Исследование биодоступности и биоэквивалентности: дорога открыта!

— Какова, на ваш взгляд, актуальность принятия Руководства?

В.М.: Необходимость появления такого документа назрела давно. Руководство рекомендуется для предприятий, организаций и учреждений, которые разрабатывают и производят лекарственные средства в Украине. Кроме того, оно необходимо научно-экспертным организациям и регуляторным органам, а также экспертам и инспекторам, осуществляющим экспертизу на этапе регистрации (перерегистрации) лекарственных средств, инспектирование клинических учреждений, в которых проводят исследования биодоступности и биоэквивалентности. Руководство содержит положения относительно общего методического подхода к организации исследований биодоступности и биоэквивалентности, а также представлению информации об этих исследованиях в регистрационном досье.

Н.Л.: Выход Руководства является неординарным событием, потому что это первое в Украине гармонизированное с европейскими требованиями руководство по клиническим испытаниям. Введение в действие этого руководства имеет политическую значимость, поскольку это элемент стратегии государства по вступлению в ВТО и интеграции в ЕС. Руководство является базовым нормативным документом, определяющим объем и виды конкретных исследований в зависимости от характеристик лекарственной формы и действующих веществ, а также от того, является ли лекарственное средство оригинальным или по существу аналогичным препаратом (препаратом-генериком).

Я хотел бы отметить, что Руководство подготовлено с соблюдением надлежащих правил стандартизации, принятых в ЕМЕА. Этот документ открывает возможность для проведения исследований по биодоступности и биоэквивалентности, а также доклинических исследований в соответствии с международными нормами. Его выход является свидетельством перехода Украины на цивилизованный путь разработки и исследования лекарственных средств.

Появление Руководства имеет экономическую значимость, поскольку проведение исследований в соответствии с этим руководством позволяет во многом преодолевать технические барьеры при выходе отечественных лекарственных средств на зарубежные рынки. Предприятия, которые будут работать в соответствии с этим нормативным документом и правильно составлять регистрационное досье в формате СTD, а также будут иметь сертификат GMP, смогут регистрировать свои препараты за рубежом и повышать экспортный потенциал Украины.

В.М.: Регуляторные основы проведения клинических испытаний в Украине были заложены в приказе МЗ Украины от 1 ноября 2000 г. № 281 «Об утверждении Инструкции о проведении клинических испытаний лекарственных средств и экспертизы материалов клинических испытаний и Типового положения о комиссии по вопросам этики» с изменениями и дополнениями, внесенными приказом МЗ от 25 сентября 2002 г. № 355. Развитие этого приказа получило продолжение в методических рекомендациях, разработанных ГФЦ, — «Надлежащие клинические исследования биоэквивалентности лекарственных средств» и «Принципы применения методов математической статистики для определения биоэквивалентности» (совместная разработка ГФЦ с А.В. Чубенко, П.Н. Бабичем и С.Н. Лапачем). Вместе с тем документ, который столь подробно освещал требования к их дизайну, проведению и оценке в Украине, появился только с выходом Руководства.

Л.К.: Новый документ станет руководством к действию для тех лиц, которые будут проводить исследования, поскольку ранее изучение биоэквивалентности в установленном порядке, то есть с утверждением протокола на заседании научно-экспертного совета, с обсуждением и утверждением отчета не проводилось. Мы находимся на старте этой работы, и хотелось бы, чтобы он прошел согласно правилам и условиям, принятым в ЕС. В настоящее время начата подготовительная работа по созданию лабораторий по изучению биодоступности и биоэквивалентности на базах наших ведущих научных центров.

Т.Е.: Методические рекомендации, о которых говорил Владимир Иванович, создали научную основу для проведения исследований биоэквивалентности. Хотя методические рекомендации не являются эквивалентом Руководству, в то же время эти документы дополняют друг друга и не содержат взаимоисключающих противоречий. В рекомендациях указаны требования к клинической базе и фармакокинетической лаборатории, описаны регламент по отбору испытуемых и этические аспекты клинических исследований биоэквивалентности. Важно отметить, что в Инструкцию по проведению клинических испытаний были внесены изменения, касающиеся изучения фармакокинетики и фармакодинамики на здоровых добровольцах, а также особенностей проведения клинических испытаний лекарственных средств с целью изучения биоэквивалентности (приказ МЗ № 355). Таким образом, еще в 2002–2003 гг. в Украине была создана почва для появления Руководства и его внедрения в практику клинических испытаний биоэквивалентности.

— Какие препараты подлежат исследованию на биоэквивалентность, а какие — нет?

Л.К.: Сравнение терапевтических свойств двух лекарственных препаратов, содержащих одно и то же действующее вещество, является необходимым средством для оценки возможности альтернативного применения инновационного препарата и любого по существу аналогичного препарата. Исследованию биоэквивалентности подлежат лекарственные формы системного действия с модифицированным высвобождением для орального применения (таблетки, капсулы и суспензии для орального применения), в то же время для препаратов, которые вводятся парентерально, медицинских газов проведение исследования не требуется. Также нет необходимости проводить исследование препаратов для местного применения, не оказывающих системного действия (при оральном, назальном, ингаляционном, глазном, накожном, ректальном, вагинальном и других путях введения). Все это подробно указано в вышедшем документе. Таким образом, с введением Руководства в дискуссии на эту тему поставлена точка.

— Какие рекомендации могут быть полезными для пользователя Руководством?

Н.Л.: Руководство во многом является ключевым для дальнейшего развития стандартизации в нашем фармацевтическом секторе. Это связано с тем, что оно должно применяться совместно с 19 другими европейскими документами. Введение Руководства в действие является только началом процесса создания целого ряда гармонизированных европейских документов и, в частности, Общего технического документа (СTD) для регистрации лекарственных средств, который дает возможность оформлять регистрационное досье в международном формате. Сегодня перед учеными и работниками Минздрава стоит задача создать максимально большой комплект гармонизированных нормативных документов для того, чтобы отечественная фармацевтическая промышленность имела возможность вовремя перейти на работу по этим стандартам и не остаться без номенклатуры при вступлении Украины в ВТО и европейские структуры.

Владимир Мальцев, Николай Ляпунов, Татьяна Ефимцева, Людмила Ковтун

Следует отметить, что Руководство поднимает значимость Государственной Фармакопеи Украины (ГФУ), поскольку для исследования биодоступности и биоэквивалентности лекарственные средства и аналитические исследования должны соответствовать современным фармакопейным стандартам, в частности стандартам ГФУ, которая гармонизирована с Европейской Фармакопеей. Руководство следует использовать также на этапе планирования разработки лекарственных средств.

В Руководстве приведены ссылки на ряд руководящих и нормативных документов ЕС и ICH, часть из которых уже введена в действие в Украине в виде руководств (ряд руководств по качеству), часть планируется к выпуску. Пользуясь Руководством, обязательно необходимо учитывать и положения указанных в ссылках документов.

В Украине на сегодняшний день подготовлен и издан перевод СTD. В условиях отсутствия СTD в виде официально принятого документа украинские предприятия уже сейчас могут самостоятельно инициировать разработку своих регистрационных досье в формате, предусмотренном СTD, таким образом завышая «планку» требований, установленных Министерством здравоохранения.

Производители могут, используя Руководство, обращаться не только в украинские центры по изучению биоэквивалентности, но и в другие страны, где приняты и действуют одинаковые подходы к проведению клинических испытаний. Сегодня украинские предприятия получили официальный документ, по которому они могут составлять техническое задание по изучению биоэквивалентности для зарубежных партнеров, получать отчетную документацию, зная, каким критериям, уровню исследований и т. п. она должна соответствовать.

Таким образом, Руководство является фундаментальным документом для дальнейшего развития работ по стандартизации и исследований в фармацевтическом секторе Украины.

Какой статус носит Руководство? Обязательны ли к выполнению нормы, заложенные в  документе?

Н.Л.: В соответствии с международными нормами ГАТТ ВТО, Законом Украины «О стандартизаци» и Законом Украины «О подтверждении соответствия» существует два вида нормативных документов: первый — это стандарт (к нему относится Руководство), применение которого является добровольным и носит рекомендательный характер; второй — технический регламент — нормативно-правовой акт, где изложены технические требования (или дана ссылка на положения стандарта), исполнение которых является обязательным. Для того чтобы Руководство стало техническим регламентом, оно должно быть либо зарегистрировано в Министерстве юстиции, либо утверждено постановлением Кабинета Министров Украины, либо об обязательности его положений должно быть указано в соответствующем законе Украины.

Несмотря на рекомендательность положений Руководства, для выхода, предположим, на зарубежные рынки производитель должен подготовить все документы в соответствии с ним. Производитель также может провести исследования и подготовить документы и в другом формате, но в таком случае он должен обосновать, что его вариант лучше или соответствует рекомендованному уровню.

Например, ЕМЕА издает свои руководства. До того времени, пока они не утверждены Европейской Комиссией, заявители следуют изложенным рекомендациям или обосновывают отклонения в оформлении документов. Если руководство утверждается Европейской Комиссией или на него делается ссылка в директиве ЕС, а положения директивы вводятся в законы государств ЕС, оно становится техническим регламентом, и тогда от его положений отклоняться нельзя, можно только превышать установленные требования.

В ЕС принят документ о статусе руководящих документов, порядке их принятия, планировании и т.д. Надо отметить, что Госстандарт утвердил порядок принятия и структуру документов, которые соответствуют Надлежащим правилам стандартизации и приняты в рамках ГАТТ/ВТО. Фактически международные принципы стандартизации одинаковы как в фармацевтическом секторе, так и в других отраслях народного хозяйства. Министерству здравоохранения также необходимо принять общий документ по стандартизации, соответствующий международным правилам (стандарт стандартов), в котором ему должна отводиться роль национального органа по стандартизации в фармацевтическом секторе.

— Выхода какого документа из серии руководств по клиническим испытаниям можно ожидать в ближайшем будущем?

В.М.: Сейчас на этапе подготовки находится разработка руководства по Надлежащей клинической практике (GCP) — международного этического и научного стандарта качества планирования проведения исследований на человеке, а также документального оформления и представления их результатов. Внедрение в практику документа по GCP позволит снять существующее сегодня непонимание взаимодействия и роли сторон внутри системы, ведь часто производители считают, что GCP нужна только регуляторным органам и исследователям. GCP нужна, прежде всего, заказчику (спонсору), который должен научиться правильно планировать клиническое исследование, отвечать за его мониторинг, аудит, качество образцов лекарственных средств и т.п. GCP — это свод общих требований, которые распространяются на всех участников процедуры клинических исследований — от заказчика до исполнителя. n

Николай Холоденко,
фото Игоря Кривинского