Важнейшие изменения GMP ЕС–2

Новые требования, которые обсуждались на семинаре, в ЕС были введены в действие с 01.03.2015 г. Существенные изменения претерпел раздел 8 GMP ЕС «Претензии, дефекты качества и отзывы продукции» . Принципиальным новшеством является требование использовать управление рисками для качества (Quality Risk Management — QRM) при расследовании претензий и дефектов, а также для принятия решения относительно отзыва продукции. Причем эти действия направлены на нахождение и устранение причин такого рода претензий или дефектов.

Ранее в GMP однозначно требовалось, чтобы в отношении рекламаций использовалась система корректирующих и предупреждающих действий (corrective and preventive actions — САРА).

Также изменения GMP касаются ожиданий и обязанностей в отношении информирования уполномоченных органов о дефектах качества и претензиях.

Структура новой редакции раздела 8 состоит из таких элементов: принцип; персонал и организация; процедура для обработки и расследования претензий, включая возможные дефекты качества; расследование и принятие решений; анализ основных причин и принятие корректирующих и предупреждающих мер; отзыв продукции и иные возможные действия по снижению риска (для пациентов). Снижение риска не обязательно подразумевает отзыв, а может включать и другие подходы, использующиеся по согласованию с контролирующими органами.

Новая редакция является подробным документом, формирующим эффективную систему поддержания качества, что направлено на защиту здоровья пациентов путем обеспечения их эффективными и безопасными препаратами.

В части «Принцип» содержатся следующие положения: система и процедуры в отношении регистрации претензий, дефектов качества, а также (в случае принятия соответствующего решения) организации и проведения отзыва продукции. Для расследования и оценки дефектов качества (в том числе потенциальных дефектов качества) применяют методологию QRM (подробно об этом посмотреть можно в документе ICH Q9 или Руководстве СТ-Н МЗУ 42-4.2:2011).

Необходимо своевременное информирование уполномоченных органов, если подтверждается дефект качества (дефект при производстве/выявлении фальсификата/другие проблемы), который может привести к отзыву продукции или к ограничению поставок на рынок какого-либо препарата (который может оказаться в дефиците, в случае препарата, у которого нет аналогов). Так, необходимо сопоставлять риски, связанные с дефектами, с рисками, которые может нести возникновение дефектуры.

В части «Принцип» также указывается на необходимость использования категорий несоответствий, то есть тяжести дефектов, возможности их влияния на пациентов, угрозу для здоровья (более распространенным термином является «класс дефекта» (нормативные документы Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency — ЕМА), Международной системы сотрудничества фармацевтических инспекций (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme — PIC/S)). Этот вопрос более подробно описан далее). Также затрагивается аутсорсинговая деятельность, в случае, если таковая используется.

Ранее в этой части только оговаривалось, что должна существовать система рекламации и отзывов.

В части «Персонал и организация» прописано, что ответственность за принятие мер (в случае выявления дефектов качества) несет соответственно обученный персонал с опытом работы. Важно обратить внимание на требование относительно того, что эти лица должны быть независимыми от организации продаж и маркетинга. Также отмечается, что должно быть задействовано Уполномоченное лицо (расследования, меры по снижению риска и любые действия по отзыву), и в случае, если оно непосредственно не участвует в этих мероприятиях, оно должно быть своевременно информировано (осведомлено).

Должны быть обеспечены необходимые ресурсы для регистрации рекламации, жалобы, претензии, ее оценки, расследования, рассмотрения и затем — для реализации мер по снижению рисков для пациента, вплоть до отзыва серии или препарата с рынка. За связь с уполномоченными органами должны отвечать соответствующие лица.

В разделе введено требование об использовании междисциплинарных групп, то есть включении в группы по расследованиям специалистов разного профиля. Если эта система управляется высшим руководством, должны быть определены роли и обязанности подразделений. Критически важно обеспечить, чтобы в иерархической структуре (то есть сложной системе коммуникации) не допускались задержки при рассмотрении жалоб, претензий.

Обработка и расследование претензий включают требования о наличии документированной процедуры по действиям в случае получения претензии (например стандартная операционная процедура — СОП/блок-схемы как приложения к СОП).

Как и в предыдущей редакции раздела, регистрируются все поступившие претензии (абсолютно все сообщения). Внимание также требуется для выяснения того, не относятся ли претензия или возможные дефекты качества к фальсификации. Если претензия не связана с дефектом качества, ее должна рассматривать группа по побочным эффектам (в соответствии с требования­ми по надзору за побочными реакциями). А при расследовании сообщений о побочных эффектах должно также расследоваться качество серии (соблюдение спецификаций и др.).

В руководстве GMP ЕС содержится минимальный набор требований к процедуре обработки и расследования претензий и дефектов качества (по словам лектора, последовательность шагов не столь принципиальна, как их выполнение):

1. Описание дефекта (регистрация).

2. Определение степени дефекта. В редакции GMP ЕС используется термин «степень», в то время как в нормативных документах (пуб­ликуемых ЕМА) и процедурах PIC/S используется термин «класс» дефекта. В рамках этого осуществляется следующее:

• проверка или испытания контрольных и/или архивных образцов (которые сохраняют не для программы стабильности, а как резервные для случаев получения рекламаций и претензий) лекарственных средств;
• обзор документации по производству, сертификации или дистрибуции серии (особенно для термолабильных лекарственных средств).

3. Запрос образца от заявителя (компания-дистрибьютор, аптека) или его возврат, а также проведение оценки образца при необходимости.

4. Оценка риска/рисков, которые представляет дефект качества, в зависимости от его серьезности и степени (класс дефекта).

5. Процесс принятия решений, который будет использоваться для снижения риска в сети дистрибуции, таких как отзыв серии или всех серий, и другие действия.

6. Оценка воздействия отзыва на доступность лекарственных средств на рынке (это совершенно новое требование, то есть оценивают опасность снижения доступности, что характерно в большей степени для оригинальных препаратов или для первых генериков).

7. Внутренние (между подразделениями) и внешние коммуникации (с дистрибьюторами, аптеками, уполномоченными органами).

8. Выявление первопричины/основных причин (Root Cause) возникновения дефекта качества.

9. По результатам предыдущих этапов определение соответствующих САРА и оценка их эффективности.

Расследование и принятие решений включает регистрацию подробной информации обо всех возможных эффектах. Обоснованность и степень (класс) рисков для качества оценивают с помощью QRM, что является основой для степени расследования и принятия мер. Если в серии выявлен или подозревается дефект качества, проверяют другие серии и лекарственные средства (например, выпущенные в рамках одной технологической кампании), которые могли быть подвержены тому же влиянию (особенно в случае серий с переработкой). Несомненно, необходимо использовать материалы предыдущих расследований и другую информацию.

По результатам этого принимаются решения, которые отражают уровень риска, вызванного дефектом качества, а также степень серьезности любого несоблюдения регистрационного досье, спецификации или стандартов GMP. Действия по снижению риска должны приниматься в соответствующее время в процессе проведения расследования. Также необходимо информирование производителем владельца регистрационного свидетельства (если это иное лицо) и всех заинтересованных органов, если дефект качества может привести к отзыву или ограничению поставок продукции.

Классификация дефектов

Классификация дефектов представлена в соответствии с SOP PIC/S PI 010-4 «Procedures for handling rapid alerts and recalls arising from quality defects» (действует с 01.01.2011 г.) (ЕМА использует такую же терминологию).

• Дефект класса I — риск для жизни пациента.

В этот класс включены дефекты, представляющие собой ошибки в названии, препараты, содержащие другой активный фармацевтический ингредиент (АФИ), ошибки в дозе с серьезными последствиями, микробиологическую контаминацию стерильного продукта, химическую контаминацию с серьезными последствиями, перепутывание препаратов внутри контейнера (более одного), неправильный АФИ в многокомпонентном препарате с серьезными последствиями. В таком случае необходимо уведомить все стороны и страны (даже те, куда препарат не поставляется, что связано с возможной процедурой параллельного импорта) в течение 24 ч. Немедленный отзыв начинается в любое время суток.

• Дефект класса II — риск для здоровья пациента без риска для жизни.

В этот класс включены дефекты, представляющие собой ошибки в тексте или в рисунках в маркировке, отсутствие или неправильную информацию в инструкциях, микробиологическую контаминацию с серьезными последствиями, химическую/физическую контаминацию (например примеси), перепутывание препаратов внутри контейнера, несоответствие требованиям спецификации (например количественное содержание, стабильность, объем, масса и пр.), незащищенные от вскрытия упаковки сильнодействующие препараты.

При таких дефектах необходимо направить уведомление всем сторонам и странам, куда поставляется препарат, в течение 24 ч. Применяется возможность немедленного отзыва в любое время суток.

• Дефект класса III — не представляет серьезной опасности для здоровья, но содержит иные причины для отзыва.

В этот класс включены дефекты маркировки (например неправильный номер серии или срок годности), дефектная система укупорки или герметизации, контаминация (например микробная контаминация нестерильных препаратов, грязь или осколки, твердые частицы).

Анализ основных причин включает выявление основных наиболее вероятных причин дефекта качества. Причинами дефекта могут быть человеческая ошибка или системная, процессная или процедурная проблема. В ответ на дефект разрабатывают и принимают САРА, эффективность которых контролируют. При этом записи о дефектах качества должны подвергаться пересмотру, следует регулярно проводить анализ тенденций для выявления проблем.

Отзыв продукции

Отзыв — это изъятие из обращения (с рынка) определенной или всех серий конкретного препарата. В соответствии с требованиями GMP процедуры по отзыву или другие действия по снижению риска должны быть документированы. После размещения препарата на рынке любой возврат в связи с дефектами качества необходимо рассматривать как отзыв. Инициирование отзыва может осуществляться в любое время суток, иногда отзыв начинают до установления основной причины дефекта.

Протоколы дистрибуции (с адресами, круглосуточными номерами телефонов и/или факсов получателей, номерами серий и количеством в поставке) должны быть легко доступными для ответственных лиц (это касается также экспортируемой продукции и медицинских образцов).

При отзыве исследуемых лекарственных средств должны быть идентифицированы все клинические базы, при необходимости следует проводить быстрое раскодирование (снятие «ослепления»).

В рамках комплекса мер проводятся консультации с уполномоченными органами о том, как далеко в сети дистрибуции может распространяться процедура отзыва. Все уполномоченные органы должны быть проинформированы заранее о случаях отзыва (если продукция предназначена для этих рынков). В случае очень серьезных дефектов отзыв лекарственных средств может начаться до уведомления уполномоченных органов.

В соответствии с новыми требованиями GMP следует оценить, может ли предлагаемый отзыв повлиять на различные рынки по-разному (могут предприниматься специфические действия). В рамках этого необходимо проводить консультации с уполномоченными органами. Если у лекарственного средства на рынке нет аналогов (альтернативы), до принятия решения о его отзыве оценивают риск, связанный в дефицитом препарата на рынке. Любые решения о неприменении мер по снижению риска должны быть заранее согласованы с уполномоченными органами.

Отозванная продукция должна храниться отдельно в безопасной зоне, а месторасположение продукции фиксируется. Обоснованное принятие решения о переработке возвращенных лекарственных средств должно быть задокументировано и обсуждено с соответствующим компетентным органом. Ход отзыва продукции должен быть задокументирован. В окончательный отчет должен быть включен баланс между количеством поставленных и возвращенных лекарственных средств или серий.

Эффективность мер по отзыву должна перио­дически оцениваться (этот процесс также документируется) для подтверждения того, что система (меры по отзыву) является надежной и пригодной для использования. Такого рода оценки следует проводить как в рабочее, так и в нерабочее время. В данном контексте возможно также проведение тренировочного отзыва.

Кроме отзыва продукции могут приниматься иные меры по снижению рисков от дефектов качества. Например, выдача предупреждающих сообщений для специалистов в области здравоохранения в связи с медицинским применением серии, которая имеет потенциальный дефект качества. Действия по снижению рисков рассматриваются в каждом конкретном случае и согласовываются с соответствующими уполномоченными органами.

Раздел 3 «Помещения и оборудование»

Данные изменения в GMP ЕС введены в действие с 01.03.2015 г. В рамках этой секции Ю. Подпружников рассмотрел вопросы, связанные со специально предназначенными техническими средствами при использовании управления рисками. В частности, возможности производства непенициллиновых β-лактамов рассмотрено в соответствии с рекомендациями Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA).

В новой редакции GMP существенное изменение претерпел пункт 3.6. (раздел 3). В старой версии производство пенициллинов или биологических препаратов, содержащих живые организмы, должно было проводиться в выделенных производствах, но такая норма имела исключения, прописанные совершенно неясно. Было указано, что в совмещенных помещениях не следует проводить изготовление определенных антибиотиков, гормонов, цитостатиков, сильнодействующих препаратов. В то же время отмечалось, что если приняты особые меры предосторожности и проведена валидация, допускается использования принципа кампаний, то есть допускалось совмещение производства таких препаратов с препаратами обычной номенклатуры. Перечень опасных видов продукции определялся документом ЕМЕА 02-009-00086 (в настоящее время не действует).

В новой версии пункта 3.6 указано, что предотвращение перекрестной контаминации должно осуществляться для всей продукции. При этом меры по предотвращению контаминации должны быть соизмеримыми с рисками. Для оценки рисков и их контроля следует использовать принципы QRM. В зависимости от уровня рисков могут потребоваться специализированные помещения и оборудование.

Специализированные технические средства необходимы, если риск не может должным образом контролироваться операционными и/или техническими мероприятиями; научные данные по токсической оценке не подтверждают контролируемый уровень риска (например в случае аллергенного действия высокосенсибилизирующих веществ, таких как β-лактамы) или установленные пределы остатков (основанные на токсикологической оценке) не могут быть определены с помощью валидированной аналитической методики.

В контексте работы с непенициллиновыми β-лактамными антибиотиками, можно ориентироваться на соответствующее руководство FDA. FDA определяет 5 групп β-лактамных антибиотиков: пенициллины (например ампициллин, оксациллин), цефалоспорины (например цефалексин, цефаклор), пенемы (например имипенем, меропенем), карбацефемы (например лоракарбеф), монобактамы (например азреонам).

FDA рекомендует устанавливать соответствующие системы разделения и контроля в отношении контаминации: непенициллиновых β-лактамов другими непенициллиновыми β-лактамами, а также любых других групп препаратов непенициллиновыми β-лактамами.

В отношении производства β-лактамных антибиотиков FDA рекомендует использовать полностью изолированный (от других участков) специализированный участок. Так, каждый класс β-лактамных антибиотиков должен выпускаться на отдельном изолированном участке (что включает разделенные материалы, помещения, системы нагревания, вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC), оборудование, персонал). При производстве препаратов одной группы не требуется выделение производства отдельных препаратов в рамках группы (осуществляется кампаниями с соответствующей очисткой).

Раздел 5. Предотвращение перекрестной контаминации

В старой версии раздела (пункт 5.18) описаны наиболее опасные контаминанты. Новая редакция этого раздела существенно расширяет требования по предотвращению перекрестной контаминации. Так, контаминация любых препаратов представляет собой риск для безопасности пациента, который зависит от характера и степени контаминации. Для оценки и контроля рисков перекрестной контаминации выпускаемой продукции следует использовать QRM, который включает учет дозы и токсикологическую оценку. Должны учитываться планировочные решения помещений и оборудования, потоки персонала и материалов, результаты микробиологического контроля, физико-химические характеристики АФИ, технологические характеристики, процессы очистки и аналитические возможности контроля остатков.

Результат QRM является основой для определения необходимости и степени, в которой помещения и оборудование должны быть специализированы для конкретного препарата или группы препаратов. Так, специализированными могут быть контактирующие с препаратом части оборудования, производственный участок в целом или автономная производственная зона в рамках совмещенного производства.

Технические меры по предупреждению перекрестной контаминации включают:

• специализированные технические средства (помещения и оборудование);
• автономные производственные зоны с отдельным технологическими оборудованием и HVAC или, возможно, с другими инженерными системами;
• планирование технологического процесса, помещений и оборудования с целью минимизации возможности перекрестной контаминации в процессе производства, технического обслуживания и уборки;
• «закрытые системы» для обработки и передачи материалов/продукции между единицами оборудования;
• физические барьерные системы (в том числе изоляторы);
• контролируемое удаление пыли вблизи источника загрязнения (например местная вытяжка);
• специализированное оборудование или контактирующие с препаратом его отдельные части (например фильтры), ремонтный инструментарий;
• однократное использование одноразовых технологий;
• использование оборудования, специально сконструированного для облегчения очистки;
• воздушные шлюзы и каскад давления;
• минимизация риска контаминации, связанного с рециркуляцией недостаточно очищенного воздуха;
• использование автоматизированных систем очистки «на месте» с валидированной эффективностью;
• для обычных общих зон стирки — разделение моечного оборудования, зон сушки и хранения спецодежды.

Организационные меры для предупреждения перекрестной контаминации:

• производство кампаниями (разделение во времени) с последующей очисткой с использованием валидированных процедур;
• хранение спецодежды внутри зон, где обрабатывается продукция, которая создает особенно высокий риск перекрестной контаминации;
• проверка степени очистки после каждой кампании по выпуску препарата для выявления остатков препаратов, представляющих высокий риск;
• контроль очистки поверхностей, не контактирующих с продукцией, а также мониторинг состояния воздуха;
• специальные меры по обращению с отходами, загрязненными промывными водами и загрязненной спецодеждой;
• регистрация случаев утечки, аварий или отклонений от процедур;
• очистка помещений и оборудования сама по себе не должна представлять риска перекрестной контаминации;
• необходимы подробные записи по очистке, а также использование этикеток «очищено» в помещении и на оборудовании;
• использование общих прачечных по принципу кампаний;
• контроль поведения персонала во время работы для обеспечения эффективности обучения и выполнения соответствующего контроля процессов.

Раздел 5. Утверждение поставщиков: прослеживаемость поставок, обязательные аудиты

В зону ответственности производителя входят выбор, квалификация, утверждение и поддержание статуса поставщика. Приобретение и прием сырья являются частью Фармацевтической системы качества. Уровень надзора пропорцио­нален рискам, связанным с отдельными видами сырья (учитывая источник, технологию, цепь поставок и использование в готовом лекарственном средстве). Сохраняются доказательства проведенного утверждения для каждого поставщика или сырья. Персонал, вовлеченный в эту деятельность, должен обладать актуальными сведения­ми о поставщиках, цепочках поставок и связанных с ними рисках.

Требования к качеству сырья, установленные заводом — производителем готового лекарственного средства, должны быть согласованы с поставщиком. Соответствующие аспекты производства, испытаний и контроля, в том числе обработка, маркировка, упаковка, требования к распределению, процедуры рекламаций, отзыва и отбраковки должны быть документально оформлены в официальном соглашении о качестве или в спецификации.

Необходимо установить прослеживаемость цепочек поставок и связанных с ними рисков от исходного сырья субстанций до готовых лекарственных средств (должны быть правильно оценены и периодически проверяться). Необходимо предпринимать меры для снижения рисков для качества субстанций. Отчеты о цепочках поставок и их прослеживаемости для каждой субстанции должны быть доступны и храниться у производителя или импортера лекарственных средств в ЕС.

Требования к аудитам поставщиков прописаны в GMP и Директиве 2001/83/ЕС. В соответствии с ними должен проводиться аудит производителей и дистрибьюторов субстанций на их соответствие требованиям GMP и надлежащей дистрибьюторской практики (Good Distribution Practice — GDP). Производитель готового лекарственного средства должен проверить соответствие этим требованиям (самостоятельно или с помощью организации, действующей от его имени в соответствии с договором). Аудиты должны быть соответствующей продолжительности и масштаба для того, чтобы произвести полную и четкую оценку соответствия требованиям GMP. Кроме того, необходимо уделить должное внимание возможной перекрестной контаминации на производстве.

Отчет о проведенном аудите должен в полной мере отражать то, что было выполнено. Наблюдения, сделанные во время проведения ауди­та, включая любые выявленные недостатки, должны быть четко определены. Дальнейшие аудиты необходимо проводить с интервалами, которые определяются в процессе управления рисками для качества.

В данном контексте важно обратить внимание на требования к импорту субстанций (в соответствии с Директивой 2001/83/ЕС). АФИ сопровождаются письменным подтверждением уполномоченного органа экспортирующей третьей страны следующего: стандарты GMP, применяе­мые к производству экспортируемых АФИ, эквиваленты требованиям GMP ЕС; предприятие регулярно инспектируется на соответствие требованиям GMP; в случае результатов с выявленным несоответствием информация о таких результатах предоставляется экспортирующей третьей стороной в ЕС немедленно; при этом возможны послабления при наличии у предприятия — производителя субстанции сертификата GMP, выданного в ЕС.

Изменения GMP ЕС также касаются требований к вспомогательным веществам. Так, вспомогательные вещества и их поставщики должны контролироваться надлежащим образом на основании результатов документированной оценки рисков для качества в соответствии с Руководством Еврокомиссии для формализованной оценки рисков для вспомогательных веществ «Guidelines on the formalized risk assessment for ascertaining the appropriate Good Manufacturing Practice for excipients of medicinal products for human use».

Испытания исходного сырья: аудиты лабораторий предприятий-поставщиков

В соответствии с требованиями GMP ЕС производители готовых лекарственных средств несут ответственность за все испытания исходного сырья, как описано в технологической документации (подобный подход должен применяться и в отношении упаковочных материалов). Они могут использовать частичные или полные результаты испытаний, полученные от утвержденного производителя сырья, но должны, как минимум, провести тест на идентификацию каждой серии в соответствии с приложением 8 GMP ЕС. Закупке и контролю первичных и печатных упаковочных материалов, а также обращению с ними необходимо уделить такое же внимание, как и исходному сырью. В GMP ЕС также прописаны требования к лабораториям поставщиков. Основания для аутсорсинга в отношении испытания сырья должны быть обоснованы и задокументированы.

В отношении лабораторий должны выполняться следующие требования.

Особое внимание уделяют контролю распределения (транспорт, оптовая реализация, хранение и доставка) в целях поддержания качественных характеристик исходных материалов и гарантии того, что результаты испытаний поставляемых материалов остаются в силе.

Производитель готового лекарственного средства должен проводить аудит лабораторий либо сам, либо с помощью третьих лиц через соответствующие периоды на основе оценки рисков. Аудиты следует проводить в отношении лабораторий, осуществляющих испытания (в том числе исходных материалов) для того, чтобы обеспечить соответствие требованиям GMP и спецификациям, а также методикам испытаний, которые описаны в регистрационном досье.

Сертификат анализа исходного сырья, производителя/поставщика должен быть подписан назначенным лицом с соответствующей квалификацией и опытом.

Для того чтобы уменьшить количество испытаний при входном контроле, необходимо иметь соответствующий предыдущий опыт работы с производителем исходных материалов (в том числе опыт работы через поставщика), включая оценку ранее полученных серий, и период подтвержденного соответствия требованиям. Должны быть рассмотрены любые значительные изменения производственных процессов или процедур испытаний.

Производителю готового лекарственного средства необходимо выполнять (самостоятельно или с помощью отдельно утвержденной контрактной лаборатории) полный анализ через соответствующие периоды на основе оценки рисков и сравнивать полученные результаты с сертификатом производителя или поставщика этого сырья для того, чтобы проверить надежность такого сертификата.

В случае если это тестирование выявит неточности, проводят расследование и предпринимают соответствующие меры. В таком случае признание сертификатов анализа производителя или поставщика этого сырья приостанавливают.

При дефиците лекарственных средств по причине производственных ограничений производитель должен уведомить владельца регистрационного свидетельства о каких-либо ограничениях в производственных операциях, которые могут привести к нештатным ограничениям поставок лекарственных средств. Это должно быть сделано своевременно, чтобы облегчить уведомление (в соответствии со своими правовыми обязательствами) владельцем регистрационного свидетельства соответствующих уполномоченных органов об ограничении поставок препаратов.

Идентификация рисков в совмещенном производстве на основе оценки пределов воздействия на здоровье

В рамках данной части семинара Ю. Подпружников представил анализ новых требований руководства ЕМА/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012 «Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities». Это руководство утверждено 20.11.2014 г. и вводится в действие 01.06.2015 г.

В соответствии с данным руководством вопросы совмещенных производств в главах 3 и 5 GMP рассматриваются с использованием подхода, основанного на токсикологической оценке и установлении соответствующих пределов для идентификации рисков.

Руководство определяет подходы для рассмотрения и оценки фармакологических и токсикологических данных для отдельных АФИ и на их основе определения пороговых уровней в соответствии с требованиями GMP. Эти уровни могут быть использованы в качестве инструмента идентификации рисков, а также для обоснования пределов переноса при валидации очистки. Излагаемые общие принципы для получения порогового значения при выявлении рисков являются универсальными.

Области применения руководства: обеспечение безопасности пациентов и целевых животных, которые подвергаются воздействию остаточных количеств АФИ, а также потребителей продуктивных животных. Руководство описывает четкий подход для предоставления данных по полученным пороговым значениям.

В этом вопросе можно вспомнить некоторые рекомендации PIC/S PI 006-3, которые также давали подходы к установлению пределов, однако они не были основаны на строгой токсикологической оценке. Согласно современному подходу расчет допустимого ежедневного воздействия (Permitted Daily Exposure — PDE) осуществляется в соответствии с методологией, представленной в Приложении 3 ICH Q3C «Impurities: Guideline for Residual Solvents». PDE — доза по конкретным АФИ, которая вряд ли вызовет неблагоприятный эффект при воздействии на пациента указанной дозы (или не выше ее) ежедневно в течение всей жизни.

Определение PDE включает выявление опасностей путем анализа всех соответствующих данных, идентификацию «критических эффектов», установление уровня ненаблюдаемого неблагоприятного воздействия (no-observed-adverse-effect level — NOAEL), которое связано с критическими эффектами, использование нескольких поправочных коэффициентов для учета различных факторов неопределенности.

К данным, используемым для выявления опасности, применяют следующие требования: качественная оценка свойства АФИ вызывать нежелательный эффект; обзор всех имеющихся данных (для человека и животных, в том числе результаты исследований in vitro, различные доклинические и клинические данные) для всех используемых АФИ; если набор данных неполный, его критически оценивают и учитывают при расчете PDE.

Идентификация критических эффектов включает наиболее чувствительные показатели неблагоприятных эффектов, которые выявляют в доклинических исследованиях (если нет доказательства, что они не могут проявляться у человека). Критические эффекты включают любые — как терапевтические, так и побочные эффекты.

Показатель NOAEL (максимальная доза, при которой критический эффект еще не отмечают) устанавливают для каждого из возможных критических эффектов. Если проведен ряд исследований, в расчет PDE принимают минимальный полученный NOAEL, PDE также берут минимальный. При невозможности определить NOAEL можно использовать LOAEL (lowest-observed-adverse-effect level — минимальная доза, при которой выявлен эффект).

Клинические данные следует учитывать при определении критического эффекта. Если наиболее критический эффект базируется на фармакологических и/или токсикологических эффектах, которые выявляют у людей, использование формулы PDE может быть неуместным, и для оценки конкретных веществ могут использовать полученные прямые клинические данные.

Экстраполяция на другие пути введения

Если при другом пути введения биодоступность изменяется более чем на 40%, вводят поправочный коэффициент. Этот коэффициент предпочтительно применять к данным, полученным на людях. Если данных недостаточно, но биодоступность повышается при другом пути введения, то ее экстраполируют до 100%.

Отчетность по установлению PDЕ

Выявление критических эффектов базируется на данных литературы. Поиск и результаты установления PDЕ документируются. Проводится экспертный обзор, по результатам которого определяются точки и дозы для расчета PDЕ. Отчет включает критическую оценку качества проведенных исследований и полученных данных, обоснование величин поправочных коэффициентов. Резюме обзора представляют на начальной странице, чтобы облегчить работу с ним для инспекторов GMP.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!