Перед тем, как перейти к рассмотрению ожидаемых нововведений, напомним об изменениях в руководстве по надлежащей производственной практике 2014 г. Так, изменения были внесены в часть I раздел 2 «Персонал» (вступили в силу 16 февраля 2014 г.); раздел 6 «Контроль качества» (вступили в силу 1 октября 2014 г.); часть II «Основные требования, предъявляемые к активным субстанциям, используемым в качестве исходного сырья» (вступили в силу 1 сентября 2014 г.).
В настоящее время указанные законодательные изменения еще не имплементированы в Украине (кроме раздела 2 «Персонал»). Однако, без сомнения, эти новшества уже стали ориентиром для значительной части украинских производителей лекарственных средств в Украине. Выбор Украиной евроинтеграционного пути развития предполагает имплементацию надлежащих практик в национальное законодательство и их обновление. Изменения, касающиеся части I раздела 2 «Персонал», были внесены в украинское руководство «Надлежащая производственная практика» приказом Министерства здравоохранения от 16 июля 2014 г. № 497 «О внесении изменений в приказ МЗ Украины от 16 февраля 2009 г. № 95». Прочие изменения также будут внесены, поэтому уже сегодня на них стоит обратить внимание. Рассмотрим изменения, которые вступят в силу 1 марта 2015 г.
РАЗДЕЛ 3: ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ
В действующей редакции пункта 3.6 описан подход по предотвращению перекрестной контаминации путем, в числе прочего, рассмотрения возможности использования отдельных технических средств для производства некоторых видов продукции.
Так, нынешняя редакция предусматривает, что «для производства определенных лекарственных средств, таких как вещества, которые сильно сенсибилизируют (например пенициллины) или биологические препараты (например из живых микроорганизмов), должны быть отдельные, предназначенные только для этого технические средства, для сведения к минимуму риска серьезной опасности для здоровья потребителей вследствие перекрестной контаминации». При этом далее указано, что для некоторых видов продукции допустимо использование одних и тех же технических средств, но при выполнении некоторых условий: «Изготовление некоторой другой продукции, такой как определенные антибиотики, гормоны, цитотоксины, сильнодействующие лекарства, а также продукция немедицинского назначения, не следует осуществлять с помощью тех же технических средств. Для такой продукции в исключительных случаях может быть применен принцип производства, основанный на проведении кампаний с помощью тех же технических средств, если приняты особые меры предосторожности и проведена необходимая валидация».
Вступающая в силу с 1 марта редакция пункта 3.6 регламентирует использование подхода, основанного исключительно на управлении рисками для всех видов продукции по предотвращению перекрестной контаминации, но одновременно с этим указываются исключения, при которых никакой анализ рисков не сможет заменить требования использовать выделенные (предназначенные только для определенного вида продукции) технические средства. Данные исключения перечислены. Во-первых, в случае, если нет возможности надлежащим образом управлять рисками с помощью организационных и/или технических мероприятий. Во-вторых, в случае, если, исходя из научных данных о токсикологических свойствах вещества, управление рисками не может быть обеспечено, и приводится пример рисков, связанных с проявлением аллергической реакции ввиду высокой степени сенсибилизации такой группы веществ, как бета-лактамы. В-третьих, если, исходя из данных о токсикологических свойствах вещества, расчетным путем получено такое количество допустимых остатков, которое невозможно выявить валидированным аналитическим методом.
Итак, от производителя лекарственного средства требуется в любом случае, независимо от вида производимой продукции, осуществлять управление рисками оценки возможности организации производства различных наименований лекарственных средств с использованием одних и тех же технических средств (помещений и оборудования).
В отличие от действующей версии, в которой указан в качестве примера сильно сенсибилизирующего вещества пенициллин, в новой редакции указаны бета-лактамы, что значительно расширяет сферу применения данного требования, поскольку, кроме пенициллинов, в группу бета-лактамных антибиотиков также входят цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы.
Стоит отметить, что в новой версии не отрегулированы вопросы, связанные с совместным производством различных наименований продукции группы бета-лактамных антибиотиков. Однако это важный аспект, требующий отдельного обсуждения и особого внимания. Таким образом, в новой версии пункта представлен новый подход к оценке риска перекрестной контаминации, базирующийся на токсикологических свойствах веществ. Именно поэтому эти данные являются очень важными и, по сути, представляют собой минимальные требования для проведения надлежащей оценки и управления рисками, связанными с совместным производством различных наименований лекарственных средств.
В традиционный обиход вводят такие понятия, как допустимая суточная (дневная) доза (Permitted Daily Exposure — PDE), допустимое дневное воздействие (Acceptable Daily Exposure — ADE), уровень, не оказывающий неблагоприятного эффекта (No-observed-adverse-effect level — NOAEL), токсикологический порог (Threshold of Toxicological Concern — TTC), допустимое суточное поступление (Acceptable Daily Intake — ADI), летальная концентрация (lethal concentration, 50% — LD50), пределы воздействия (Occupational Exposure Limits — OELs), наименьший уровень наблюдения неблагоприятного воздействия (lowest-observed-adverse-effect level — LOAEL) и другие. Полезным инструментом в понимании новых подходов станет подготовленный ЕМА (Европейское агентство по лекарственным средствам) документ EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012 — Руководство по установлению, на основе оценки воздействия на здоровье, лимитов для использования в идентификации рисков в области производства различных лекарственных препаратов с использованием общих средств «Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities», который, кстати, вошел в третью часть GMP EC1.
РАЗДЕЛ 5: ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС
В данном разделе появились новые требования, определяющие роль процесса управления рисками в оценке потенциальной перекрестной контаминации (данные требования унифицированы и перекликаются с обновлениями в разделе 3).
В отдельном пункте 5.21 представлен перечень возможных технических и организационных мероприятий, которые следует рассматривать как способные минимизировать риск перекрестной контаминации. Данный перечень не является исчерпывающим и таким, которым необходимо ограничиться. Вероятно, для отрасли наиболее интересны изменения, касающиеся принципов выбора/утверждения цепи поставок сырья. Так, в действующей редакции пункта 5.26 отсутствует четкое требование для производителей готовых лекарственных средств о необходимости проведения аудитов поставщиков/производителей исходного сырья. Речь идет лишь о том, что закупки исходного сырья необходимо осуществлять только у утвержденных поставщиков. В обсуждаемой новой редакции, а именно в пункте 5.29, прописана необходимость проведения таких аудитов для производителей и дистрибьюторов активных фармацевтических ингредиентов (в оригинале — Active substances) для выяснения, работают ли они в соответствии с требованиями GMP и GDP. Обратите внимание, что используется определение именно «дистрибьютор», а не «поставщик», как это указано в актуальной версии. Периодичность повторных аудитов должна быть установлена на основании управления рисками.
Для вспомогательных веществ (эксципиентов) такого требования нет, остается принцип утверждения поставщиков/производителей на основе управления рисками (для вспомогательных веществ продолжает использоваться определение «поставщик»). Однако, исходя из критичности некоторого вспомогательного сырья для формирования качества готовой лекарственной формы, аудиты поставщиков/производителей могут быть вполне оправданы.
Также применительно к процедуре оценки и утверждения производителей и/или поставщиков вспомогательного сырья указана ссылка на еще один документ — Руководство по формализованной оценке рисков для гарантии соответствия надлежащей производственной практике для эксципиентов лекарственных средств для применения у человека (Guidelines on the formalised risk assessment for ascertaining the appropriate Good Manufacturing Practice for excipients of medicinal products for human use). Этот документ будет необходимо использовать в качестве руководства при проведении соответствующих оценок.
Следует отметить, что именно на производителя готовых лекарственных средств ложится ответственность за всю цепочку поставки сырья, от ее утверждения до контроля выполнения при каждой поставке. В этой связи совершенно очевидна необходимость создания новых или расширения функций существующих отделов, которые занимаются вопросами поставок сырья. На предприятии должна быть доступна информация об истории каждой поставки, причем она должна быть оценена соответствующим ответственным персоналом, и предприятие должно иметь возможность предоставить все необходимые данные инспектору.
Также интересным является требование относительно тестирования сырья производителем готовой лекарственной формы. Прежде всего указывается, что вся ответственность за входной контроль в соответствии с регистрационным досье в любом случае становится предметом попечения производителя готового лекарственного средства.
В то же время производитель может принять решение относительно возможности использования данных, полученных при анализе сырья, его утвержденным производителем. При этом тест по идентификации содержимого каждого контейнера перед использованием сырья для производства готового лекарственного средства продолжает оставаться обязательным (в соответствии с принципами, указанными в Приложении 8: Отбор проб исходного сырья и упаковочных материалов).
Необходимо обеспечить периодическое проведение собственных исследований сырья (допускается использование контрактной лаборатории) по всем показателям качества и сравнение результатов с сертификатом анализа производителя сырья для проверки надежности получаемых от производителя сырья результатов анализа. При использовании контрактной лаборатории для выполнения тестов при входном контроле сырья данная лаборатория подлежит периодическим аудитам со стороны производителя готового лекарственного средства.
Появился еще один совершенно новый пункт о необходимости извещения владельца регистрационного свидетельства производителем готового лекарственного средства (если это не одно и то же лицо) о возможных перебоях в производстве и поставке готового лекарственного средства для предотвращения каких-либо проблем в доступе потребителей к необходимому продукту.
РАЗДЕЛ 8: ЖАЛОБЫ (РЕКЛАМАЦИИ), ДЕФЕКТЫ КАЧЕСТВА И ОТЗЫВЫ ПРОДУКЦИИ
Данный раздел руководства значительно расширен. В обсуждаемой редакции представлены новые подразделы, которые охватывают требования к персоналу, занимающемуся данной проблематикой на предприятии; организацию соответствующих процессов на предприятии; требования к письменным процедурам, используемым для обработки и расследования жалоб, включая возможные дефекты качества; принципы расследования причин и принятия решений; разработку и проведение корректирующих и предупреждающих действий; организацию процедуры отзыва продуктов с рынка и другие мероприятия, направленные на минимизацию рисков для потребителя.
Необходимо обратить внимание на требование, которое присутствовало и в предыдущей версии, однако в данном варианте расширено. Оно касается процедуры оценки эффективности процесса отзыва продукции.
Эффективность должна быть продемонстрирована как для внутренних, так и для внешних процессов. Это требование далеко не всегда достаточно хорошо реализовано на предприятиях, но при этом все чаще этому вопросу уделяют пристальное внимание инспекторы.
Таким образом, GMP — это постоянно совершенствующиеся принципы производства лекарственных средств, и, получив некоторое время назад какие-либо знания о GMP, нельзя с уверенностью сказать, что эти подходы все еще существуют или они не были изменены или дополнены.
GMP требует к себе постоянного внимания, а также прохождения регулярного обучения для совершенствования и актуализации своих знаний.
заместитель директора по качеству Государственного учебного центра надлежащей производственной/дистрибьюторской практики
Коментарі
Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим