Вопросы применения статинов в свете опыта, накопленного в мире и Украине

18 апреля 2006 г. в Киеве перед аудиторией, собравшейся в конференц-зале гостиницы «Radisson Sas», выступили Владимир Игнатов, глава представительства «AstraZeneca» в Украине, Владимир Коваленко, профессор, член-корреспондент АМН Украины, директор Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, президент Украинской ревматологической Ассоциации, Георгий Дзяк, академик АМН Украины, профессор, ректор Днепропетровской медицинской академии, Михаил Лутай, профессор, заместитель директора по научной работе Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины, Екатерина Амосова, член-корреспондент АМН Украины, заведующая кафедрой госпитальной терапии Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, Юрий Сиренко, профессор, главный кардиолог МЗ Украины, заведующий отделом систематических гипертензий Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины. В дискуссии приняли участие и другие известные украинские ученые.

В. Коваленко подчеркнул высокую распространенность дислипидемий среди взрослого населения: реальный показатель составляет около 20%. Дислипидемия наряду с курением, артериальной гипертензией и избыточной массой тела является модифицируемым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Как свидетельствует мировой опыт, отметил В. Коваленко, немедикаментозные методы первичной и вторичной профилактики могут конкурировать по эффективности с фармакотерапевтическими, однако в практике кардиолога им уделяется несравнимо меньше внимания. Уменьшение выраженности проявлений атеросклероза как основной причины формирования сердечно-сосудистой патологии имеет первостепенное значение в лечении больных кардиологического профиля. Необходимо активное выявление дислипидемий, проявлений атеросклероза, использование этих терминов в формулировках клинических диагнозов. В создаваемой ныне Национальной программе по предупреждению сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, к сожалению, акцент делают на инструментальных методах лечения, отметил В. Коваленко. Их использование очень важно в терапии пациентов старших возрастных групп, но на доклинических стадиях развития атеросклеротических процессов, а также при гемодинамически малозначимых изменениях применение гиполипидемических средств, прежде всего ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) играет ведущую роль. В нашей стране препараты этой группы используют все еще недостаточно широко. По мнению В. Коваленко, для того чтобы обеспечить лечение пациентов с атеросклеротическими поражениями различных локализаций, потребление препаратов этой группы в Украине должно быть увеличено примерно в 15 раз.

Члены экспертного совета

ПОЧЕМУ ОНИ РАЗНЫЕ?

По происхождению среди лекарственных средств группы статинов выделяют природные, полученные из продуктов метаболизма грибов (ловастатин, мевастатин, правастатин), и синтетические (Manzoni M, Rollini M., 2002). Некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы являются пролекарствами (ловастатин, симвастатин), другие поступают в организм в активной форме (флувастатин, правастатин, розувастатин). Аторвастатин столь же активен по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе, как и его метаболиты (ингибирующий эффект на 70% обусловлен активными метаболитами). Почему в клинической практике наблюдаются различия в выраженности и быстроте наступления эффекта разных препаратов? Как подчеркнул Г. Дзяк, они обусловлены как фармакокинетическими свойствами самих статинов, так и индивидуальными различиями характера протекания метаболических процессов. Выявление их у конкретного пациента — дело персонализированной медицины, которая только начинает развиваться, однако врач должен быть хорошо осведомлен о путях биотрансформации статинов. В этом процессе принимают участие ферменты системы цитохромов, гликопротеин Р (транспортный белок), ряд других транспортеров. Метаболизм розувастатина, отметил Г. Дзяк, в клинически значимой степени не зависит от цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4). Это подтверждается результатами клинических исследований применения розувастатина с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазола, эритромицина, итраконазола). Итраконазол, например, повышает концентрацию розувастатина на 39% и 28% после приема последнего в дозах 10 и 80 мг соответственно, но это не считается клинически значимым. Вообще метаболизму подвергается только небольшая часть (10%) поступившего в организм розувастатина, в основном посредством CYP2С9. От себя добавим, что CYP3A4 не участвует и в метаболизме правастатина (Pravachol^®, «Bristol-Myers Squibb Company»), что продемонстрировано в исследованиях in vivo и in vitro и отражено в инструкции к препарату. Симвастатин (Zocor^®, «Merck&Co., Inc») — субстрат CYP3A4, даже в дозе 80 мг не повлиял на метаболизм мидазолама и эритромицина у здоровых добровольцев. Поэтому согласно инструкции не приходится ожидать изменения концентрации в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4, при одновременном приеме с симвастатином. Сочетанное применение розувастатина и перорального контрацептива приводит к повышению площади под кривой зависимости концентрации в крови от времени (Area Under the Curve — AUC) этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Обратившись к инструкции аторвастатина (Lipitor^®, «Pfizer Inc»), узнаем: в аналогичной ситуации AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона повышались соответственно на 20% и 30%. То есть нельзя говорить о меньшем риске лекарственных взаимодействий розувастатина только на том основании, что он мало метаболизируется CYP3A4. Нужна дополнительная информация, которая как раз и не была озвучена в прослушанных докладах. Интересно, что AUC розувастатина в среднем в два раза выше при использовании его лицами монголоидной расы по сравнению с европеоидами, что, вероятно, связано с большей частотой генетически детерминированной недостаточности CYP2С9 среди монголоидов. Поэтому у таких пациентов терапию рекомендуется начинать с дозы 5 мг, а доза 40 мг им вообще противопоказана.

ЗАЧЕМ ПРИМЕНЯЮТ СТАТИНЫ?

Доказательная база применения статинов огромна, соответственно корректно описать весь массив информации очень трудно. Мы обратились к доступным нам базам данных DynaMed и EBM Guidelines, которые рецензируются экспертами и ежедневно пополняются новыми данными. Согласно данным DynaMed, польза статинов при сердечно-сосудистых заболеваниях (для вторичной профилактики) доказана у пациентов с уровнем холестерина в крови >135 мг/дл (3,5 ммоль/л) или холестерином липопротеидов низкой плотности — ХЛПНП >125 мг/дл (3,2 ммоль/л). Сегодня наиболее изученными в применении с этой целью являются правастатин и симвастатин. Эффект статинов при первичной профилактике больше зависит от выраженности общего риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, чем от уровня холестерина в крови; наиболее изучено применение с этой целью правастатина, ловастатина и аторвастатина (по материалам www.dynamicmedical.com).

Обобщенные результаты двух систематических обзоров (Bucher H.C. et al., 1999; Ross S.D. et al., 1999), которые в общей сложности включили результаты 83 рандомизированных контролируемых исследований с участием свыше 193 тыс. пациентов, свидетельствуют, что назначение статинов больным с гиперхолестеринемией снижает риск летального исхода и тяжелых осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы на 20–30% (уровень доказательности А — наивысший) (www.ebm.guidelines.com) (таблица).

Таблица

Обобщенные результаты систематических обзоров о влиянии статинов
на показатели заболеваемости и смертности (по материалам www.ebm.guidelines.com)

* Отличие не является статистически значимым

В сравнительно недавно выполненном метаанализе 14 рандомизированных исследований с участием свыше 90 тыс. пациентов получены подобные данные. Согласно его результатам, при приеме статинов в течение 5 лет частота больших коронарных событий, коронарных реваскуляризаций и инсультов снижается на 20% на каждый 1 ммоль снижения показателя ХЛПНП (Baigent C. et al., 2005).

НУЖНЫ ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Представив научные данные, которые лежат в основе применения статинов, украинские эксперты подчеркнули необходимость создания современных отечественных рекомендаций по гиполипидемической терапии. Выводом о необходимости применения статинов у всех больных с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями свой доклад завершил Г. Дзяк, который подчеркнул, что неназначение липидснижающих препаратов таким пациентам является грубой врачебной ошибкой. Более детально на этой проблеме остановился М. Лутай, который сформулировал свое видение принципов назначения статинов таким образом. Во-первых, препараты этой группы необходимо назначать всем больным с доказанной ишемической болезнью сердца при отсутствии прямых противопоказаний и показателях холестерина выше целевого уровня, которым можно считать 60–70 мг/дл. Такое значение было предложено, исходя из экспериментальных и клинических исследований патогенеза развития атеросклероза, начатых еще в конце ХIX века. Во-вторых, поскольку снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний и степени регрессии выраженности атеросклеротических поражений, отметил М. Лутай, пропорциональны снижению уровня ХЛПНП, агрессивную липидснижающую терапию должны проводить у пациентов с высоким риском. В-третьих, статины необходимо назначать всем пациентам с высоким риском развития мозгового инсульта независимо от уровня холестерина и наличия ишемической болезни сердца. Как подчеркнул М. Лутай, при назначении статинов обязательно следует оценивать соотношения эффективность/безопасность и стоимость/эффективность. Розувастатин, отметил ученый, согласно результатам многих исследований обладает благоприятным профилем безопасности, аналогичным таковому у других препаратов этой группы (Brewer H.B. Jr., 2003; Shepherd J. et al., 2004). Интересно, что согласно результатам упомянутого фармакоэкономического исследования из 5 изученных препаратов группы статинов (розувастатин еще не был одобрен) наилучшим соотношением стоимость/эффективность обладал аторвастатин, немного уступал ему флувастатин из-за низшей эффективности (Hilleman D.E. et al., 2000).

РОЗУВАСТАТИН И АТЕРОСКЛЕРОЗ

Примечательным событием в научном мире стало обнародование результатов исследования ASTEROID, которое показало, что агрессивная липидснижающая терапия может вызвать регресс коронарного атеросклероза. Эти многообещающие результаты, по мнению ученых, должны быть отражены в клинической практике. Большие ожидания сейчас связываются с выполнением программы GALAXY™, результаты исследований в рамках которой смогут ответить на вопрос о том, связано ли более выраженное влияние на атерогенный липидный профиль с большей пользой для пациента по сравнению с менее активными препаратами. Ныне в программе участвуют в общей сложности свыше 48 тыс. пациентов из более чем 50 стран. Результаты 7 завершившихся и 10 текущих клинических исследований, организованных компанией «AstraZeneca», смогут серьезно пополнить имеющуюся доказательную базу. n

Дарья Полякова, фото автора