Исследование TGN1412 — печальный урок для всех

Больше месяца прошло с тех пор, как мир потрясла катастрофа в больнице «Норсвик Парк», когда у шести волонтеров, участвовавших в клиническом испытании (далее — КИ) I фазы препарата TGN1412 развились признаки угрожающего жизни «синдрома высвобождения цитокинов» — системной воспалительной реакции, вызванной активацией Т-клеточного иммунного ответа. КИ препарата, разработанного небольшой немецкой биотехнологической компанией «TeGenero», проводились американской контрактной исследовательской организацией «Parexel» [1, 2]. Пятеро участников клинических испытаний поправляются и уже выписаны из стационара, а наиболее тяжело пострадавший англичанин Райан Вильсон, у которого развились сепсис и сухая гангрена, может задержаться на больничной койке до 6 мес.

Протокол исследования, брошюра исследователя, досье исследуемого лекарственного препарата и отчет Агентства по регулированию лекарственных средств и продуктов для здравоохранения Великобритании (UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency — MHRA), посвященный оценке данных об исследовании, содержат конфиденциальную информацию и обычно не публикуются. В этом случае агентство сделало исключение и разместило 5 апреля указанные документы на своем сайте вместе с промежуточным отчетом об осложнениях, которые развились у участников клинических испытаний [3]. MHRA заключило, что не получено каких бы то ни было доказательств существования проблем при производстве препарата (производитель — компания «Boehringher Ingelheim»). TGN1412 не подвергался контаминации, не содержал каких-либо иных компонентов, кроме надлежащих. Также не было выявлено никаких обстоятельств в ходе проведения исследования, которые могли бы обусловить побочные эффекты, возникшие у волонтеров. Испытания проводили в соответствии с утвержденным протоколом, и пациенты получили соответствующие дозы препарата. «Планируются дальнейшие проверки, и до их завершения мы не можем быть полностью уверены в наших заключениях. Однако если такие данные подтвердятся, это будет свидетельствовать о том, что при применении препарата у людей было определено фармакологическое действие, не выявленное в ходе преклинических исследований при использовании у животных в гораздо более высоких дозах. Государственный секретарь по здравоохранению в связи с этим согласился создать группу ведущих международных экспертов в этой сфере для дальнейшего изучения проблемы. Группе будет необходимо рассмотреть факты о случае с TGN1412 и выяснить, какие изменения в проведении клинических исследований могут потребоваться», — сказал глава MHRA профессор Кент Вудс [4]. Эта ситуация в очередной раз вызывает массу вопросов, связанных с прозрачностью деятельности компаний и регуляторных органов, мерой ответственности, которую они берут на себя, проводя КИ с участием не только больных, но и здоровых людей [5]. MHRA ежегодно одобряет около 350 КИ I фазы, в нашей стране их проводят значительно реже, но актуальность этических и правовых проблем, которые существуют в этой сфере, не имеет территориальных ограничений.

Каковы особенности КИ TGN1412?

MHRA получило заявку на получение разрешения на проведение клинического испытания TGN1412 23 декабря 2005 г. Разрешение датировано 27 января 2006 г. 14 февраля медицинским этическим комитетом было принято положительное решение. Целью одноцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования I фазы было изучение безопасности, фармакокинетики, фармакодинамики и иммуногенности TGN1412 при внутривенном введении его нарастающих доз здоровым добровольцам. Организации, причастные к исследованию, указаны в таблице.

Таблица

Организации, принимавшие участие в исследовании TGN412

Функции Название Размещение
Спонсор «TeGenero AG» Германия
Производитель «Boehringer Ingelheim» Германия
Исследовательские лаборатории Не разглашаются MHRA
Контрактная исследовательская организация «Parexel» Госпиталь «Норсвик Парк», г. Харроу, Великобритания

Планировалось, что исследование с участием в общей сложности 32 здоровых волонтеров будет проводиться в четыре этапа с минимум 14-дневными промежутками. Численность каждой из четырех групп должна была составить 8 человек (2 получали плацебо, 6 — TGN1412), диапазон доз должен был составить 0,1; 0,5; 2,0 и 5,0 мг/кг массы тела.

TGN1412 — агонист анти-CD28 моноклональных антител, который специфически связывает рецепторы CD28 на поверхности Т-лимфоцитов, разрабатывался для лечения хронических воспалительных или онкогематологических заболеваний, важная роль в патогенезе которых принадлежит Т-лимфоцитам. TGN1412 является первым универсальным фактором роста Т-клеток, пригодным для применения в терапевтических целях. Существуют предположения, основанные на результатах преклинических исследований, согласно которым TGN1412 может быть потенциально полезен у пациентов с В-клеточным лейкозом благодаря стимуляции Т-клеточного звена и его противоопухолевой активности. Также in vivo на животных моделях показано, что TGN1412 способен вмешиваться в патогенез аутоиммунных заболеваний путем индукции синтеза противовоспалительных и ингибиции провоспалительных цитокинов, активации Т-лимфоцитарного звена.

С просьбой прокомментировать ситуацию с организацией клинических исследований I фазы корреспондент «Еженедельника АПТЕКА» обратилась к Владимиру Мальцеву, профессору, доктору медицинских наук, руководителю отдела координации и контроля клинических испытаний лекарственных средств ГП «Государственный фармакологический центр» МЗ Украины:

— Случай с препаратом TGN1412 является, пожалуй, самым ярким после «талидомидовой трагедии» примером того, что экстраполяция доклинических данных на испытания новых лекарственных препаратов у людей должна быть очень осторожной. Считаю, что последние события могут сыграть решающую роль в увеличении настороженности исследователей, сотрудников регуляторных органов и этических комитетов в отношении первого применения нового лекарственного препарата у человека, поскольку это влечет за собой огромную ответственность. Это касается также заключения договоров о предоставлении исследовательских услуг.

В Украине и, насколько я знаю, в России к рассмотрению заявок на такие исследования подходят очень скрупулезно. В нашей стране в 2004 и 2005 гг. было одобрено по 5 многоцентровых клинических испытаний I фазы. Зарубежные организации стремятся проводить клинические испытания в нашей стране, и за последние годы спонсоры несколько раз получали отказ в ситуациях, очень близких к испытаниям TGN1412. Поводом для этого было недостаточное количество и неудовлетворительное качество предоставленной информации.

Решение о разрешении проведения клинического испытания I фазы требует больших знаний и опыта, поскольку прогнозировать его исходы очень сложно. Наша позиция в течение многих лет основывается на тщательном изучении документов с привлечением мнений независимых экспертов. Надо сказать, что произошедший случай у нас, как профессионалов, вызывает огромное сожаление и ощущение незастрахованности от подобных ситуаций в любой стране и в любое время. Квалификация специалистов регуляторных органов Великобритании и Германии не подвергается сомнению. Все же уроки, извлекаемые из этого печального опыта, должны вызвать более бдительное и взвешенное отношение исследователей к организации и проведению исследований I фазы новых препаратов, повышению ответственности разработчиков.

Думаю, что в перспективе мы можем рассчитывать на создание междисциплинарных групп экспертов, которые будут оценивать результаты преклинических исследований, литературные данные. Необходим обмен информацией на межгосударственном уровне, выработка единых стандартов принятия решения.

Следует усилить регуляторную базу, ужесточить требования к проведению клинических исследований I фазы. Важно разработать особые подходы к организации таких испытаний, поскольку первое применение препарата у человека с целью оценки переносимости всегда должно быть крайне осторожным. Как отмечал профессор Джо Колльер, «прием препарата, который никогда ранее не применялся у людей, несколькими одновременно — «сумасшествие». Необходимо осуществлять тщательный мониторинг возможных побочных эффектов, что требует наличия современного оборудования и высококлассных специалистов, а также возможности немедленного проведения всех необходимых реанимационных мероприятий. Я считаю данную публикацию очень полезной. По моему мнению, ее содержание должно быть доведено до всех специалистов, занимающихся клиническими исследованиями, а также врачей, интернов и студентов медицинских вузов.

Проведено несколько преклинических испытаний эффективности и безопасности TGN1412 с участием крыс и приматов (макак). Препарат хорошо переносился при введении в дозе 50 мг/кгна протяжении 4 нед и дольше. В этих исследованиях не было выявлено признаков токсичности, гиперчувствительности или генерализованной иммуносупрессии, связанных с TGN1412. Иногда наблюдалось только транзиторное увеличение лимфоузлов у макак, которое относили на счет фармакологического действия препарата, то есть избыточной реакции Т-клеток. Иммуногенность препарата также была низкой.

Как защищаются права участников КИ?

Фармацевтические компании для решения о возможности медицинского применения своих препаратов нуждаются в проведении КИ. Пациенты могут быть заинтересованы в том, чтобы принимать в них участие, по целому ряду причин. При этом и для компаний, и для участников КИ важно, чтобы права испытуемых были соблюдены. Все ли сегодня делается для того, чтобы это было так?

В интервью «ВВС» человек, сделавший «вторую карьеру» участием в КИ, сказал, что даже в свете недавних событий он не станет задумываться, если получит предложение стать волонтером. Такая деятельность с 1997 г. приносит этому профессиональному строителю дополнительный весьма внушительный заработок. Волонтеры КИ TGN1412 и их родственники, принимая решение об участии, руководствовались множеством мотивов, в том числе альтруистическими соображениями, но финансовые стимулы играли преобладающую роль [6]. С каждой новой смертью участника клинического испытания, пишет Майкл Гудъеар, доцент медицинского факультета одного из университетов Канады, например, Эллен Рош, 24-летней здоровой девушки, которая погибла в 2001 г. во время КИ в университете Джона Хопкинса (Балтимор), мы убеждаем себя, что подобное больше никогда не повторится, но это случается. У Эллен Рош через сутки после ингаляции ганглиоблокатора гексаметония, которая проводилась с целью установления причины развития бронхиальной астмы, развилась дыхательная, а затем полиорганная недостаточность, и спустя несколько месяцев ее не стало.

Информированность является главным барьером на пути принятия неправильного решения. Этические комитеты должны получать детальные консультации экспертов, прежде чем принимать решение о выдаче разрешения на КИ. В случае первого опыта применения препарата у людей неопределенность относительно возможных последствий очень велика. Поэтому в процессе получения информированного согласия следует особенно подчеркивать вероятность серьезного вреда здоровью и смерти. При возможности следует предусматривать временной промежуток между предоставлением информации пациентом и подписанием согласия [5].

Почему в исследования I фазы, как  правило, включают здоровых добровольцев, а не больных пациентов?

Такой подход связан с некоторыми потенциальными преимуществами: однородность группы испытуемых, использование более простых процедур отбора и скрининга. При этом устраняется этическая проблема, связанная с назначением лечения с недоказанной терапевтической эффективностью пациентам, нуждающимся в лечении. Считается, что здоровые испытуемые способны лучше противостоять потенциально вредным эффектам препарата [7], но в свете последних событий отчетливо проявилась проблема отсутствия пользы для волонтера при высоком риске. Это особенно важно в случае этого КИ, когда препарат, предназначенный для людей с иммунными нарушениями, получали люди с интактной иммунной системой. Возможность развития в первые часы после инфузии препарата цитокиновой «бури» описаны в протоколе исследования и брошюре исследователя, но в информации для пациентов была упомянута только вероятность «высвобождения цитокинов (вызывающая реакцию, подобную таковой при укусе пчелы)» [8].

Какие сведения об исследовании получают этические комитеты и регуляторные органы?

В какой степени они могут полагаться на предоставляемую спонсорами информацию ввиду невозможности исключить искажение смысла сообщений из других источников? Некоторые ведущие ученые утверждают, что теоретические изъяны имеет не только информация об исследовании TGN1412. Ангус Далглейш, мировой эксперт по иммунологии, профессор онкологии, заявил, что ему трудно представить, как подобные исследования могли получить право на существование. По его словам, предыдущие КИ полностью идентичных человеческих антител к клеткам Т-системы (MDX-010) сопровождались серьезными побочными эффектами у больных онкологического профиля. Но, планируя их, исследователи задавались совершенно определенной целью воздействия на патологический иммунный ответ у больных раком [9].

После выпуска отчета MHRA министр здравоохранения утвердил состав экспертной группы, которая изучит материалы КИ TGN1412 и сможет рекомендовать принципы, на которых будет строиться позиция регуляторных органов по отношению к подобным КИ, впервые проводимых с участием людей (first-in-man). По мнению группы, MHRA теперь будет привлекать дополнительные экспертные мнения при рассмотрении заявок на подобные КИ по изучению применения моноклональных антител или других новых активных фармацевтических ингредиентов, действующих на иммунную систему. Группа изучит факторы, которые должны приниматься во внимание при переходе от преклинических исследований к КИ I фазы и разработке их дизайна. Институт Пауля Эрлиха (Германия), который выдал разрешение на проведение КИ TGN1412 немного позже, чем MHRA, также намерен ввести ограничения в отношении испытаний препаратов, которые могут спровоцировать выраженный иммунный ответ [10].

Какое значение для медицины имеет терапия с применением антител?

В США и Европе свыше 20 препаратов, действующими веществами которых являются антитела, уже получили разрешение на маркетинг или находятся на поздних стадиях КИ. Еще несколько сотен — на ранних стадиях разработки, указывается в меморандуме Академии медицинских наук Великобритании (Academy of Medical Sciences — AMS). Трудно подсчитать, какое количество людей получает терапию этими препаратами, но предположительно это около 1 млн человек. В основном эти лекарственные средства (Humira — адалимумаб, специфически связывает фактор некроза опухоли альфа; Avastin — бевацизумаб, ингибирует активность фактора роста эндотелия; Herceptin — трастузумаб, антитела против рецепторов HER-2 на поверхности опухолевых клеток и т.п.), используют в лечении онкологических, заболеваний пищеварительного тракта и ревматоидного артрита. Обычно механизм действия подобных препаратов осуществляется одним из трех путей: стимуляция иммунного ответа в отношении отдельных клеток (клетки опухолей); целевая доставка диагностических или лекарственных средств (радионуклидов и т.д.); связывание специфических рецепторов, что приводит к ингибированию иммунных и воспалительных реакций. Особенностью TGN1412 является то, что он — антитело — «суперагонист», предназначенный для активации и увеличения количества иммунных клеток подвида Treg. Последние играют решающую роль в контролировании иммунного ответа в отношении собственных клеток организма. Дисбаланс между популяциями Т-лимфоцитов Treg и Tconv связан с развитием аутоиммунных расстройств. В частности, уменьшение количества Treg ведет к развитию сахарного диабета, рассеянного склероза и ревматоидного артрита. При разработке препаратов, вызывающих увеличение пула Treg, важно обеспечить избирательность действия, не распространяющегося на другие клетки иммунной системы, которые могут вызывать повреждение тканей. Поэтому при КИ таких препаратов необходимо особенно тщательно разрабатывать дополнительные меры по обеспечению безопасности пациентов [11].

Какой должна быть степень прозрачности процесса разработки новых лекарственных средств?

Может ли общедоступность протоколов КИ улучшить их безопасность? Мы опять возвращаемся к тому, что еще до проведения КИ TGN1412 были известны данные о серьезных побочных реакциях при КИ подобных препаратов. Немало источников свидетельствуют также о неадекватности животных моделей при оценке эффективности и безопасности человеческих антител. Комментируя случившееся, Джо Колльер, профессор медицинского университета св. Георга (Лондон), сказал, что прием препарата, который никогда ранее не применяли у людей, несколькими людьми одновременно — «сумасшествие». По словам волонтеров, получивших плацебо, их товарищи «попaдали, как домино», а один из них сообщил, что волонтеры получали препарат с 10-минутными интервалами. Профессор Кольер сказал: «Прием любого препарата, даже являющегося представителем класса лекарственных средств, уже тестировавшихся или применявшихся у людей, связан с риском. Если вы даете препарат нового класса первый раз, риск неизвестен». Он подчеркнул, что лучшим способом, позволяющим минимизировать этот риск, может стать прием препарата одним человеком. Если в ходе наблюдения за ним побочные эффекты выявлены не будут, можно приступать к применению лекарственного средства у других испытуемых [12].

Профессор Дербишайр (Darbyshire) отметила, что моноклональные антитела, полностью идентичные человеческим, могут вызывать у животных эффекты, мало сопоставимые с таковыми у людей. Особенно когда в качестве целей для действия лекарственных средств выбирают специфические человеческие рецепторы, применимость мышей как модели ставится под сомнение [5]. Моделью, которая может стать полезной в таких случаях, являются генетически модифицированные животные. CD28 T-клеточные рецепторы, мишень TGN1412, содержит только 68% аминокислот, общих для мышей и людей [13].

Относительный риск токсических реакций по результатам исследований на животных не может считаться гарантией безопасности у людей, как свидетельствует опыт талидомида. Препарат, применение которого в 1960–1961 г. привело к рождению около 12 тыс. детей с пороками развития в 46 странах, изучался in vivo, но не на беременных животных, что свидетельствует о неадекватности методологии этих исследований. Более поздние исследования показали, что использование талидомида во время беременности приводит к формированию пороков развития у плодов кроликов и мышей, но не крыс [14].

Многие специалисты призывают к обязательной регистрации клинических исследований, их протоколов и результатов в общедоступных базах данных. В интересах общества, вопреки желанию сохранить конкурентные преимущества, необходимо, чтобы вся информация о клинических исследованиях и препаратах не была засекреченной [3]. В отчете AMS рекомендуется также создание централизованного, предпочтительно международного банка данных о побочных эффектах терапии антителами [11]. Сможет ли общедоступность протоколов способствовать идентификации и устранению рисков, благодаря широкому вовлечению специалистов в процесс обсуждения проблем разработки того или другого лекарственного средства?

Трагедия может стать мощным импульсом к созданию открытой культуры медицинских исследований, которая будет лишена многих прежних недостатков, пишет М. Гудъеар. На исследования CD8 у людей должен быть наложен немедленный мораторий до того, как будут точно определены механизмы развития побочных эффектов. Более того, только независимое исследование может возвратить доверие со стороны общества и профессионалов, так как MHRA является непосредственным участником процесса организации КИ. Такое исследование может охватить широкий круг вопросов, включая социальные, политические, правовые и экономические. Рекомендации на основе его результатов должны включать механизмы немедленного централизованного ответа на неожиданные ситуации со стороны всего научного сообщества [3]. n

ЛИТЕРАТУРА

1.?www.apteka.ua/news/archives/17

2.?www.apteka.ua/news/archives/26

3. SuperMAB on trial. The Lancet 2006; 367, 9515:960

4.?www.mhra.gov.uk

5. Goodyear M. Learning from the TGN1412 trial. — BMJ, 2006; 322:677–678 (25 March)

6.?news.bbc.co.uk

7. Клинические испытания лекарств/Под ред. В.И. Мальцева, Т.К. Ефимцевой, Ю.Б. Белоусова, В.Н. Коваленко. — К., МОРИОН, 2002; 352 с.

8. Mayor S. Inquiry into adverse events in trial blames drug, not study design. — BMJ, 2006; 332:870

9. Oakeshott I, Rogers L. Earlier trials had shown that drug group was highly toxic. Sunday Times, 2006, Mar. 19

10. Urgent changes needed for authorisation of phase I trials. The Lancet, 2006 Apr 15; 367(9518): 1214.

11. Testing antibody therapies: position paper. The Academy of Medical Studies. Apr. 5, 2006

12. Mayor S. Severe adverse reactions prompt call for trial design changes. — BMJ, 2006;332:683 (25 March)

13. Gross J.A., St. John T., Allison J.P. The murine homologue of the T lymphocyte antigen CD28. Molecular cloning and cell surface expression. J. Immunol, 1990;15: 144:3201–3210

14. Blake D.A., Gordon G.B., Spielberg S.P. The role of metabolic activation in thalidomide teratogenesis. Teratology, 1982; 25(2):28A–29A

Дарья Полякова, фото Игоря Кривинского

Комментарии

Нет комментариев к этому материалу. Прокомментируйте первым

Добавить свой

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

*

Другие статьи раздела


Последние новости и статьи