Модель ризикорієнтованого планування інспекцій виробників ліків необхідно втілити в Україні — Віктор Чумак

Як відомо, на сьогодні суб’єкти господарювання, які провадять господарську діяльність з виробництва, оптової та роздрібної торгівлі лікарськими засобами, відносяться до суб’єктів господарювання з високим ступенем ризику. Вони підлягають плановим перевіркам Державною службою України з лікарських засобів (далі — Держлікслужба України) не частіше 1 разу на рік. Наприкінці січня 2015 р. Держлікслужба України оприлюднила розроблений нею проект критеріїв, за якими оцінюється ступінь ризику від провадження господарської діяльності, пов’язаної з виробництвом, імпортом, оптовою та роздрібною торгівлею лікарськими засобами, і визначається періодичність здійснення цим органом планових перевірок (далі — проект Критеріїв) та запросила всіх зацікавлених осіб до обговорення. Віктор Чумак, експерт фармацевтичного ринку, проаналізував цей документ у контексті відповідності його Збірнику процедур Європейської агенції з лікарських засобів по інспекціям та обміну інформацією (London, 2013, EMA, далі — Збірник).

Держлікслужба України пропонує віднести до групи з високим ступенем ризику ліцензіатів, які провадять діяльність з виробництва та імпорту лікарських засобів, а також ліцензіатів, які здійснюють оптову торгівлю ліками та не підтвердили відповідність вимогам належної практики дистрибуції. Планова перевірка таких суб’єктів здійснюватиметься 1 раз на рік. Новацією проекту Критеріїв є те, що періодичність проведення планових перевірок може змінюватися в разі відсутності фактів порушень за результатами не менш як 2 останніх планових перевірок, проведених протягом останніх 3 років, що передують плановому. У цьому випадку плановий захід проводитиметься не раніше, ніж через установлений для суб’єкта господарювання відповідного ступеня ризику період, збільшений у 1,5 рази.

У разі прийняття запропонованих Держлікслужбою України Критеріїв вже не можна буде сподіватися, що під час розробки наказів МОЗ України щодо інспектування дотримання Ліцензійних умов провадження господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, оптової, роздрібної торгівлі лікарськими засобами (далі — Ліцензійні умови), які відповідають вимогам належної виробничої практики (Good Manufacturing Practice — GMP), можна буде враховувати саме європейські процедури перевірки їх дотримання.

Ще під час підготовки проекту змін до Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики, затвердженого наказом МОЗ України від 27.12.2012 р. № 1130, Держлікслужба України категорично відмовилася вносити до нього відповідні процедури та критерії, які містяться у Збірнику процедур Європейської агенції з лікарських засобів по інспекціям та обміну інформацією.

Модель ризикорієнтованого планування інспекцій фармацевтичних виробників

Але була надія, що вдасться переконати Держлікслужбу України в доцільності створення єдиного порядку перевірки дотримання Ліцензійних умов (відповідності GMP) на основі моделі ризикорієнтованого планування інспекцій фармацевтичних виробників (далі — Модель) замість 3 різних за змістом і процедурами наказів МОЗ України:

• від 11.07.2012 р. № 513 «Про затвердження Порядку перевірки перед видачею ліцензії на провадження господарської діяльності з виробниц­тва лікарських засобів, оптової, роздрібної торгівлі лікарськими засобами»;
• від 31.10.2011 р. № 724 «Про затвердження Порядку контролю за додержанням Ліцензійних умов провадження господарської діяльності з виробництва лікарських засобів, оптової, роздрібної торгівлі лікарськими засобами»;
• від 27.12.2012 р. № 1130 «Про затвердження Порядку проведення підтвердження відповідності умов виробництва лікарських засобів вимогам належної виробничої практики, затвердженого наказом МОЗ України від 27.12.2012 р. № 1030».

Таку Модель виведено в окрему главу Збірника й вона передбачає, що вся регуляторна політика у сфері ліцензування виробництва лікарських засобів, основною ланкою якої є виробнича ділянка і в основі якої лежить дотримання правил GMP, будується з урахуванням принципу ризиків для якості лікарського засобу для здоров’я людини під час його виробництва. Модель передбачає, що рівень ризику розраховується, а не встановлюється, і не для суб’єктів господарювання, а для виробничих ділянок, які можуть бути в одного суб’єкта господарювання як високого, так і низького рівня ризику. Натомість запропонований Держлікслужбою України проект Критеріїв не має нічого спільного з вищевказаною Моделлю.

Так, у Збірнику, зокрема у п. 2.3. Моделі вказано, що метою цього документа є забезпечення простого та якісного інструмента управління ризиками для якості, що може бути корисним для фармацевтичних інспекційних органів з GMP для визначення пріоритетів виробничих ділянок з метою інспектування в ході планування періодичності та обсягу інспекцій GMP.

У п. 3.1 Моделі йдеться про сферу її застосування, а саме:

• планування регулярних інспекцій з дотримання вимог GMP виробників діючих речовин та лікарських засобів компетентними органами країн-членів;
• вітчизняні виробники та виробники третіх країн;
• планування регулярних інспекцій з дотримання вимог GMP виробників досліджуваного лікарського засобу (Investigational Medicinal Product — IMP) компетентними органами країн-членів;
• подальші дії, такі як присвоєння нової категорії ризику виробничій ділянці після отримання нової інформації про неї чи її продукцію (примітка: це, як правило, здійснюється між інспекціями, типи нової інформації можуть включати дані про дефекти якості, відкликання продукції, результати дослідження ринкового нагляду тощо).

У примітці вказано: оскільки ця методологія не призначена для планування програм інспекцій з дотримання вимог GDP чи планування інспекцій аптек, деякі країни можуть обрати її в якості основи для таких цілей, і вона може виявитися корисною в цих сферах.

Тобто методологія ризикорієнтованого планування інспекції з дотримання вимог GMP не стосується аптечної діяльності, де відсутні відповідні ділянки.

Ступені ризиків, отримані за допомогою цієї методології, можуть використовуватися інспекторатом для визначення періодичності регулярних інспекцій, що будуть проводитися на різних ділянках з різною періодичністю у одного виробника.

Механізм визначення категорії ризику виробничих ділянок

Простий і передбачуваний механізм визначення категорії ризику виробничих ділянок, який необхідно покласти в основу вітчизняних процедур інспектування дотримання Ліцензійних умов, полягає в наступному.

Загальна категорія внутрішнього ризику виробничої ділянки визначається матрицею (табл. 1) як результат порівняння критеріїв внутрішнього ризику цієї ділянки (табл. 2) та критеріїв ризику порушення вимог GMP (табл. 3).

де А — низька категорія внутрішнього ризику виробничої ділянки; В — середня категорія внутрішнього ризику виробничої ділянки; С — висока категорія внутрішнього ризику виробничої ділянки.

Рівень внутрішнього ризику якості виробничої ділянки, що наведений у табл. 1, визначається відповідно до матриці табл. 2 як результат порівняння рівня критичності та складності виробничої ділянки.

Загальна оцінка 1 або 2 — низький рівень ризику якості виробничої ділянки.

Загальна оцінка 3 або 4 — середній рівень ризику якості виробничої ділянки.

Загальна оцінка 6 або 9 — високий рівень ризику якості виробничої ділянки.

Оцінка внутрішнього ризику виробничої ділянки, її процесів та продукції визначається на основі досьє виробничої ділянки (Site master file), а під час повторних планових інспектувань додаються матеріали зі звітів останнього інспектування.

Критерії оцінки порушень вимог GMP — критичне, суттєве або несуттєве — визначаються відповідно до додатку 10 до розробленого робочою групою при Держлікслужбі України з питань GMP проекту змін до наказу МОЗ України № 1130, який наразі знаходиться на погоджені в зацікавлених органах виконавчої влади.

Виробничі ділянки з високою оцінкою ризику, пов’язаного з відповідністю вимогам GMP, можуть потребувати повторного позапланового інспектування протягом короткого строку після проведення інспекції, що виявила незадовільний стан їх дотримання. Таким виробничим ділянкам також може бути надано розпорядження про припинення виробництва і відкликано ліцензію на виробництво до того часу, поки не буде продемонстровано задовільний рівень відповідності вимогам GMP протягом подальшої інспекції.

У зв’язку з цим важливо зазначити наступне.

Подальші інспекції за визначенням є нерегулярними, тобто позаплановими, які здійснюються «за наявності обґрунтованих підстав», і можуть відбуватися у випадку виявлення критичної чи декількох суттєвих невідповідностей (наприклад 6 чи більше).

Коли виробнича ділянка підтверджує проведення такої подальшої інспекції протягом 3 міс після попередньої інспекції, відкладається застосування інструмента управління ризиком для якості до завершення інспекції до того часу, коли буде відновлено регулярну (планову) програму інспектування для виробничої ділянки. На практиці це означає, що коли на виробничій ділянці виявлено критичну чи значну кількість суттєвих невідповідностей і заплановано проведення подальшої інспекції за наявності обґрунтованих підстав, фармацевтичний інспекційний орган GMP має застосовувати цей інструмент до виробничої ділянки лише після завершення позапланової інспекції за наявності обґрунтованих підстав, і коли буде відновлено регулярну (планову) програму інспектування.

У разі відновлення застосування цього інструмента оцінка ризику порушення вимог GMP, присвоєна виробничій ділянці, має базуватися на невідповідностях, виявлених під час початкової проблематичної інспекції (коли виявляються критична чи декілька суттєвих невідповідностей), а також на будь-яких суперечностях, зафіксованих під час подальшої перевірки.

Виходячи із категорії ризику виробничої ділянки, здійснюється документування рекомендованої періодичності регулярних (планових) інспекцій виробничої ділянки відповідно до табл. 4.

Періодичність інспектування, наведена в табл. 4, представлена у вираженні інтервалів часового діапазону, а не абсолютних часових інтервалах.

Визначення категорії ризику виробничої ділянки призначене для того, щоб жодній ділянці з високим ступенем внутрішнього ризику чи ризику порушення вимог GMP не було призначено скорочену періодичність перевірки. Вважається доцільним проводити політику інспектування всіх виробничих ділянок з високим ступенем внутрішнього ризику чи ризику порушення вимог GMP як мінімум кожні 2 роки під час здійснення програм регулярних (планових) перевірок.

Фактична періодичність інспектування, що призначена для виробничої ділянки в межах будь-якої категорії ризику (A, B чи C), має відображати кількість та тип невідповідностей, що були виявлені протягом останньої інспекції. Так, якщо 2 виробничим ділянкам присвоєно категорію ризику B, однак на одній виробничій ділянці результат останньої інспекції гірший за результат іншої (наприклад 5 суттєвих невідповідностей у порівнянні з 1), періодичність інспектування, призначена першій виробничій ділянці, має, як правило, бути більш обмеженою у рамках часового діапазону.

Періодичність інспектування, передбачена для виробничих ділянок з однаковими категоріями ризику, може враховувати окремі оцінки внутрішнього ризику та ризику порушення вимог GMP. Наприклад, коли така ділянка має високий ступінь внутрішнього ризику й ризику порушення вимог GMP, що призведе до отримання категорії загального ризику С, призначена періодичність інспектування (наприклад 9 міс) може бути вищою за періодичність виробничої ділянки з високим внутрішнім ризиком, але середнім ризиком порушення вимог GMP, що також призводить до отримання категорії загального ризику С.

На підставі відповідного обґрунтування, інспектор(и), який(і) востаннє інспектував(ли) виробничу ділянку, може(уть) не погодитися з періодичністю інспектування, що призначається для неї із застосуванням цієї методології. При цьому інспектор(и), які вважають, що виробничій ділянці слід призначити іншу періодичність інспектування, мають офіційно задокументувати причини. Фактори, що можуть бути враховані під час розгляду клопотання:

• надійність системи управління якістю, у тому числі її підхід до управління ризиками для якості;
• загальна історія відповідності виробничої ділянки вимогам GMP;
• суттєва нездатність до усунення невідповідностей вимогам GMP.

Довівши, що результати роботи з управління ризиками для якості можуть бути суб’єктивними й ненадійними, інспектори можуть змінити періодичність інспектування, що призначається цією методологією.

Оцінка рівня внутрішнього ризику якості виробничої ділянки

Встановлюється 3 оцінки рівня внутрішнього ризику: 1, 2 і 3.

Оцінка внутрішнього ризику виробничої ділянки, її процесів та продукції визначається на основі досьє виробничої ділянки, а під час повторних планових інспектувань — додатково на основі матеріалів із звітів останнього інспектування, виходячи з оцінки факторів, наведених нижче.

Загальні показники складності виробничої ділянки:

• розмір виробничої ділянки — великі оцінюються як більш складні, ніж менші за розмірами;
• кількість різних виробничих чи дистрибуційних процесів, що застосовуються на виробничій ділянці;
• рівень спеціалізації обладнання та приміщень (наприклад установки для підготовки повітря), наявний на виробничій ділянці, — ділянки з низьким рівнем спеціалізації вважаються складнішими;
• кількість персоналу на виробничій ділянці — більша кількість, як правило, обумовлює більшу складність;
• кількість комерційних ринків/країн, для яких виробнича ділянка здійснює постачання;
• кількість клієнтів, яких обслуговує ділянка;
• якщо виробнича ділянка є контрактним виробником чи контрактною лабораторією, вона вважається відносно складною.

Загальними показниками складності процесів є:

• наявність стерильних та асептичних виробничих процесів, які завжди вважаються процесами високої складності;
• операції з параметричного випуску;
• кількість критичних етапів, що мають бути під контролем в межах процесу — як правило, процеси з великою кількістю критичних етапів можуть вважатися складнішими процесами;
• тип продукції, що виробляється, — деякі типи продукції, наприклад, лікарські форми низької концентрації/сильнодіючі лікарські форми і лікарські форми з уповільненим вивільненням можуть бути складнішими з точки зору виробництва, ніж інші типи (наприклад таблетки зі швидким вивільненням);
• кількість типових операцій у нестерильному виробничому процесі;
• операції з перепакування — перепакування вже запакованої серії може вважатися процесом зі ступенем складності від середнього до високого;
• ступінь обробки чи переробки, що здійснюється на виробничій ділянці;
• біологічні процеси;
• межі застосування ділянкою договорів з субпідрядниками — суттєве використання контрактних виробників, зовнішніх торгових майданчиків чи контрактних лабораторій, як правило, обумовлює складність;
• у випадку з імпортерами — складність імпорту, випуску серій і процесів дистрибуції продукції, включаючи існуючі домовленості з імпорту, які можуть бути складними.

Загальними показниками складності продукції є:

• кількість компонентів, що складають будь-яку одну упаковку продукту, — більша кількість компонентів в упаковці, як правило, обумовлює вищий ступінь складності. Наприклад, упаковка ін’єкційного продукту може мати в складі 4 компоненти (флакон з ліофілізатом, флакон з розчинником, голка-перехідник і технічний листок-вкладиш, у той час, як пачка таблетованого продукту може містити блістерний стрип і листок-вкладиш з інформацією для пацієнтів всередині);
• продукти, що вимагають спеціальних умов зберігання та дистрибуції (управління продуктами холодового ланцюга і такими, що швидко псуються, наприклад, радіофармацевтичні препарати, може бути складним).

Оцінку 1 присвоюють виробничим ділянкам з низьким загальним рівнем складності, оцінку 2 — з середнім загальним рівнем складності і оцінку 3 — з високим загальним рівнем складності.

У випадках, коли немає достатньої інформації чи знань про складність виробничої ділянки, її процесів та продукції, присвоюється середня оцінка рівня внутрішнього ризику якості виробничої ділянки — 2.

Рівень критичності, що пов’язана з виробничою ділянкою, оцінюється за 3 рівнями — 1, 2 і 3 та стосується того, наскільки критичними є наявність продукції, що виробляється цією ділянкою, організація постачань чи послуги, що надаються нею. Зокрема, критичною послугою може бути послуга аналітичного дослідження, що надається виробничою ділянкою кільком іншим компаніям, виробництво лікарських засобів за контрактом тощо.

Високу оцінку критичності (3) присвоюють виробничим ділянкам, які виготовляють основні продукти чи надають основну послугу, що не є загальнодоступною в будь-яких інших місцях, зокрема:

• виробничі ділянки, що є основним чи єдиним постачальником основного продукту (наприклад важлива вакцина, критичний препарат крові тощо);
• методи досліджень (і пов’язане обладнання), які використовуються цими виробничими ділянками, не можуть бути з легкістю чи швидко виконані чи використані іншими лабораторіями;
• виробничі ділянки, що надають послуги конт­рактного виробництва чи дослідження ряду інших виробників, і у випадку збою в наданні таких послуг це мало б значний вплив на доступність продукту.

Низьку оцінку (1) присвоюють виробничим ділянкам, які виготовляють лише неосновні продукти чи/та не надають основних послуг, зокрема:

• виробничі ділянки, що не є єдиним постачальником будь-яких важливих продуктів (наприклад важлива вакцина, критичний препарат крові тощо);
• методи досліджень (і пов’язане обладнання), які використовуються ними, не належать до таких, що не можуть з легкістю виконуватися чи використовуватися іншими лабораторіями;
• виробничі ділянки, що надають послуги конт­рактного виробництва чи досліджень ряду інших виробників, де збій у наданні таких послуг мав би незначний вплив на доступність продукту.

Середня оцінка (2) присвоюється виробничим ділянкам, що знаходяться між вищенаведеними типами ділянок.

У випадках, коли немає достатньої інформації чи знань про критичність, що пов’язана з виробничою ділянкою, її процесами та продукцією, їй слід присвоїти середню оцінку — 2.

Таким чином, пропонується суттєво переробити запропоновані Держлікслужбою України зміни до постанови КМУ від 10.09.2008 р. № 843 «Про затвердження критерію, за яким оцінюється ступінь ризику від провадження діяльності у сфері охорони здоров’я для безпеки життя і здоров’я населення та визначається періодичність здійснення планових заходів державного нагляду (контролю)» у контексті приведення їх у відповідність з європейськими процедурами, яких має дотримуватися Держлікслужба України як член міжнародної Системи співробітництва фармацевтичних інспекцій (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme — PIC/S) і затвердити не критерії, а порядок їх встановлення.

Це необхідно для того, щоб, виходячи з рівня ризику виробничої ділянки відповідно до глави Збірника «Проведення інспекцій фармацевтичних виробників чи імпортерів», здійснювати планування та проведення відповідної інспекції виробництва лікарських засобів або дистриб’юторської діяльності вимогам Ліцензійних умов, включаючи визначення типу перевірки (загальна, спеціальна, спрямована тощо), які мають різні вимоги та процедури.

Отже, приведення українського виробництва лікарських засобів у відповідність з вимогами GMP залежить не від готовності операторів ринку виконувати ці вимоги, а від вільного тлумачення цих норм Держлікслужбою України, що не припустимо для неї не лише як для члена PIC/S, але і в контексті політики дерегуляції, яку декларує Уряд, і суть якої — не відміна регламентації фармацевтичної діяльності, а створення прозорих та передбачуваних правил функціонування фармацевтики та контролю за дотриманням цих норм. Створення прозорої системи державного нагляду за фармацевтичною діяльністю за правилами та процедурами ЄС дозволить суб’єкту господарювання вже під час організації виробництва самостійно розрахувати рівні ризиків і звертати увагу на моменти, які будуть перевіряти інспектори у першу чергу. Використання єдиної методології й критеріїв виробниками та органами контролю зробить їх колегами в контексті забезпечення якості лікарських засобів.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!