В свете грядущих реформ украинской системы здравоохранения важно выделить лучшие мировые практики и внедрить наиболее прогрессивные подходы в отечественную систему лекарственного обеспечения. Бездумное копирование чужого опыта либо необдуманные поспешные шаги могут привести к снижению эффективности лекарственного обеспечения пациентов. В данной статье рассмотрено регулирование обращения оригинальных и генерических лекарственных средств в США, а также изменение статуса препаратов. Как в США контролируется эффективность и безопасность лекарственных средств? Целесообразно ли адаптировать подходы США в этой сфере в украинскую фармацию?
Публикация сфокусирована на регулировании обращения простых лекарственных средств (препаратов небиологического происхождения). Лекарственные средства, маркетирующиеся на рынке США, получают одобрение в соответствии с разделом 505 Федерального закона о пищевых продуктах, лекарственных средствах и косметике (Section 505 Of The Federal Food, Drug, And Cosmetic Act).
Все одобренные препараты, как инновационные, так и генерические, вносятся в список одобренных лекарственных средств с оценкой терапевтической эквивалентности Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) — Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations. Это издание широко известно под названием Оранжевая книга — .
Впервые сводный реестр лекарственных средств, маркетирующихся на рынке США, был опубликован в конце 1970-х годов. В 1984 г. президент США подписал закон «О ценовой конкуренции в сфере лекарственных средств и восстановлении срока действия патентов» (Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act). Согласно этому документу FDA, среди прочего, должно публиковать список одобренных лекарственных средств, обновляя его 1 раз в месяц.
Сегодня это издание представляет собой, наверное, лучшую мировую практику ведения реестра зарегистрированных препаратов, позволяющее всем заинтересованным сторонам удостовериться в том, что конкретный маркертируемый препарат характеризуется доказанной эффективностью и безопасностью, а в случае генериков — на основании исследования терапевтической эквивалентности генерических препаратов.
В США лекарственные средства в большинстве случаев получают допуск на рынок по 2 процедурам:
1. Заявка на регистрацию нового препарата (New Drug Application — NDA). Данная процедура применима к новым лекарственным средствам, которые впервые выводятся на рынок США.
2. Заявка на сокращенную процедуру регистрации препарата (Abbreviated New Drug Application — ANDA). Данная процедура применима при регистрации генерических лекарственных средств.
С помощью заявки (регистрационного свидетельства) NDA компании выводят на рынок США инновационные препараты. Данные, полученные в ходе доклинических исследований, проведенных на животных, и клинических исследований с участием пациентов и здоровых добровольцев, включенные в пакет документов (регистрационное свидетельство) экспериментального нового препарата (Investigational New Drug — IND), становятся частью NDA.
ANDA содержит данные, которые предоставляются в FDA и Службу генерических препаратов (Office of Generic Drugs). В данных инстанциях заявка проходит рассмотрение и окончательное утверждение генерического лекарственного средства.
Генерический препарат определяется как аналог инновационного (оригинального) препарата по таким параметрам, как дозировка, форма выпуска, концентрация действующего вещества, способ введения, качество, технические характеристики, показания к применению.
Рассмотрим структуру Orange Book. Данное издание состоит из 4 разделов:
1. Одобренные рецептурные препараты с доказанной терапевтической эквивалентностью.
2. Одобренные безрецептурные препараты, которые не могут маркетироваться без лицензии NDA или ANDA вследствие того, что они не подпадают под действие надлежащим способом утвержденных ОТС-монографий.
3. Препараты, одобренные в соответствии с законодательством, регулирующим обращение биологических препаратов.
4. Совокупный перечень препаратов: одобренных, но никогда не маркетировавшихся на рынке; для военных потребностей; предназначенных для экспорта; выведенных с рынка; регистрация которых отменена по причине выявленного отсутствия эффективности или небезопасности.
Обновления в Orange Book вносятся ежемесячно, а один раз в год FDA выпускает консолидированную полную версию документа.
Специфика ведения данного реестра лекарственных средств обусловлена реализуемой в США политикой лекарственного обеспечения. Так, реализация мер, связанных со сдерживанием роста расходов на здравоохранение, в частности, осуществление генерической замены, возможна только при гарантии того, что пациент получит лекарственное средство, аналогичное оригинальному препарату (по таким параметрам, как качество, безопасность и эффективность).
Посему FDA уделяет значительное внимание вопросам исследования и доказательства терапевтической эквивалентности генериков референтным (оригинальным) препаратам. При внесении генерического препарата в Orange Book публикуется также информация о его терапевтической эквивалентности, то есть указывается референтный препарат, с которым проводилось сравнение.
Подтвержденная терапевтическая эквивалентность обозначается утвержденной маркировкой — символом «А», за которым следуют дополнительные обозначения, указывающие на определенную специфику препаратов и процесса сравнения. Если доказано, что препарат не является терапевтически эквивалентным референтному, используется символ «В». Зачастую проблемы с доказательством терапевтической эквивалентности свидетельствует о специфических особенностях лекарственной формы, а не об отличии в действующем веществе. Оригинальные препараты, то есть получившие допуск на рынок по процедуре NDA, маркируются символом «N».
Таким образом, в Orange Book, в том числе с помощью установленных кодов и обозначений, представлена следующая информация по препарату: активный ингредиент (действующее вещество), лекарственная форма, способ введения; торговое (генерическое) наименование; референтный препарат (внесенный FDA в список референтных препаратов); терапевтическая эквивалентность (с указанием кода); заявитель; доступная концентрация препарата; номер заявки и серийный номер препарата (регистрационный код); дата одобрения.
Orange Book содержит приложение, в котором представлена информация о патентном статусе препаратов, включенных в перечень. Кроме того, в Orange Book может быть опубликована информация, которая, по мнению экспертов FDA, должна быть представлена общественности.
Согласно действующему законодательству в некоторых случаях препаратам может предоставляться предварительное (экспериментальное) одобрение. Данные лекарственные средства не включают в Orange Book до получения окончательного одобрения.
Помимо этого, в Orange Book не включена информация о дистрибьюторах или компаниях, занимающихся переупаковкой препаратов.
изменение статуса: RX/OTC-переключение
Законодательство США требует, чтобы лекарственные средства, которые не могут безопасно применяться без профессионального надзора, отпускались только по рецепту врача. Это лекарственные средства, которые могут вызывать развитие привыкания, быть токсичными, представлять высокий риск развития побочных эффектов, или предназначены для применения при состояниях, которые не могут быть в большинстве случаев самостоятельно диагностированы пациентом.
Все прочие препараты могут отпускаться без рецепта врача, то есть могут иметь безрецептурный статус. Процесс изменения статуса препаратов в США носит название RX/OTC-переключение. Как правило, лекарственные средства могут изменить статус с помощью двух процедур: рассмотрение ОТС-препаратов или предоставление производителем дополнительной информации к оригинальной заявке NDA.
Процедура рассмотрения ОТС-препаратов проводится с 1972 г. в виде постоянного мониторинга (оценки) безопасности и эффективности всех безрецептурных лекарственных средств. Первый этап процесса изменения статуса предполагает проведение негосударственными экспертами обзора активных ингредиентов (действующих веществ) для определения того, могут ли они быть отнесены к безопасным и эффективным препаратам.
Комиссия также рассматривает компоненты рецептурного лекарственного средства, чтобы определить, являются ли они подходящими для безрецептурного маркетирования.
Второй распространенный механизм изменения статуса препарата заключается во внесении изменений производителем в регистрационное свидетельство (NDA) лекарственного средства. В рамках данной процедуры производители направляют информацию в FDA, которая демонстрирует (доказывает), что лекарственное средство подходит для самостоятельного лечения. Эти данные подаются либо составлением новой заявки NDA, либо в виде приложения к утвержденному регистрационному досье (NDA).
Зачастую подача заявления включает данные исследований, в которых показано, что маркировка может быть прочитана и понята потребителями, что позволит пациенту надлежащим образом применять данное лекарственное средство (без помощи врача).
FDA рассматривает представленные данные наряду со всей доступной информацией об истории рецептурного применения препарата. Несмотря на то что законодательство США позволяет присвоить препарату ОТС-статус при первоначальном одобрении (при выведении на рынок инновационного лекарственного средства), в большинстве случаев первоначально препарат попадает на рынок в рецептурном статусе. С течением времени при наличии соответствующих данных о его безопасности и эффективности, наравне с решением экспертов о том, что данное лекарственное средство может применяться при самолечении, рецептурный препарат может изменить статус.
Поскольку не существует идеальной формулы, позволяющей однозначно оценить соотношение риск/эффективность, рассмотрение FDA вопроса об изменении статуса препарата является индивидуальным для каждого случая. Как правило, в процесс принятия решения вовлекаются специалисты, входящие в соответствующие профессиональные медицинские комитеты.
Если у экспертов, принимающих решение об изменении статуса препарата, возникают опасения о возможных побочных реакциях, они могут рекомендовать снизить дозу действующего вещества. При этом лекарственное средство должно демонстрировать эффективность.
Несомненно, одной из важнейших составляющих надлежащего обеспечения пациентов качественными, эффективными и безопасными препаратами является сбор данных о побочных реакциях от применения препаратов, осуществляющийся в рамках системы фармаконадзора.
Мониторинг побочных реакций в США
В США данные для осуществления фармаконадзора поступают из нескольких различных источников.
Ежегодно в FDA получают около несколько сотен тысяч спонтанных сообщений о нежелательных реакциях вследствие применения лекарственных средств. Например, в 2010 г. их поступило порядка 600 тыс., а в 2011 г. — на 100 тыс. больше. Эксперты отмечают низкое качество таких сообщений, поскольку в большинстве случаев в таких сообщениях отсутствуют клинические данные и результаты лабораторных исследований.
Данные о нежелательных побочных реакциях поступают также от специализированных сообществ, таких как Международный консорциум тяжелых побочных реакций (International Severe Adverse Events Consortium — iSAEC), сеть, занимающаяся вопросами поражения печени от применения лекарственных средств (Drug Induced Liver Injury Network — DILIN) и др.
Кроме того, важную роль в отслеживании нежелательных реакций играют постмаркетинговые исследования, проводимые компаниями — владельцами регистрационных свидетельств.
Для повышения эффективности работы системы фармаконадзора FDA внедрило систему активного отслеживания побочных реакций при применении лекарственных средств — OMOP (Observational Medical Outcomes Partnership). Ежегодно в рамках данной системы обрабатываются данные около 1 млн случаев.
Не сходя с евроинтеграционного пути
Получение разрешения на маркетирование лекарственных средств в странах ЕС и регулирование их обращения осуществляется в соответствии с Директивой 2001/83/ЕС и Регламентом ЕС № 726/2004.
Лекарственные средства поступают на рынок ЕС двумя путями: по централизованной либо по децентрализованной процедуре (с применением принципа взаимного признания).
При подаче заявки на получение разрешения на маркетинг генерического лекарственного средства (как по централизованной, так и децентрализованной процедуре), заявитель должен предоставить информацию о том, что препарат является аналогом оригинального (референтного) препарата.
При подаче заявки заявители в анкете должны указать референтный препарат, с которым сравнивался генерик. В частности, указывается такая информация: наименование препарата, концентрация, лекарственная форма, владелец регистрационного свидетельства, первое разрешение на маркетинг, государство — член ЕС/регуляторный орган. Кроме того, заявители предоставляют информацию о патентном статусе референтного препарата.
В ЕС уделяется значительное внимание принципам прозрачности и открытости. По этой причине в ЕС открытом доступе находится вся информация, связанная с такими характеристиками лекарственных средств, как качество, безопасность и эффективность.
Так, в ЕС функционирует консолидированная база данных на основании директив 2001/83/EC и 2001/82/EC — EudraGMDP. В базе данных содержится следующая информация: лицензия на производство, осуществление оптовых поставок, импорт; сертификат соответствия требованиям надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice — GMP), надлежащей дистрибьюторской практики (Good Distribution Certificates — GDP), заявки о несоответствии требованиям GMP, GDP, планы по инспектированию промышленных площадок третьих стран на предмет соответствия требованиям GMP, регистрация производителей, импортеров и дистрибьюторов активных субстанций для применения у человека, расположенных в пределах Европейской экономической зоны.
Кроме того, публично доступной является информация, касающаяся подтверждения эффективности и безопасности препарата. Так, на официальном сайте Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) опубликованы клинические отчеты, на основании которых европейским регуляторным органом принимается решение о предоставлении лицензии на маркетирование препаратов.
Необходимо отметить, что это относительно новая норма, вступившая в силу 1 января 2015 г., и применяется относительно лекарственных средств, получивших допуск на рынок по централизованной процедуре.
Изменение статуса препаратов (с рецептурного на безрецептурный) осуществляется по аналогии с механизмом, применяемым в США. То есть, как правило, после некоторого периода маркетирования препарата в рецептурном статусе и предоставления заявителем доказательств о возможности такого изменения.
Эпилог
В экономически развитых странах уделяется значительное внимание подтверждению эффективности и безопасности маркетируемых лекарственных средств.
При выведении на рынок оригинальных лекарственных средств заявители предоставляют регуляторному органу данные результатов доклинических и клинических исследований.
При выведении на рынок генерических препаратов регуляторные органы требуют от заявителей доказательства их терапевтической эквивалентности референтным лекарственным средствам.
В США для того, чтобы гарантировать обращение на рынке генериков с доказанной эффективностью и безопасностью, следуют принципам прозрачности и открытости. Данные, подтверждающие терапевтическую эквивалентность, находятся в свободном доступе.
В Украине, чей рынок является преимущественно генерическим, необходимо внедрить аналогичные нормы. Только в таком случае пациенты будут гарантированно принимать препараты с доказанной эффективностью и безопасностью.
Кроме того, важно обратить внимание на политику определения статуса препарата. Как в США, так и в ЕС, при выведении препаратов на рынок они получают рецептурный статус. И только спустя некоторое время при предоставлении убедительных данных об эффективности и, главное, безопасности лекарственного средства компетентные специалисты могут присвоить ему безрецептурный статус.
Коментарі
Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим