|
ЧАСТЬ ТРЕТЬЯ. ИССЛЕДОВАНИЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ
Исследования биоэквивалентности, фармакодинамические исследования и клинические испытания должны проводиться в соответствии с положениями и обязательными условиями для проведения клинических испытаний, отраженных в руководствах ВОЗ по надлежащей клинической практике испытаний лекарственных препаратов (WHO Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) for Trials on Pharmaceutical Products), надлежащей производственной практике (Good Manufacturing Practice — GMP) и надлежащей лабораторной практике (Good Laboratory Practice — GLP). Содержание Блока 1 позаимствовано из WHO GCP Guidelines.
10. Исследования биоэквивалентности у человека
Исследования биоэквивалентности предназначены для сравнения in vivo характеристик исследуемого многоисточникового и референтного (эталонного) лекарственных препаратов. Общий дизайн исследований биоэквивалентности предполагает последовательное введение исследуемого и референтного препаратов добровольцам участвующих субъектов исследования — при этом введение первого и второго препаратов разделены периодом вымывания (wash-out period). Длительность периода вымывания подбирается таким образом, чтобы до начала применения второго препарата обеспечить полное удаление из организма препарата, использовавшегося первым. Непосредственно перед началом применения и на определенных последующих этапах исследования у испытуемых производится забор крови и/или мочи для определения в них концентрации лекарственного средства и/или его метаболитов. Повышение и снижение концентрации этих веществ во времени у каждого субъекта исследования позволяет оценить, как высвобождается действующее вещество из исследуемого и референтного препаратов и как оно всасывается в организме.
В ходе сравнения двух препаратов для определения интересующего показателя биоэквивалентности используют кривые зависимости концентрации в крови (плазме или сыворотке) и/или моче от времени. Обычно для этой цели используют площадь под кривой зависимости концентрации в крови (плазме или сыворотке) от времени (Area Under the Curve — AUC), а также пик концентрации. Данные показатели вычисляются для каждого субъекта исследования, а полученные результаты подвергаются статистической обработке. Более подробное описание основных подходов представлено в последующих разделах.
СУБЬЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Выбор субъектов исследований
Популяция субъектов для исследований биоэквивалентности должна быть настолько однородной, насколько это возможно, поэтому — чтобы свести к минимуму вариабельность, обусловленную факторами, не связанными с приемом лекарственных препаратов, — обычно эти исследования проводятся с участием здоровых добровольцев. В протоколе должны быть указаны четкие критерии включения/исключения субъектов исследования. По возможности, среди них должны быть представители обоих полов, — однако, вопрос о риске у женщин требует особого рассмотрения в каждом конкретном случае и при наличии малейшего риска для плода в случае наступления беременности необходимо предупредить их об этом. Как правило, возраст субъектов исследований должен составлять 18–55 лет, а масса тела находиться в пределах принятых нормальных значений. Предпочтительно, чтобы субъекты исследования были некурящими и не имели в анамнезе алкогольной или лекарственной зависимости. Если в популяцию субъектов исследования все же включены курильщики, то они должны быть соответствующим образом идентифицированы как таковые. Пригодность субъектов для включения в данное исследование следует определять на основании результатов скрининга с использованием стандартных лабораторных тестов, тщательного изучения истории болезни и всестороннего физического обследования. В зависимости от фармакологических свойств рассматриваемого лекарственного средства перед началом и в ходе исследования может понадобиться проведение специальных медицинских исследований.
В случае, если целью исследования является изучение специальных вопросов (например, биоэквивалентность в отдельных популяциях), критерии отбора субъектов исследования должны быть соответствующим образом модифицированы.
Генетическое фенотипирование
Фенотипирование и/или генотипирование субъектов исследования может рассматриваться исходя из соображений безопасности.
Пациенты или здоровые добровольцы
Когда известны определенные побочные эффекты рассматриваемого действующего вещества и его фармакологическое действие или риск представляются неприемлемыми для здоровых добровольцев, то может возникнуть необходимость включения в состав субъектов исследования пациентов вместо здоровых добровольцев. Такой выбор должен обосновать спонсор исследования.
|
Мониторинг состояния здоровья субъектов на протяжении исследования
По ходу исследования следует отслеживать состояние здоровья добровольцев на предмет возникновения побочных эффектов, токсичности или любого выявленного интеркуррентного (случайного) заболевания; на основании результатов проводимого мониторинга необходимо предпринимать соответствующие меры.
Мониторинг состояния здоровья перед началом, в ходе и по окончании исследования должен проводиться под наблюдением квалифицированного медицинского персонала, имеющего соответствующие юридические полномочия для проведения данного исследования.
ДИЗАЙН
Общий дизайн исследования
Исследование должно быть спланировано таким образом, чтобы условия для испытания позволяли свести к минимуму индивидуальную и межиндивидуальную вариабельность и избежать получения необъективных результатов. Стандартизация (физической активности, режима питания, объема потребляемой жидкости, лечебного режима, ограничение приема алкоголя, кофеинсодержащих пищевых продуктов и некоторых фруктовых соков, а также применения других лекарственных средств накануне или на протяжении исследования) важна для того, чтобы минимизировать степень вариабельности всех связанных с испытанием факторов кроме тех, которые обусловлены исследуемыми лекарственными препаратами.
Для исследований биоэквивалентности дизайном первого выбора является перекрестный дизайн с рандомизированным распределением добровольцев для каждой фазы. Впрочем, дизайн зависит от особенностей лекарственного средства, поэтому в определенных случаях предпочтительным может оказаться другой дизайн (например, для веществ с вариабельным распределением или длительным периодом полувыведения). Как правило, при проведении перекрестного исследования длительность периода вымывания между приемом исследуемого и референтного препаратов должна составлять не менее пятикратного периода полувыведения исследуемого лекарственного средства. Однако в отдельных случаях и при определенных обстоятельствах (в случае образования метаболитов с еще более длительным периодом полувыведения) следует особо рассмотреть вопрос об увеличении периода вымывания.
Прием препарата должен быть стандартизирован в отношении установленного времени дня для приема пищи и объема жидкости для запивания (обычно 150 мл); как правило, препараты принимают натощак.
Исследуемые параметры
В ходе исследований биодоступности для оценки степени и скорости всасывания наиболее часто используют такие параметры, как форма кривой зависимости концентрации лекарственнного вещества в плазме крови от времени и площадь под этой кривой (AUC) либо профиль кумулятивной почечной экскреции, а также степень экскреции. Точки или периоды отбора проб следует выбирать таким образом, чтобы адекватно установить профиль зависимости «время/концентрация», что в свою очередь позволит рассчитать соответствующие параметры. На основании первичных результатов определяют необходимые параметры биодоступности (см. Блок 2).
Следует указывать методику подсчета величины AUC. Наиболее информативными показателями для оценки биоэквивалентности следует считать AUCҐ и Сmax; в случае использования данных экскреции с мочой это относится к параметрам АеҐ и dАе/dtmax. Для получения дополнительной информации можно подсчитать t1/2 и MRT. Для исследований в стабильном состоянии можно подсчитать AUCt и изменение максимальной и минимальной концентраций. Не рекомендуется использовать полученные показатели, прежде чем не будет валидирована фармакокинетическая модель для действующего вещества и препаратов.
|
|
Продолжение в следующих номерах «Еженедельника АПТЕКА»
*Продолжение. Начало см. «Еженедельник АПТЕКА»
Коментарі
Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим