Регистрация препаратов. Развитие системы в Украине

Как отметил во время импровизированной пресс-конференции Виктор Чумак, кандидат химических наук, директор ГФЦ МЗ Украины, для того, чтобы развивать систему регистрации, нужно как минимум обеспечить три составляющие: нормативно-правовую базу, налаженные процедуры ее реализации и соответствующее материальное обеспечение. Примерно год тому назад были опубликованы и вынесены на публичное обсуждение, а с 1 января вступили в силу несколько новых документов, посвященных подходам к регистрации лекарственных средств, которыми повышен уровень требований к доказательствам их качества, безопасности и эффективности. Выполнение их для производителей нередко сопряжено с трудностями, не потому, что новые правила сложны, а в связи с тем, что с ними недостаточно хорошо знакомы. Необходимо еще довольно много времени для изучения сути этих требований, обучения подходам к составлению досье, лучше в форме тренингов. Ведь любой стандарт — это результат договоренностей, согласно которым каждый из участников берет на себя ответственность по соблюдению новых норм. При этом в копилку общего опыта могут вноситься усовершенствованные подходы, ценные наблюдения и т.п. В мире уже очень много сделано в процессе решения проблем, которыми мы занимаемся в настоящее время, поэтому не следует изобретать велосипед, на котором можно ездить только по Украине. Наша задача теперь — договориться о том, как понимать и выполнять требования документов. Процесс этот, по всей видимости, будет болезненным и длительным. Предстоит не просто изучить и осмыслить новые требования, но и научиться их выполнять, а это является самым важным и самым сложным.

Почему так важно понимание сути новых требований? Потому, что это необходимо для их адекватного выполнения. В случае с лекарственными средствами всех интересует, прежде всего, терапевтическая эквивалентность. Но проблема в том, что она не стандартизирована, то есть отсутствуют способы ее непосредственного измерения. Поэтому для доказательства терапевтической эквивалентности используют определение биоэквивалентности. В этой области наиболее важным нововведением стала возможность использования биовэйверов (позволяющих, в определенном ряде случаев, отказаться от испытаний биоэквивалентности), что значительно ускоряет процесс регистрации, отметил В. Чумак.

Фото (слева направо): Валерий Карпинчик, Татьяна Бухтиарова, Виктор Чумак, Николай Головенко

Николай Головенко, доктор биологических наук, профессор, академик АМН Украины, заведующий отделом физико-химической фармакологии Физико-химического института НАН Украины, отметил, что существование связи между концентрацией в плазме действующего вещества нового препарата и фармакологической активностью доказывают в процессе его фармацевтической разработки. Если ее наличие установлено, достаточно сравнить референтный и испытуемый препарат по концентрации действующих веществ, которая создается в плазме при их применении, то есть провести сравнительное испытание биодоступности. Но если связь концентрации лекарственного средства в плазме и выраженности эффекта не установлена, определение биоэквивалентности такому препарату — абсурд. Поэтому необходимо создание специального списка препаратов, которые следует применять в качестве референтных при определении биоэквивалентности.

В процессе создания нормативной документации необходимо использовать европейский и американский опыт, затем адаптировать отечественную систему к новым требованиям. Наши ученые участвуют в совершенствовании существующих в мире подходов к определению биоэквивалентности. Например, сотрудники Физико-химического института совместно с ГФЦ в рамках хозрасчетной темы, посвященной систематизации, оптимизации структуры пролекарств, занимаются вопросами определения биоэквивалентности препаратов, действующие вещества которых являются пролекарствами. Вопросам всасывания, распределения, метаболизма элиминации лекарственных средств и биологического ответа на их введение (LADMER) посвящена монография «Физико-химическая фармакология» (Головенко Н.Я., 2004). Подобных изданий, где был бы обобщен такой широкий круг тем, касающихся лекарственных средств и ксенобиотиков, практически нет. В нем также рассмотрены основные принципы и методические подходы, используемые для разработки новых лекарственных средств. Как отметил Н. Головенко, у отечественных ученых существует довольно много наработок в этой области.

Валерий Карпинчик, директор по маркетингу и развитию ОАО «ИнтерХим», кандидат химических наук, отметил, что разработку инновационного препарата сегодня может позволить себе далеко не каждая компания. Это требует значительных временных (около 10 лет) и финансовых затрат (вложение средств, экономическая эффективность которого прояснится спустя многие годы). Компания «ИнтерХим» занята разработкой нового препарата, который сейчас проходит доклинические исследования. Создание этого препарата «ИнтерХим», в отличие от трех других, разработанных на базе физико-химического института им. О.В. Богатского НАН Украины (феназепам, гидазепам и амиксин) и успешно внедренных, финансируется исключительно компанией. Оригинальные препараты в портфеле компании создают ее лицо, хотя генерические намного проще разрабатывать и производить.

В своем докладе В. Чумак осветил широкий спектр вопросов, касающихся деятельности ГФЦ, ее правовых, научных и практических аспектов. Многие принципы работы этой организации, созданной 5 лет тому назад, позаимствованы у Германии, где в составе Федерального министерства здравоохранения (Bundesministeriums fur Gesundheit) функционирует Федеральный институт лекарственных средств и медицинского оборудования (Bundesinstitut fur Arzneimittel und Medizinprodukte — BfArM). Основной функцией BfArM, сотрудниками которого являются 1100 человек, включая врачей, фармацевтов, химиков, биологов, является регистрация лекарственных средств с изучением доказательств их эффективности, безопасности и качества. В Украине согласно постановлению Кабинета Министров Украины от 26.05.2005 г. № 376 государственную регистрацию (перерегистрацию) лекарственного средства осуществляет МЗ Украины на основании результатов экспертизы регистрационных материалов (регистрационного досье) на такое средство и контроля его качества, проведенных Государственным фармакологическим центром МЗ и Государственной службой лекарственных средств и изделий медицинского назначения (на основании регламента производства или технической документации). Принципиальным моментом является то, что согласно постановлению в случае необходимости ГФЦ проводит дополнительные испытания лекарственных средств, то есть может судить о препарате не только по предоставленным документам. Функции управления и контроля в сфере регистрации лекарственных средств делегированы ГФЦ согласно приказам МЗ Украины от 17.05.2001 г. № 186 и от 21.04.2006 г. № 242.

Как подчеркнул В. Чумак, на сегодняшний день в Украине зарегистрировано около 17 тыс. лекарственных средств, но их действующие вещества — это только 2647 международных непатентованных наименований. В нашей стране не ставятся искусственные барьеры перед производителями, желающими зарегистрировать препарат. Это является предпосылкой конкуренции и влияет на цены: в фармацевтическом секторе рынка темпы их роста ниже, чем в других сферах (продовольственные товары, энергоносители и т.п.).

Главная цель регистрирующей системы — обеспечить качество фармакотерапии. Известно, что ее эффективность и безопасность определяются следующими факторами: качеством самого препарата, действиями врача по его выбору и назначению режима дозирования с учетом индивидуальных особенностей пациента. Следует признать, отметил В. Чумак, что лекарственные средства производят и регистрируют в расчете на абстрактного потребителя, а на самом деле следует учитывать особенности по меньшей мере трех групп пациентов: детского, зрелого и пожилого возраста. Сегодня удалось добиться только одного: не указываем открыто, что нужно дробить таблетки, но в действительности, если не существует препарата с необходимой силой действия, а таблетка или драже покрыты защитной оболочкой, больным ничего не остается, как принимать средство с заведомо другими свойствами, чем предполагал врач. Следующая проблема, которой уделяют мало внимания, — фармакогенетика. Необходимо стремиться к тому, чтобы учитывать генетические особенности пациентов при подборе медикаментозной терапии.

Основная цель ГФЦ — обеспечить качество лекарственных средств посредством требований к регистрационным документам, основанным на доказательной медицине (не позициях авторитетов). Такие стандарты существуют, внедрять их следует и у нас. Благодаря правилам по подготовке регистрационных досье сегодня практически все страны регулируют рынок препаратов.

Что такое качество лекарственного средства? Под качеством следует понимать воспроизводимость проявлений препарата в клинике, потому что именно качеством определяются эффективность и безопасность лекарственных средств. При этом в сертификате качества отражены только минимальные требования, которые не могут заменить современных принципов обеспечения качества (таблица).

Таблица

Качество лекарственного средства: проявления и приоритетность способов проверки

Говоря о переходе к соблюдению стандартов GMP, отметил В. Чумак, не следует думать, что это касается только промышленников. Первое и самое главное в процессе внедрения GMP — соблюдения требований к фармацевтической разработке, целью чего является доказательство постоянной воспроизводимости качества лекарственных средств.

В разработке генерического лекарственного средства принципиальным моментом является обеспечение его свойства создавать определенные концентрации действующего вещества в крови. Важно принимать во внимание изомерный состав лекарственного средства, и это указывается в аналитической нормативной документации. К примеру, амлодипин может быть представлен в виде двух изомеров, из которых L-изомер является фармакологически активным, D-изомер — неактивным. Только при содержании в составе препарата 80% L-изомера обеспечивается фармакологический эффект. Также внимательно следует относиться к вопросам взаимодействия действующих веществ. Компания-производитель должна доказать, что при разработке генерического препарата не изменилось действующее вещество, его изомерный состав, а характер всасывания остался таким же, как у оригинального. Фармакологические эффекты действующих веществ после их поступления в кровь лежат вне требований к производителям генериков. Очень важно четко представлять, где границы сферы ответственности компании. Например, «болезнью» наших производителей стало нежелание отражать в инструкции генерического препарата противопоказания и меры предосторожности оригинального. При несоблюдении этого условия следует проводить доклинические и клинические испытания препарата как инновационного, а это занимает минимум 5 лет.

Таким образом, подчеркнул В. Чумак, в нашей стране действует развитая нормативно-правовая база системы регистрации лекарственных средств, создается материальная основа соблюдения ее требований. Уже функционирует сертифицированная по GLP лаборатория, в которой можно проводить определение биоэквивалентности in vitro, созданы 2 лаборатории по фармакокинетическим испытаниям, 1 — по определению активности антибиотиков (ведется оформление разрешительных документов). Один препарат, биоэквивалентность которого доказана in vitro, зарегистрирован, скоро будет на один препарат больше. Поэтому у производителей, сотрудников регуляторных органов и ученых впереди много интересной совместной работы.

Кто и как будет решать, какой метод доказательства биоэквивалентности следует выбрать? Консультации предоставляет, в частности, ГФЦ. С этой целью работают два департамента: клинических испытаний и фармацевтический, сотрудники которых могут помочь выбрать наиболее адекватный метод доказательства биоэквивалентности. Однако, пока заявители пользуются этими бесплатными услугами нерационально, обращаясь в основном по процедурным вопросам, отметил В. Чумак. В настоящее время в ГФЦ вводится новая внутренняя процедура прохождения документов. Если раньше заявитель намеревался провести клинические испытания, ему рекомендовали обратиться в специализированную комиссию, состоящую из клиницистов. С усложнением требований, предъявляемых при регистрации препарата, возрастает роль групп профессионалов, которые «с утра до вечера» занимаются только экспертизой. Такие подразделения уже созданы, на последнем ученом совете ГФЦ достигнуто согласие по поводу того, что после принятия принципиального решения о необходимости клинических испытаний конкретизировать подходы к их проведению может отдел координации клинических исследований ГФЦ. Это нужно для предотвращения ситуаций, подобных следующей: заявитель после согласования с клинической базой подал досье, в котором есть протоколы клинических испытаний. Однако их проведение может быть признано вообще не нужным, о чем заявителю сообщит ГФЦ, либо необходимо будет менять дизайн исследования, например, в несколько раз увеличивать количество исследуемых. В составе этих подразделений будут и специалисты по медицинской статистике, то есть степень достоверности результатов будет рассматриваться с позиций доказательной медицины.

Стоит ли предоставлять преимущества производителям, соблюдающим современные требования к разработке и производству препаратов? Отвечая на поступивший из зала вопрос такого содержания, В. Чумак отметил, что это болезненная тема и организаторы семинара не собирались ее касаться. В чем здесь проблема? Как только был опубликован приказ МЗ Украины от 27.02.2006 г. № 86 «О внесении изменений в Список лекарственных средств отечественного и зарубежного производства, которые могут закупать учреждения здравоохранения, полностью или частично финансируемые из государственного и местных бюджетов», рынок раскололся. Инновационные компании мотивировали свое недовольство тем, что ими затрачены миллиарды долларов на доказательства эффективности, безопасности и качества препаратов, а насколько адекватно подошли к разработке генериков поставляющие их на наш рынок компании, не известно. ГФЦ выступил со встречным предложением, отметив, что на решение подобных проблем направлен подход, принятый в США. С начала 1960-х годов они начали дифференцированно рассматривать получившие разрешение на маркетинг препараты по уровню доказательности. Но это не означает, что один препарат плохой, а другой — хороший. Это можно проиллюстрировать таким примером: специалисты имеют разный уровень успеваемости по окончании учебного заведения, но все они получили дипломы. Так и с препаратами, которые в итоге различаются по стоимости. Страховые компании могут оплачивать лечение теми или другими, в зависимости от страхового полиса. Следует сформулировать эти критерии, а затем путем экспертизы документов заявителя принимать решение о том, к какой категории по уровню доказательности будет относиться препарат. Нужны лаборатории по биоэквивалентности, участки по наработке биосерий у предприятий. Тогда ответом на вопрос «что делать с 17 тыс. препаратов » будет: «дифференцировать!». У крупных отечественных предприятий в портфеле по нескольку сотен препаратов, но «делают погоду» всего несколько десятков. Если соответствующие подходы будут приняты, компании приложат все усилия, чтобы вынести эти несколько препаратов на должный уровень доказательности. Мы вынуждены будем это делать, нас заставят страховые компании, как только формулярная система перейдет из плоскости разговоров в практику. Это вопрос недалекого будущего, отметил В. Чумак, а пока надо освоить то, что уже наработано. Так, в ближайшие месяцы будет опубликован список референтных препаратов.

Татьяна Бухтиарова, доктор медицинских наук, первый заместитель директора ГФЦ, подчеркнула важность выбора референтного препарата. В конце июня на заседании ученого совета будут рассмотрены и утверждены критерии отбора референтных препаратов. В течение ближайших двух месяцев будет составлен список и приняты положения о порядке работы комиссии по составлению, обновлению списка. Предполагается, что с 1 сентября списки будут у операторов. Для решения вопроса о необходимости определения биоэквивалентности конкретного препарата компании следует пользоваться услугами своего научного консультанта, и именно его функцией является обосновать производителям оптимальные схемы. Обращаясь к консультантам фармцентра, будущие заявители могут советоваться по поводу предложенных им вариантов. Для этого предусмотрена дача бесплатных консультаций по подготовке протоколов доклинических, клинических испытаний, подачи документов. n

В США важнейшими вехами в истории развития регуляторной базы в области фармации стали: •?1906 г. — принятие федерального закона о пищевых продуктах и лекарственных средствах (Federal Food and Drugs Act). До этого правительство не имело отношения к обеспечению безопасности того, что люди едят, пьют и употребляют в качестве лекарственных средств; •?1938 г. — принятие федерального закона о пищевых продуктах, лекарственных и косметических средствах (Federal Food, Drug and Cosmetic Act), который стал необходимым в связи с серьезными изменениями, произошедшими в производстве и маркетинге лекарственных средств, пищевых и прочих подобных продуктов; •?1962 г. — принятие поправки к закону 1938 г., что было вызвано требованиями со стороны общества ужесточить законодательные нормы в связи с «талидомидовой трагедией»; признано, что препарат не может быть действительно безопасным, если одновременно он является эффективным; эффективность следовало устанавливать перед началом маркетирования — это основополагающая концепция в истории медицины. Во исполнение указанной поправки Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) в 1966 г. заключило контракт с Национальной академией наук/Национальным исследовательским советом (National Academy of Sciences/National Research Council) на изучение эффективности препаратов, одобренных с 1938 по 1962 г. При выполнении обзора «Имплементация изучения эффективности лекарственных средств» («Drug Efficacy Study Implementation — DESI») оценены более 3 тыс. продуктов и более 16 тыс. терапевтических утверждений. К 1981 г. регуляторные акции были предприняты в отношении 90% препаратов, включенных в обзор «DESI», а к 1984 г. им было подвергнуто 3443 препарата; из них 2225 были признаны эффективными, 1051 — неэффективными, а 167 были запрещены. Издание «Получившие разрешение на маркетинг лекарственные средства с оценками терапевтической эквивалентности» («Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations») — список, который принято называть «Оранжевой книгой» («Orange Book»), — идентифицирует препараты, одобренные FDA на основании их безопасности и эффективности. В него не включены препараты, признанные эффективными в ходе выполнения обзора «DESI», и препараты, появившиеся на рынке до 1938 г. (например, фенобарбитал в форме таблеток). Появление «Orange Book» связано с тем, что в целях экономии средств в системе здравоохранения практически каждый штат США принял законы и/или нормативные акты, стимулирующие выполнение генерической замены. Претворение в жизнь этих законов требовало создания позитивного или негативного списка препаратов (тех, которыми либо можно, либо нельзя заменять оригинальный препарат). FDA не могло удовлетворить просьбы всех штатов разработать отдельные списки. В связи с этим было решено, что создать единый формуляр, основанный на общих критериях, предпочтительнее, чем оценивать препараты в соответствии с определениями и требованиями законов разных штатов. Об этом комиссар FDA оповестил официальных лиц всех штатов 31 мая 1978 г. В январе 1979 г. список был разослан для обсуждения. Он включал все находящиеся в то время на рынке рецептурные лекарственные средства, одобренные FDA в результате рассмотрения заявок на получение разрешения на маркетинг (new drug applications — NDA) или сокращенных заявок (abbreviated NDA — ANDA). Оценка терапевтической эквивалентности препаратов была представлена в виде буквенного кода. Финальные правила оценки терапевтической эквивалентности были опубликованы в Федеральном регистре (Federal Register) в октябре 1980 г. Тогда же была впервые опубликована финальная версия «Orange Book». В 1984 г. президентом был подписан закон о конкуренции цен на лекарственные средства и восстановлении срока действия патента (Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act). Закон требовал от FDA, среди прочего, сделать общедоступным список одобренных рецептурных и безрецептурных препаратов и его ежемесячные дополнения. Законом впервые введено новое допущение: биоэквивалентные препараты являются терапевтически эквивалентными и поэтому взаимозаменяемыми. В приложении к «Orange Book» указываются препараты, по отношению к которым сохраняется маркетинговая эксклюзивность (при наличии которой в течение определенного времени не может быть подана ANDA). Кроме того, приводится информация относительно патентов, касающихся перечисленных препаратов, действие которых также может задерживать одобрение ANDA. Лекарственное средство, соответствующее критериям терапевтической эквивалентности, считается таковым, даже если оно отличается по некоторым характеристикам (таким как форма, риска на таблетке, упаковка, эксцепиенты (включая красители, отдушки, консерванты), срок годности и минимальные отличия в инструкции (например, наличие специфической информации о фармакокинетике), а также условий хранения). Если подобные отличия важны в лечении конкретного пациента, врач может требовать, чтобы ему был отпущен из аптеки конкретный брэнд. Не считая этого ограничения, FDA полагает, что препараты, классифицированные как терапевтически эквивалентные, можно заменять, полностью полагаясь на то, что в результате замены сохранятся эффекты и профиль безопасности, ожидаемые от назначенного препарата. В соответствии с законом о конкуренции цен на лекарственные средства и восстановлении срока действия патента (1984 г.) производитель, стремящийся получить разрешение на маркетинг генерика, должен предоставить доказательства, свидетельствующие, что препарат является биоэквивалентным инновационному (оригинальному). «Orange Book» содержит информацию для широкой общественности, специалистов, регуляторных органов относительно выбора препаратов. При этом он не обязывает приобретать, назначать, распространять, заменять или, наоборот, избегать тех или иных продуктов, как и не сообщает об их предпочтительности. Терапевтическая эквивалентность является научным суждением, основанным на доказательствах, тогда как выполнение генерической замены может учитывать социальные и экономические аспекты. Запрещение, отзыв продукта с рынка не находят своего отражения в списке. FDA полагает, что оставление запрещенного препарата в списке не будет иметь значимых последствий для здравоохранения, поскольку Управлению доступны другие регуляторные механизмы для предотвращения маркетирования препарата. Невнесение препарата в список означает, что его качество, эффективность и безопасность не оценивались FDA. Управление, однако, может изменять информацию о терапевтической эквивалентности. Система буквенных кодов, описывающих терапевтическую эквивалентность, позволяет быстро определить, установлена ли биоэквивалентность определенного препарата референтному* (первая буква) и получить дополнительную информацию об оценке FDA (вторая буква). Две основные категории, к которым могут быть отнесены многоисточниковые (генерические) препараты, следующие (указываются первой буквой): А. Препараты, которые FDA считает терапевтически эквивалентными, то есть препараты, для которых: (1) нет известных или предполагаемых проблем с биоэквивалентностью; они обозначаются буквами AA, AN, AO, AP или АТ в зависимости от лекарственной формы; (2) существующие или потенциальные проблемы с биоэквивалентностью могут быть разрешены с помощью адекватных доказательств биоэквивалентности; в таких случаях применяют обозначение АВ. В. Препараты, которые FDA в настоящее время считают не эквивалентными терапевтически, то есть действительные или потенциальные проблемы биоэквивалентности не могут быть разрешены путем адекватного установления биоэквивалентности; часто проблема заключается в определенной лекарственной форме, а не действующем веществе; в таких случаях применяют обозначения BC, BD, BE, BN, BP, BR, BS, BT, BX или В. *Если препарат указывается в качестве референтного, это означает, что на его характеристики следует полагаться при подаче ANDA.

Продолжение — в следующих номерах «Еженедельника АПТЕКА».

Дарья Полякова, фото автора