодействия ЛС и грейпфрутового сока (а также, внимание (!), — апельсинового сока) есть еще один аспект, связанный с наличием в его составе веществ, ингибирующих транспортные полипептиды органических кислот. В результате такого воздействия уменьшается всасывание препаратов. Из присутствующих на рынке США ЛС в клинически значимой степени это касается только фексофенадина (оригинальный препарат Allegra/Телфаст, «sanof-aventis»). При этом вероятность взаимодействия может быть сведена к минимуму при разрыве во времени приема ЛС и сока хотя бы на 2 ч.

О взаимодействии ЛС и лекарственных растений есть относительно мало сведений. Вероятно, гораздо меньше, чем заслуживает масштаб этой проблемы (Boullata J.I. et al., 2004). Имеющая­ся информация, пусть не всегда высокого качества, стала основанием для включения в инструкции по медицинскому применению, к примеру, того же варфарина, предупреждения об усилении его действия при употреблении гинкго билоба (Ginkgo biloba), чеснока (Allium sativum), дягиля китайского (Angelica sinensis), папайи (Carica papaya), шалфея краснокорневищного (Salvia miltiorrhiza), клюквы (Vaccinium oxycoccos) и ослаблении женьшенем (Panax ginseng) и зверобоем (Hypericum perforatum).

Зверобой, индуцирующий CYP 3A4 и CYP 2E1, снижает концентрацию в крови не только производных кумарина, но и дигоксина, теофиллина, циклоспорина, ингибиторов протеазы, амитриптиллина и пероральных контрацептивов. Причем эффект этот более выражен у женщин, чем у мужчин.

Сообщалось, что женьшень вызывал маниакальные эпизоды, а йохимбин (Pausinystalia yohimbe) — повышал риск развития артериальной гипертензии у пациентов, принимающих антидепрессанты.

Многие знают о недопустимости употребления на фоне ингибиторов фермента моноаминооксидазы (МАО) продуктов, богатых тирамином. Этот биогенный амин, как и другие фенилэтиламины, образуется из тирозина под действием тирозин-декарбоксилазы — бактериального и грибкового фермента. Фенилэтиламины в норме деаминируются в печени и тонком кишечнике. Если фермент МАО заблокирован препаратом-ингибитором, фенилэтиламины всасываются и вытесняют норадреналин из нервных окончаний. В результате может развиваться артериальная гипертензия и сосудистые катастрофы. Широко известно, что тирамином богаты зрелые сыры, мясные копчености, копченая, маринованная и вяленая рыба, многие вина, но не все знают, что фенилэтиламины способны образовываться при хранении во многих продуктах, особенно квашеных и иным образом ферментированных. Так, весьма богато фенилэтиламином пиво низового брожения, а также простоявшее несколько дней после вскрытия кега разливное пиво. Поэтому тем, кто принимает ингибиторы МАО, рекомендуют употреблять только свежие продукты, а поступление в организм тирамина ограничить 5 мг. При этом с осторожностью следует употреблять такие продукты, как авокадо, малина, соевый соус, арахис и блюда из непастеризованного молока. Такую диету следует соблюдать и на протяжении 4 нед после окончания терапии. Кстати, некоторые люди вообще плохо переносят повышенные количества финилэтиламина, что может проявляться мигренеподобной головной болью (McCulloch J., Murray A.H., 1977).

Слабой способностью ингибировать МАО обладают также фуразолидон (противомикробное средство) и меперидин (наркотический анальгетик).

Важный вопрос — взаимодействие ЛС и алкоголя. Кроме дисульфирама — средства, специально предназначенного для лечения алкогольной зависимости, свойством ингибировать фермент алкогольдегидрогеназу обладают метронидазол, производные сульфонилмочевины (сахаропонижающие средства), гризеофульвин, прокарбазин (противоопухолевое средство), некоторое цефалоспориновые антибиотики и, возможно, кетоконазол, цефоперазон, цефметазол и цефтриаксон. Интересно также, что жаренное на углях мясо ускоряет метаболизм фенацетина, теофиллина и антипирина у здоровых пациентов. Присутствующие также в сигаретном дыме полициклические ароматические углеводороды усиливают дезалкилирование фенацетина и индуцируют систему цитохрома.

Таким образом, в клинической фармации, как и в медицине, мелочей не бывает. На примере анализа взаимодействия ЛС и грейпфрутового сока хорошо видна важность основательного знакомства специалиста здраво­охранения с предметами, которые затрагивают здоровье пациентов. Ведь явно недостаточно, если фармацевт или врач порекомендует просто воздерживаться от употребления грейпфрутового сока на фоне приема ЛС. Такой совет может дать каждый, ведь почти все «что-то об этом слышали». Но взвешенно оценить пользу и риск на основании качественных источников информации — истинное призвание и обязанность профессионала.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!