Допоміжні речовини у виробництві ліків–4. Речовини, що обумовлюють якість ліків і проведення виробничих процесів (частина ІІ)

Антиоксиданти

Для підвищення якості та подовження терміну придатності фармацевтичних систем шляхом уповільнення окиснення як активних, так і допоміжних речовин використовується окрема група стабілізаторів, які легко вступають в окиснювально-відновні реакції й називаються антиоксидантами.

Антиоксиданти або антиокисники — це речовини, що скорочують процеси окиснення, іноді — в кілька разів, взаємодіючи з киснем: усувають каталітичну дію гідроксил-іонів (хлоридна кислота), переривають реакцію окиснення (анальгін) або руйнують уже створене сполучення у вигляді перекису (цистеїн). З огляду на те, що антиоксиданти мають цитотоксичну дію, їх концентрацію в розчині підвищувати більше 0,02% недоцільно, а краще використовувати їх суміші, які виявляють синергізм, або суміші антиоксидантів із синергістами (речовини, що не чинять антиокиснювальної дії, але підсилюють ефективність антиокисників).

Антиоксиданти зазвичай поділяють за хімічною структурою та механізмом дії (рис. 1). У хімічному відношенні антиоксиданти є надзвичайно реакційноздатними сполуками, які при взаємодії з компонентами системи можуть обумовити розкладання активної речовини або нейтралізувати її. Ефективність антиоксидантів залежить від їх хімічної структури, розчинності, своєчасного додавання та розподілу в системі.

Рис. 1

Класифікація антиоксидантів

Захисні гази

Захисні гази або суміші газів — це допоміжні речовини, що захищають фармацевтичну систему від негативної дії навколишнього середовища шляхом заміщення повітря й таким чином «оберігають» фармацевтичну систему від контакту з киснем, а разом з цим і від мікробіологічного псування (кисень є життєво необхідним для дихання анаеробних мікроорганізмів; на розвиток патогенних мікроорганізмів захисні гази не впливають). При пакуванні ліків із використанням захисних газів застосовують газонепроникні матеріали (полімерна плівка, скло).

Як захисні гази зазвичай використовують азот, оксид азоту, діоксид вуглеводню та ін.

Антизлежувачі — це речовини, що перешкоджають грудкуванню та злежуванню порошкоподібних і дрібнокристалічних речовин, запобігають злипанню їх частинок та зберігають сипкість. Вони зменшують сили когезії та запобігають електростатичній взаємодії різнойменних заряджених частинок вихідної сировини. При зберіганні під власною вагою у великих ємностях сировина залишається сипкою й не викликає проб­лем при автоматичному дозуванні та фасуванні. Як протизлежувальні речовини використовують інертні органічні та неорганічні речовини у вигляді фосфатів і карбонатів кальцію, фосфатів магнію; манітол, целюлозу, солі жирних кислот (алюмінію, кальцію, натрію, магнію, калію), оксид магнію, діоксид кремнію аморфний, алюмосилікати, бентоніт та ін. Це тонкодисперсні нерозчинні у воді порошки в дозуванні 0,1–1%; фероціоніди додають в кількості 5–20 мг/кг.

До антизлежувальних речовин належать також антиадгезиви, які знижують адгезію при формуванні (пресуванні) таблеток.

Ущільнювачі (рослинних тканин) — допоміжні речовини, що покращують структуру вихідної рослинної сировини, яка використовується у виробництві ліків. Під дією ущільнювачів рослинні тканини стають стійкішими при термічній обробці (стерилізація, сушіння нагріванням, сублімаційне сушіння у вакуумі, низькомолекулярне консервування термолабільних речовин тощо). Ущільнювачі допомагають зберегти наявні у рослинній сировині поживні речовини, наприклад пектинові речовини завдяки утворенню гелів нав­коло волокон (що зменшує їх руйнування), а також взаємодії з утворенням відповідних пектатів. З цією метою використовують солі кальцію, магнію й алюмінію у вигляді ацетатів, карбонатів, цитратів, лактатів тощо.

Вибір ущільнювача залежить від його розчинності, реакційної здатності, а концентрація повин­на бути достатньою для ефективної дії.

Стабілізатори помутніння (clouding agents) — це речовини, що зберігають стан опалесцуючих або каламутних рідин, які утворюються від змішування водних розчинів і настойок, екстрактів, смолистих речовин та етерних олій.

Досить ефективними стабілізаторами помутніння можуть бути загусники, рослинні камеді, пектини, альгінати, карбоксиметилцелюлоза тощо, які, загущуючи каламутне рідинне дисперсійне середовище системи, одночасно можуть мати негативний заряд, що нейтралізує позитивний заряд частинок каламутної рідини. Емульгатор додають в кількості 0,02–0,5%.

Пролонгувальні допоміжні речовини

Пролонгатори (лат. pro — уперед + longus — довгий) — допоміжні речовини, здатні помітно збільшувати термін перебування АФІ в організмі або дозволяють (полегшують) отримання спеціальної фармацевтичної системи з регульованим вивільненням АФІ, а пролонгування — процес, спрямований на подовження терміну дії ліків у певній дозі після одноразового застосування або підвищення ефективності ліків упродовж значного терміну.

Поява пролонгованих фармацевтичних препаратів у 60-ті роки ХХ ст. була обумовлена негативними явищами, які виявляли при застосуванні ліків: швидке виведення активних речовин із організму або їх руйнування (антибіотики, гормони та ін.), що викликало необхідність підвищення частоти їх введення з метою уникнення різкого коливання концентрації активних речовин в організмі, що, у свою чергу, обумовлювало токсичність і небажану побічну дію (алергічні, подразливі реакції), а численні інстиляції офтальмологічних розчинів — мацерацію слизової оболонки й виникнення інфекційних запалень. Крім того, коливання концентрації АФІ в організмі обумовило появу низки стійких форм мікроорганізмів, а часте застосування ліків — незручності для хворого. Все це стимулювало розроблення пролонгованих фармацевтичних препаратів, однократний прийом яких зберігав би в організмі протягом тривалого або заданого часу терапевтичну концентрацію АФІ або забезпечував вивільнення їх із фармацевтичної системи з певною заданою швидкістю та адресним надходження до органів і тканин.

Відомо, що максимум концентрації активної речовини у крові прямо пропорційний уведеній дозі, швидкості всмоктування й обернено пропорційний швидкості виведення її з організму. Пролонгування дії АФІ можна досягти шляхом:

• регулювання швидкості вивільнення АФІ із фармацевтичної системи;
• уникнення їх інактивації ферментами та уповільнення швидкості виведення з організму.

Для створення фармацевтичного препарату з пролонгованою дією використовують різні методи: хімічний (синтез нових важкорозчинних солей естерів, що не завжди можливо); фізіологічний (застосування речовин, що затримують виведення АФІ із організму, що не завжди безпечно); технологічний. Два перших методи практично не використовуються, тоді як останній набув широкого застосування. Технологічний метод пролонгування дії АФІ зазвичай пов’язаний з уповільненням швидкості їх вивільнення шляхом підвищення в’язкості дисперсійного середо­вища фармацевтичного препарату та використання спеціальних технологічних прийомів (наприклад виготовлення багатошарових таблеток, трансдермальних терапевтичних систем тощо); поєднання активних і допоміжних речовин за рахунок ковалентних або іонних зв’язків; створення важкорозчинних солей, етерів, комплексів активних речовин; іммобілізації активних речовин (у полімерних біодеградуючих системах); створення плівкових оболонок на поверхні частинок активних речовин; суспендування розчинних фармацевтичних субстанцій; створення офтальмологічних плівок замість розчинів тощо.

На сьогодні найбільш широко використовують уведення АФІ до гелевих систем або неводних розчинників (ПЕГ 400, олій тощо) як дисперсійних середовищ. З метою пролонгування дії рідких фармацевтичних препаратів широко використовують загущення за рахунок додавання ВМС (метилцелюлоза та її похідні, камеді, полівініловий спирт, поліакриламід, полівініл піролідон, колаген та ін.). Однак при використанні ВМС як пролонгаторів слід враховувати їх власну біологічну дію на організм (полівінілпіролідон може виявляти детоксикаційну дію, ПЕГ 400 — проносну), а також механізмів дії і термінів розпаду самого полімеру, його подальшу трансформацію під впливом активного середовища організму та шляхи виведення з організму.

Значною перевагою використання пролонгованих фармацевтичних препаратів є:

• можливість знизити частоту їх використання;
• зниження загальної курсової дози;
• можливість запобігання подразливої дії АФІ на шлунково-кишковий тракт;
• зменшення прояву основних побічних ефектів ліків.

Підсумовуючи зазначене, можна констатувати, що поява ліків пролонгованої дії дозволила значно оптимізувати фармакотерапевтичні процедури та підвищити ефективність фармацевтичної допомоги.

Ароматизатори та коригувальні речовини

Ароматизатори (грец. aroma — прянощі, запах; англ. flavouring ingredients) — допоміжні речовини у виробництві фармацевтичної продукції та продуктів харчування, які використовують для поліпшення їх запаху (аромату, а інколи й смаку). До ароматизаторів належать індивідуальні речовини, їх суміші в певному розчиннику або суміші з сухим носієм (напов­нювачем) або без них.

Рис. 2

Класифікація ароматизаторів

Ароматизатори поділяють на натуральні, ідентичні натуральним та штучні (рис. 2). Натуральні ароматизатори містять тільки природні ароматичні компоненти, наприклад, харчові ароматичні есенції (водно-спиртові витяжки або дистиляти з рослинної сировини) або етерні олії.

Крім натуральних ароматизаторів, широко використовують ідентичні натуральним — складні композиції хімічних сполук, отримані синтетично або виділені хімічним методом з натуральної сировини, наприклад, цитраль і цитронелаль із запахом (смаком) цитрусових: цитронеліл­ацетат і ліналілацетат (бергамот), ліналілформіат (коріандр), бензальдегід (мигдаль) та ін.

Штучні ароматизатори — хімічні сполуки, досі не ідентифіковані за складом, що містяться у сировині рослинного або тваринного походження (наприклад, етилванілін та ін.). Вони містять мінімум один штучний компонент; можуть містити також натуральні та ідентичні натуральним компоненти.

Назва «ароматизатор» лише частково характеризує його аромат (смак). Один і той самий ароматизатор може надавати різним продуктам різного аромату. Розчинниками для ароматизаторів можуть бути спирт, олія, пропіленгліколь, вода. Вибір ароматизаторів визначається їх фізико-хімічними властивостями, технологією виробництва та характером кінцевого продукту. Інформація щодо ароматизаторів у готовому продукті друкується на етикетці з позначками: «Натуральний», «Ідентичний натуральному», «Штучний».

До ароматизаторів не належать їстівні речовини та продукти, призначені для самостійного вживання; речовини, що мають винятково солодкий, кислий чи солоний смак; сировина рослинного і тваринного походження, що має природні ароматичні властивості, але не використовується як ароматичні джерела. У світі існують тисячі ароматизаторів, але використовують близько 500. Ароматизатори широко застосовують при виробництві ліків для лікування верхніх дихальних шляхів, крім аерозолів (!), де вони можуть обумовити подразнення і навіть викликати алергію. При приготуванні крапель для носа на олійній основі додають етерні олії з певною антисептичною дією (кропова, лавандова, бергамотова, апельсинова, м’ятна, геранієва). У краплі для носа на водній основі додають ароматні води (трояндова, хвойна, розмаринова). У мазі для носа вводять олії (м’ятна, рожевої герані, хвойна, розмаринова). Мазі з антибіотиками зазвичай не ароматизують. Ліки на водній основі для слизової оболонки горла й ротової порожнини ароматизують, використовуючи екстракти цитрусових, спиртові настойки лимона, етерні олії м’яти, гвоздики, помаранчу, або соки — вишневий, малиновий. При виробництві фармацевтичних препаратів у формі таблеток і гумок до гранул додають м’ятну, трояндову воду, спиртові розчини етерних олій; до суміші порошків додають ароматизуючі речовини, наприклад, ванілін. Контроль і нагляд за виробництвом та обігом ароматизаторів в Україні, їх реєстрацію проводить Державна санітарно-епідеміологічна служба МОЗ України.

До коригентів належить група допоміжних речовин, здатних виправляти смак та колір різних АФІ. Особливе значення коригувальні допоміжні речовини мають у педіатричній практиці, оскільки відомо, що фармацевтичні препарати з неприємним смаком у дітей викликають у багато разів менший ефект або не виявляють його.

Незважаючи на давню історію застосування коригувальних допоміжних речовин, і сьогодні їх використовують недостатньо. Це пов’язано з труднощами добору коригентів для фармацевтичних субстанцій, смак яких інколи дуже складно визначити. Необхідно також враховувати зміни всмоктування АФІ із коригованих фармацевтичних систем. Наприклад, відомо, що цукровий сироп і деякі фруктові сиропи помітно знижують рівень абсорбції сульфаніламідів, антибіотиків та інших речовин.

Як коригенти широкого використання набули цукровий, вишневий, малиновий, солодковий сиропи; із речовин — сахароза, лактоза, фруктоза, сорбітол, сахарин та ін. Деякі з них, наприклад сорбітол, використовуються не тільки як замінники цукру, а й як стабілізатори багатьох активних речовин. Для виправлення смаку використовують також ВМС, макромолекули яких умовно обволікають молекули АФІ та смакові рецептори язика. Ці властивості мають альгінати, пектини, метилцелюлоза та ін. Коригувальні допоміжні речовини поліпшують смакові властивості фармацевтичного препарату, що, у свою чергу, підвищує ефективність фармакотерапевтичної дії, покращує сприйняття ліків пацієнтами, робить їх більш привабливими для використання.

Барвники

Барвники (коригенти кольору) — фарбувальні допоміжні речовини, що мають дрібнодисперсний стан і здатні рівномірно розподілятися по всій поверхні ліків, рівномірно їх забарвлюючи. Додають до фармацевтичних систем з метою:

• уникнення ймовірних помилок при застосуванні подібних, але різних за фармакотерапевтичним спрямуванням дії ліків, які виробляють в однакових лікарських формах;
• маскування неприємного кольору деяких фармацевтичних препаратів;
• захисту світлочутливих АФІ від руйнівної дії світла, що сприяє одночасно збільшенню терміну придатності ліків.

Найчастіше барвники додають до фармацевтичних препаратів для внутрішнього застосування (сиропи, мікстури, капсули, драже, таблетки) з метою застереження (до препаратів з отруйними й сильнодіючими речовинами, а також до дезінфекційних розчинів).

Коригенти кольору повинні бути нешкідливими у застосованих дозах, біологічно неактивними і неканцерогенними; не взаємодіяти і не змінювати біологічної доступності активних речовин; не мати неприємного смаку і запаху; розчинятися або рівномірно розподілятися в дисперсійному середовищі; витримувати стерилізацію до 120 °С; мати високу світловитривалість й фарбувальну здатність.

Барвники, що застосовуються для забарвлення фармацевтичних препаратів, поділяють на три групи: природні, мінеральні й синтетичні (рис. 3).

Рис. 3

Класифікація барвників

Природні барвники одержують з різних частин рослинної сировини з наявністю в їх складі антоціанів, каротиноїдів, флавоноїдів, хлорофілів та інших сполук. Основним недоліком цих барвників є слабка стійкість, їх склад може змінюватися залежно від багатьох чинників, а їх комплекси з природними ВМС руйнуються в процесі виділення. Промисловістю виробляються як жиророзчинні, так і водорозчинні каротиноїди для забарвлення у жовтий, оранжевий, темно-червоний кольори таблеток із цукровим покриттям і м’яких желатинових капсул.

Мінеральні пігменти використовують у вигляді тонкодисперсних порошків як для забарвлення захисного покриття таблеток, так і для надання непрозорості твердих і м’яких желатинових капсул.

Більш широко у фармацевтичній практиці використовують синтетичні барвники (азобарвники, трифенілметанові, індигоїдні, ксантенові, хінолінові). Останнім часом створено барвні речовини нового типу, в яких хромофори хімічно зв’язані з різними мінеральними й органічними полімерними сполуками (руберозум, церульозум і флаварозум). Загальний перелік допоміжних речовин та барвників, які дозволені для застосування у виробництві фармацевтичних препаратів, затверджений наказом МОЗ України від 19 червня 2007 р. № 339.

Таким чином, допоміжні речовини при виробництві фармацевтичних препаратів можуть обумовлювати надзвичайно широкий спектр їх властивостей, збільшувати терміни придатності, значно підвищувати ефективність фармакотерапії. Без використання допоміжних речовин, особливо нових, неможливе подальше вдосконалення ліків як складних фармацевтичних систем.

Розглянувши основні групи допоміжних речовин, слід зазначити, що вони увійшли до офіційних видань (Європейська Фармакопея (Ph Eur), Фармакопея США (USP), Британська Фармакопея (BP), Фармакопея Японії (JP)) та Настанови щодо допоміжних речовин Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами (U.S. Food and Drug Administration, Inactive Ingredient Guide). Більшість з них включено до CAS та Переліку допоміжних речовин, які можуть використовуватися в Україні при виробництві фармацевтичних препаратів (наказ МОЗ України від 19.06.2007 р. № 339).

Далі буде.

_______________
* З метою упорядкування термінології відповідно до міжнародної практики термін «ароматичні есенції» замінено на «харчові ароматизатори»

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!