Лекарственная болезньОсложнения фармакотерапии и их профилактика

Primum non nocere.
Прежде всего не навредить.

Согласно статистическим данным, для большинства медицинских препаратов риск развития аллергических реакций составляет от 1 до 3% (De Swarte R.D., Drug allergy, 1993). Известно, что частота возникновения ПР при стационарном лечении больных составляет от 1,5 до 35%, а срок госпитализации вследствие ПР ЛС увеличивается на 1–5,5 дня (Культей В.Г., 1998; Лепахин В.К., Астахова А.В., 1998). Летальность от ПР занимает 5-е место в мире после заболеваний сердечно-сосудистой системы, легких, онкологической патологии, травм. В некоторых странах (например, США) экономические затраты, связанные с проведением дополнительных мероприятий в случае развития ПР, составляют 76,6 млн долларов в год. ПР ЛС являются причиной смерти у 0,01% хирургического профиля и у 0,1% больных терапевтических стационаров (Bush W.H., Swanson D.P., 1995).

НЕМНОГО ИСТОРИИ

Лекарственная болезнь (ЛБ) — это различные проявления побочного действия ЛС на организм. Термин «лекарственная болезнь» впервые предложен российским ученым Е.А. Аркиным в 1901 г., обратившим внимание на то, что при втирании серно-ртутной мази у больного одновременно с сыпью появились симптомы общего поражения организма (анорексия, астения, лихорадка, диспепсические расстройства и т.д.). Наблюдая за симптоматикой, ученый высказал предположение о том, что данный симптомокомплекс вызван воздействием ЛС, а сыпь — лишь внешнее проявление основного заболевания. Эти лекарственные поражения нельзя называть сыпью, как было бы неправильно сыпь при кори назвать папулезной, а при скарлатине — эритематозной.

Первая половина ХХ в. характеризовалась успехами химиотерапии. В арсенал ЛС входили производные хинолина, бензола, пирозолоновые и сульфаниламидные препараты, антибиотики. Одновременно все больше накапливалось описаний осложнений, возникающих при их применении. Результаты обобщения этих данных свидетельствуют о том, что осложнения различны по механизму возникновения, патологическим изменениям и клиническим проявлениям. Разнообразие осложнений лекарственной терапии не позволяло привести их к единой нозологической форме, но было совершенно очевидно, что воздействие ЛС на организм человека — сложное биологическое явление, обусловленное многими механизмами, т.е. возникло понятие о ПР ЛС.

В 1968 г. на I Международном симпозиуме по побочным действиям ЛС А.Н. Кудрин предложил осложнения лекарственной терапии разделить на группы: истинно побочные действия ЛС, токсические эффекты ЛС, осложнения, связанные с внезапной отменой ЛС, индивидуальная непереносимость ЛС. Продолжая развитие учения о ЛБ, К. Ландштейнер (лауреат Нобелевской премии за открытие групп крови человека) в начале 70-х годов ХХ в. экспериментально доказал антигенность простых химических соединений, тем самым укрепив теоретическую основу о единстве механизмов реагирования организма на вещества небелковой природы. Нозологическую очерченность ЛБ обосновал Е.М. Тареев. Однако несмотря на то, что к настоящему времени собрано достаточное количество убедительных и неоспоримых фактов, подтверждающих нозологическую очерченность данной патологии, термином «ЛБ» принято обозначать всю группу нежелательных последствий активной лекарственной терапии, т.е. использовать его в качестве группового, а не нозологического понятия (Адо В.А., 1985).

Согласно Директиве 2001/83/ЕС Европейского парламента и Совета ЕС от 6 ноября 2001 г. «О своде законов Сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека» (Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council, of 6 November 2001, on the Community code relating to medicinal products for human use. — Фармацевтический сектор: основа современного законодательства в Европейском Союзе. — К.: «МОРИОН», 2002), под ПР, понимают непреднамеренную и вредную для организма реакцию на лекарственный препарат, наблюдаемую у человека при его использовании в обычных дозах и в целях профилактики, диагностики или лечения заболевания или для восстановления, коррекции или модификации физиологических функций. Серьезная ПР — это реакция, вследствие которой наступает смерть, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации или продления срока госпитализации, вызывает стойкую нетрудоспособность или инвалидность, либо врожденную аномалию/порок развития. Непредвиденная ПР — реакция, характер, тяжесть или исход которой не согласуются с указаниями, данными в краткой характеристике ЛС.

В отношении незарегистрированного или в процессе изучения зарегистрированного ЛС в результате появления новых показаний к применению (особенно если терапевтические дозы точно не установлены) к ПР ЛС относят все отрицательные или непредвиденные реакции независимо от дозы препарата. При проведении клинических испытаний все нарушения, вызываемые передозировкой, злоупотреблением ЛС (полипрагмазией) или лекарственной зависимостью, а также взаимодействием с любыми другими веществами должны считаться ПР. Термин «связанные с введением лекарственного препарата» означает, что существует хотя бы минимальная вероятность причинно-следственной связи между ЛС и побочным явлением. В отношении зарегистрированного ЛС этот термин означает отрицательную или непредвиденную реакцию, обусловленную введением ЛС в обычных дозах, используемых для профилактики, диагностики или лечения заболеваний, или в целях модификации физиологических функций (Мальцев В.И., Ефимцева Т.К., Белоусов Ю.Б. и др., 2002).

ИТАК, ЧТО ЖЕ ПОНИМАЮТ ПОД ЛБ?

ЛБ — своеобразная, стойкая неспецифическая реакция организма, возникающая при применении ЛС в терапевтических или разрешающих (малых) дозах и проявляющаяся разнообразными клиническими синдромами.

Этиология

Частота поражений в результате воздействия фармакотерапевтических средств, помимо самих лечебных свойств препарата и ответа организма на его применение, зависит от многих факторов:

• бесконтрольное назначение ЛС врачами и применение их больными;

• частое развитие ЛБ в уже пораженном организме, так как основное заболевание изменяет его реактивность. Измененная реактивность организма обусловливает неожидаемые эффекты при применении ЛС;

• полипрагмазия, в результате которой создаются условия для поливалентной сенсибилизации (повышенная чувствительность организма к нескольким антигенам);

• питание (продукты, употребляемые в повседневной жизни), которое в сочетании с ЛС может изменять реактивность организма и переносимость лекарственных препаратов;

• возраст. Доказана более высокая чувствительность организма в детском возрасте к барбитуратам, салицилатам, а в пожилом — к сердечным гликозидам, что связано с недостаточным развитием энзимных систем (принимают участие в расщеплении и обезвреживании некоторых веществ) в детском возрасте и снижением функциональных возможностей — в пожилом;

• лекарственные генетические поражения и генетическая обусловленность ряда лекарственных поражений;

• путь введения ЛС, от которого отчасти зависят степень и темп сенсибилизации организма. Местные аппликации и ингаляции чаще всего вызывают сенсибилизацию. При внутривенном введении сенсибилизация организма менее выражена, чем при внутримышечном и внутрикожном.

Патогенез

ЛБ — одна из клинических форм лекарственной аллергии. Большинство лекарственных препаратов — простые химические соединения, являющиеся неполноценными антигенами (гаптенами) и способны вступать в реакцию с антителами организма, но сами не могут их образовывать. Лекарственные препараты становятся полноценными антителами только после вступления в реакцию с белками тканей организма. При этом образуются комплексные (конъюгированные) антигены, вызывающие сенсибилизацию организма. Другие лекарственные препараты без расщепления выступают в роли гаптенов (левомицетин, эритромицин, диакарб). При повторном введении гаптены зачастую самостоятельно, без предварительного связывания с белками, соединяются с образовавшимися антителами или сенсибилизированными лейкоцитами. Эти участки взаимодействия могут оказаться одинаковыми у различных ЛС и получили название общих или перекрестнореагирующих детерминант. Поэтому при развитии сенсибилизации к одному препарату могут возникнуть аллергические реакции на все другие ЛС, имеющие ту же детерминанту:

• пенициллины (природные, полусинтетические — оксациллин, цефалоспорины) имеют общую детерминанту — b-лактамное кольцо. Если у больного положительная аллергическая реакция на природные пенициллины, то ему противопоказано назначение b-лактамов;

• новокаин, парааминосалициловая кислота (ПАСК), сульфаниламидные препараты имеют общую детерминанту — анилин (фениламин);

• пероральные гипогликемические препараты (толбутамид, карбутамид, хлорпропамид), тиазидные диуретики (гидрохлоротиазид, фуросемид), ингибиторы карбангидразы (диакарб) имеют общую бензол-сульфониламидную группу;

• нейролептики (аминазин), противогистаминные (дипразин, прометазин), метиленовый синий, антидепрессанты (фторацизин), коронарорасширяющие (хлорацизин, нанахлозин), антиаритмические (этмозин) и др. имеют общую детерминанту — фенотиазеновую группу;

• йод, йодиды и йодаты натрия и калия, раствор Люголя, йодсодержащие контрастные препараты — детерминанта йод.

Итак, в развитии ЛБ (аллергии) важное значение имеют три патогенетические степени:

I — превращение ЛС в форму, способную вступать в реакцию с белками;

II — образование с белками организма комплекса с последующим образованием полноценного антигена;

III — иммунная реакция организма на комплекс, ставший чужеродным, в виде образования антител посредством выработки иммуноглобулинов.

Таким образом, под влиянием ЛС происходит специфическая иммунологическая перестройка организма. Выделяют стадии аллергических проявлений:

• преиммунологическая — образование полных (полноценных) аллергенов (антигенов);

• иммунологическая — на уровне шоковых органов происходит специфическая реакция антиген—антитело, вызываемая только введением специфического аллергена;

• патохимическая — неспецифическая реакция, в результате которой высвобождается до 20 биологически активных веществ (БАВ), — гистамин, серотонин, кинин и др.;

• патофизиологическая — проявляется патогенетическим действием БАВ на различные органы и ткани.

Классификация ПР ЛС и осложнений фармакотерапии

В Украине и России широко используется клиническая классификация, предложенная Ю.Б. Белоусовым и соавторами (1997):

I. Побочные реакции, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС. Чаще всего возникают при применении препарата в терапевтической дозе и обусловлены его фармакологическими свойствами. При повышении дозы ЛС риск появления ПР повышается.

II. Токсические осложнения (тератогенное, канцерогенное, ортотоксическое воздействие) обусловлены абсолютной или относительной передозировкой ЛС. Для оценки токсического действия ЛС определяют широту терапевтического действия или терапевтический индекс — разницу между дозами препарата, при которых он оказывает терапевтическое и токсическое действие. ЛС с большей широтой терапевтического действия редко вызывают токсические осложнения при использовании их в терапевтических дозах. При низком терапевтическом индексе трудно избежать токсических реакций.

III. Вторичные эффекты, обусловленные нарушением иммунобиологических свойств организма.

IV. Аллергические (иммунологические) реакции немедленного и замедленного типа. Термин «аллергия» (от греч. allos — иной, ergon — действую) впервые применен в 1906 г. Это качественно измененная реакция организма на действие веществ антигенной природы, которая вызывает разнообразные нарушения — воспаление, спазм бронхиальной мышцы, некроз, шок и др. (Горбань В.А., 1985). Иными словами, под аллергической реакцией, вызванной ЛС, подразумевают измененную чувствительность организма к воздействию лекарственного вещества параспецифическим путем или в результате наследственной повышенной чувствительности. ЛБ — одна из наиболее значимых клинических форм аллергической реакции организма на ЛС.

V. Идиосинкразия — генетически обусловленная патологическая реакция организма, характеризующаяся резко повышенной чувствительностью больного к соответствующему ЛС с необычно сильным и/или продолжительным эффектом. В основе идиосинкразии лежат реакции, обусловленные наследственными дефектами ферментных систем. Например, недостаток фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в ответ на прием определенных ЛС (хинидина, сульфаниламидных препаратов, ацетилсалициловой кислоты, антибиотиков) способствует развитию гемолитической анемии.

VI. Синдром отмены (абстиненция) возникает после прекращения длительного лечения некоторыми ЛС. Характеризуется обострением симптомов, для устранения которых проводилось лечение.

Различают осложнения — острые и хронические, по форме — легкие, средней тяжести и тяжелые.

В ближайших номерах «Еженедельника АПТЕКА» будут подробно рассматрены механизмы ПР ЛС, разнообразие клинических проявлений ПР и мероприятия по их предупреждению.

Максим Плошенко