Тихий американский пациент: стимуляторы в детском возрасте, антидепрессанты в зрелом?

22 марта 2006 г. Педиатрический экспертный комитет Управления по контролю за лекарственными препаратами и продуктами питания США (Food and Drug Administration — FDA) пришел к заключению о том, что инструкции к препаратам, применяемым для лечения пациентов с синдромом дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ), должны содержать подробные сведения о риске развития симптомов мании и психоза, а информация для пациентов — предупреждения о связи приема этих препаратов с возникновением заболеваний сердечно-сосудистой системы, инсульта и внезапной смерти у пациентов с недиагностированной патологией сердца и сосудов. 9 февраля 2006 г. Экспертный комитет FDA по безопасности лекарственных средств и управлению рисками рекомендовал еще более строгую меру — дополнение инструкций к препаратам для применения при СДВГ предупреждениями в черных рамках (www.fda.gov).

СДВГ — «БОЛЕЗНЬ ДЛЯ ПРЕПАРАТА »

Что собой представляет СДВГ и почему о нем мало известно отечественному читателю? СДВГ сравнительно редко диагностируют в европейских странах (Nissen S., 2006), зато в США в настоящее время такой диагноз ставят 9,2% мальчиков и 2,9% девочек (AAP, 2000). Американская академия педиатрии (American Academy for Pediatrics — AAP) и Американская академия детской и подростковой психиатрии (American Academy of Child and Adolescent Psychiatry) «основными симптомами» СДВГ называет «невнимательность, импульсивность и гиперактивность»; наиболее частыми
сопутствующими психическими состояниями являются депрессия и тревожность (AAP, 2000). В руководствах указано, что этиология заболевания не изучена и основанием для диагноза являются субъективные признаки. Рекомендуется выявление сопутствующих состояний, таких как девиантное поведение, нарушения настроения, тревога, неспособность к обучению. Лечение состоит в применении стимуляторов ЦНС и/или поведенческой терапии (AAP, 2001). «Болезнь для препарата » — вполне возможно, если учесть отсутствие доступных подтверждений того, что СДВГ — патологическое состояние (Furman L., 2006). Доктор медицины Лидия Фурман в «Journal of Child Neurology» пишет также, что существует «чрезмерное общественное и финансовое давление», ведущее к постановке диагнозов СДВГ и применению стимуляторов ЦНС у детей с трудным поведением. Составляющие этого, в частности, следующие: с 1991 г. стоимость лечения при СДВГ возмещается; фармацевтическая отрасль прикладывает значительные маркетинговые усилия для увеличения объемов назначений стимуляторов ЦНС (например, финансирование группы поддержки родителей с СДВГ); под прессом финансовых проблем родители продолжительное время находятся на работе, не общаются с детьми и предпочитают быстрые решения имеющихся проблем с помощью лекарственных средств (Furman L., 2006).

ПРЕПАРАТЫ «С НЕИЗВЕСТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ» ПРИ СДВГ

В качестве терапии первой линии ААР рекомендует стимуляторы ЦНС (метилфенидат и амфетамины), второй — антидепрессанты (ААР, 2001). В 2002 г. FDA выдало разрешение на маркетинг первого препарата для лечения детей с СДВГ, действующее вещество которого — атомоксетин — не указано в законе о контролируемых субстанциях (Controlled Substances Act). Амфетамины и метилфенидат (контролируемые субстанции, список II) блокируют обратный захват норадреналина и допамина в пресинаптических нейронах. Атомоксетин является селективным ингибитором захвата норадреналина и, в отличие от первых двух, не увеличивает высвобождение моноаминов, не стимулирует двигательную активность и не вызывает синдрома отмены и привыкания (Andreason P.J., 2005). Однако в инструкции к любому из этих препаратов указано, что механизм их действия при СДВГ не установлен и содержатся лишь предположительные («is thought» — «размышленческие») сведения на этот счет. «Пробуждающее», как написано в инструкции, действие, подобное таковому у симпатомиметиков амфетаминов и метилфенидата, оказывает модафинил, который рекомендуется применять при чрезмерной сонливости, связанной с нарколепсией, обструктивным апноэ во сне и расстройствами сна у работающих посменно (контролируемая субстанция, список IV).

ОСНОВАНИЯ ДЛЯ БЕСПОКОЙСТВА

Большая часть важнейших дискуссий последних двух лет относительно безопасности лекарственных средств, по данным статьи «Критика по существу» («Cardiac critic») в «The Forbes», была инициирована д-ром С. Ниссеном (Herper M., 2006). Этот кардиолог был одним из организаторов исследования нового препарата Crestor (розувастатин, «AstraZeneca») и новых гиполипидемических средств компании «Pfizer». Как автор и соавтор научных статей он предупреждал о рисках, связанных с применением препаратов Vioxx (рофекоксиб, отозван с рынков) и Pargluva (мураглитазар, еще не получил разрешения на маркетинг). Его острые замечания, отмечает «The Forbes», помогли экспертам FDA принять решение относительно препарата Exanta (ксимелагатран) (см. «Еженедельник АПТЕКА» № 8 (529) от 27.02.2006 г.).

Будучи консультантом Экспертного комитета FDA по безопасности лекарственных средств и управлению рисками, С. Ниссен инициировал решение относительно предупреждений в черных рамках. Он подчеркивал тогда необходимость сообщить пациентам о высокой вероятности того, что прием препарата сопряжен с риском, вместо ожидания доказательств. «Я убежден, мы должны предупредить, а затем можно изъять предупреждение, если будет доказана безопасность препарата», — говорил он.

В редакционной статье «NEJM» С. Ниссен поведал историю препаратов этой группы. Метамфетамин был разработан в 1891 г., и его впервые стали широко применять во время Второй мировой войны летчики «Luftwaffe» для снижения сонливости. Препараты, разработанные позднее (декстроамфетамин), в 1950-е годы начали использовать для уменьшения аппетита, а вскоре и для лечения пациентов с СДВГ. С тех пор лекарственные средства этой группы стали применять все больше. В США стимуляторы ЦНС принимают около 2,5 млн детей с СДВГ, в том числе почти 10% мальчиков 10-летнего возраста. В европейских странах, где СДВГ диагностируют не так часто, эти препараты применяются намного реже. Еще более удивительным, учитывая относительную редкость этого заболевания у взрослых, пишет С. Ниссен, является то, что ежедневно их принимают 1,5 млн взрослых, причем 10% из них — в возрасте старше 50 лет.

FDA: ИНСТРУКЦИИ ДОЛЖНЫ ОТРАЖАТЬ РИСК

Симптомы мании и психоза, в частности галлюцинации, могут развиваться у некоторых пациентов при отсутствии идентифицируемых факторов риска на фоне приема препаратов в стандартных дозах при СДВГ. Кроме того, существующие инструкции не отражают важности прекращения терапии у любого пациента с галлюцинациями или другими симптомами психоза или мании во время терапии при СДВГ, отмечают эксперты FDA. Сообщается также о поступлении большого количества отчетов с информацией об агрессивном и жестоком поведении пациентов, получавших медикаментозную терапию при СДВГ. Большинство случаев были классифицированы как несерьезные, тогда как 20% потребовали госпитализации.

Эксперты FDA заявили о недостаточной безопасности применения при СДВГ препарата Provigil (модифинил), который сегодня используют при чрезмерной сонливости. Инструкция не стимулирующего ЦНС препарата Strattera^® (атомоксетин, «Eli Lilly) уже содержит предупреждение в черной рамке относительно возможного риска суицидов у детей и подростков. В инструкции Adderall и Adderall XR (соли амфетамина, «Shire Pharmaceuticals») включены предупреждения относительно риска внезапной смерти на фоне структурных аномалий сердца. FDA считает, что изменения в инструкции не требуются, а также, что предупреждения должны сопровождать и препараты метилфенидата. Инструкция Concerta^® (метилфенидата гидрохлорид, «McNeil-PPC», входит в корпорацию «Johnson&Johnson») недавно дополнена таким предупреждением. FDA пока не рекомендует изменения в инструкции Strattera^®, но считает необходимым продолжение наблюдений. n

Татьяна Швец, Дарья Полякова
по материалам «NEJM», «The Forbes», «The New York Times», «Scrip»