Який шлях обрати? Вивчення біоеквівалентності препаратів в Україні

Тетяна Єфімцева

Тему актуальності обрання найбільш етичного та гуманного дизайну проведення клінічної фази визначення біоеквівалентності препаратів продовжила Тетяна Єфімцева, провідний науковий співробітник ДП «Державний фармакологічний центр». Як зазначила доповідач, головними особливостями цих досліджень є не терапевтичний характер процедур, які проводять у здорових добровольців (волонтерів) — суб’єктів досліджень, а вивчення властивостей препарату. Тому особливого значення набуває усвідомлення дослідниками того, що волонтерам свідомо завдають збитків таких видів:

• фізичних — внаслідок дії на організм досліджуваного препарату (при цьому ризик негативного впливу розподіляється на високий, мінімальний та більше ніж мінімальний) і проведення частих інвазивних процедур, зокрема забору крові на лабораторний аналіз;
• психологічних — доброволець певний період перебуває у спеціальних умовах і повинен дотримуватися відповідного режиму, що відрізняється від звичного способу життя;
• соціально-економічних — доброволець на певний час опиняється поза колом людей, з якими він звик спілкуватись. Окрім того, необхідно враховувати той факт, що під час перебування в клініці волонтер може бути позбавлений певних видів матеріальних прибутків, які він отримував раніше. Також певний дискомфорт для волонтера створює те, що до його відома не доводять результатів отриманих досліджень. Подібні фактори зумовлюють високий рівень вимог до організації та проведення досліджень з визначення біоеквівалентності. Так, для проведення їх клінічної фази необхідно, зокрема, отримати дозвіл місцевого етичного комітету, працівники якого мають врахувати такі критерії:
• співвідношення користь/ризик від проведення конкретного дослідження;
• методика відбору волонтерів;
• процедура отримання згоди волонтерів на їх участь у дослідженні;
• характер компенсаційних виплат волонтерам.

Що ж визначає, в який біг переважать терези користь/ризик? Планування будь-якого дослідження має враховувати загальнолюдську користь, яку можуть принести його результати. Про користь дослідження також свідчать його законність і високий рівень поваги до людської гідності, проявлені при його плануванні та реалізації. Окрім того, мета дослідження має оправдовувати можливий ризик та незручності для волонтерів, що можуть виникнути.

Після визначення плану майбутнього дослідження необхідно обрати оптимальну процедуру залучення до нього та систему заохочень. Як доповіла Т. Єфімцева, світовий досвід свідчить про те, що найчастіше волонтерами стають представники малозабезпечених прошарків населення, студенти і, що цікаво, співробітники клінік, в яких проводять дослідження, чи працівники фармацевтичних компаній, за препаратами яких визначають біоеквівалентність. Важливо чітко дотримуватися процедури отримання згоди добровольців на їх участь у дослідженні. Волонтер має бути обов’язково ознайомлений з такою інформацією, як:

• загальний зміст клінічної фази досліджень, що планується, ступінь новизни та експериментальності;
• механізм нарахування та виплати компенсації за участь у дослідженні;
• зміст страхового полісу;
• можливість виходу з дослідження за бажанням волонтера в будь-який момент.

Згода волонтера оформлюється письмово, відповідні документи він підписує власноручно.

Які ж матеріальні вигоди пропонують зазвичай волонтерам за їх згоду взяти участь у дослідженні? Як зазначила доповідач, найпоширенішим варіантом є грошові компенсації. Доповненням до них може бути надання волонтерам додаткової оплачуваної відпустки після закінчення дослідження та можливість придбання препаратів фармацевтичної фірми-заявника із значною знижкою. Щодо сум виплат волонтерам, то вони зазвичай прямо пропорційні тривалості їх участі у дослідженні. Як виняток вони можуть бути виплачені в повному обсязі, якщо доброволець вийшов з дослідження виключно за ініціативи працівників клініки чи співробітників фармацевтичної компанії. Всі ці моменти мають бути обов’язково відображені у договорі. Складовими грошових виплат є оплата участі волонтера у дослідженні та, за необхідності, компенсація за нанесену його здоров’ю шкоду. Окрім того, заявник оплачує не лише вартість страхового поліса волонтера на період його участі в дослідженнях, але й страхування власної цивільної відповідальності та клініки, яка безпосередньо проводить клінічну фазу випробовувань.

На завершення виступу Т. Єфімцева запропонувала до уваги присутніх перелік основних організаційних вимог, яким мають відповідати дослідження з визначення біоеквівалентності препарату в Україні. Так, кількість волонтерів має становити не менше 12 осіб. Загалом їх кількість визначають за дисперсією помилки первинної характеристики, бажаним рівнем значимості отриманих результатів, запланованим обсягом дослідження. Щодо якісних вимог до складу волонтерської групи, то вони такі: добрий стан здоров’я добровольців, включення представників обох статей віком від 18 до 55 років, нормальне значення у них індексу маси тіла, попереднє ретельне скринінгове обстеження — відповідне лабораторне та інструментальне обстеження, в т.ч. спеціальне, збір анамнезу та його аналіз. Для визначення біоеквівалентності деяких препаратів можливе формування груп волонтерів за додатковими критеріями. Наприклад, якщо фармакологічна дія препарату та його побічні ефекти не прийнятні для здорових добровольців, можливе залучення до дослідження людей з певними патологіями. Подібне рішення має бути досконало обгрунтоване. Також інколи може виникнути необхідність включення до складу групи людей з певним фено- чи генотипом, що також потребує додаткових пояснень з боку заявника чи безпосереднього виконавця клінічної фази досліджень. Таким чином, на етапі планування має відбуватися докладне вивчення інформації про досліджуваний препарат та його діючу речовину, залучення необхідних фахівців (наприклад, клінічних фармакологів, фахівців з біостатистики), вибір та обгрунтування дизайну майбутнього дослідження. Також необхідно враховувати його етичні та юридичні аспекти. Хід процедури, її етапи, критерії оцінки результатів мають бути заздалегідь прописані у відповідних протоколах.

Олексій Жмуро

Тему належної організації контролю за дослідженнями з визначення біоеквівалентності препаратів продовжили Олексій Жмуро, директор та менеджер з клінічних досліджень компанії «ПАРАКСЕЛ Україна», та Людмила Ковтун, провідний науковий співробітник ДП «Державний фармакологічний центр». Виступ О. Жмура стосувався міжнародних вимог і рекомендацій щодо організації та проведення визначення біоеквівалентності препаратів, Л. Ковтун висвітлила практичний зміст головного документа, який регламентує цю процедуру в Україні, — Настанови 42-7.1:2005 «Дослідження біодоступності та біоеквівалентності», прийнятої наказом МОЗ № 191 від 25 квітня 2005 р., і навела основні вітчизняні стандарти щодо складання звіту про фармакокінетичне дослідження при визначенні біоеквівалентності препаратів.

О. Жмуро висвітлив основні положення Міжнародних правил ICH DCP, відповідні директиви країн — членів Європейського Союзу, Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації. Зміст цих міжнародних документів, на думку доповідача, має бути неодмінно врахований при створенні вітчизняної нормативно-правової бази для широкого запровадження в Україні досліджень з визначення біоеквівалентності препаратів. Так, згідно з положеннями п. 4. ст. 2 Директиви 2001/20/ЕС Європейського Парламенту та Ради від 4 квітня 2004 р., всі клінічні випробовування, в т.ч. дослідження біоеквівалентності та біодоступності та відповідні звіти про них, плануються, проводяться та надаються відповідно до принципів Належної клінічної практики (Good Clinical Practice, GCP)* і Належної лабораторної практики (Good Laboratory Practice, GLP). В основу відповідних правил GCP покладено такі положення:

• гарантування захисту прав та здоров’я пацієнтів, які беруть участь у проведенні клінічних досліджень;
• забезпечення достовірності інформації, отриманої під час досліджень шляхом мінімізації ризику виникнення помилок або фальсифікації інформації.

Як зазначив доповідач, згідно з вимогами GCP на спонсора (заявника, замовника) досліджень з визначення біоеквівалентності препаратів на період їх проведення покладається ряд обов’язків. Спонсор несе відповідальність за реалізацію заходів у межах системи забезпечення та контролю якості досліджень згідно з відповідними протоколами та угодами. Зокрема, на нього покладено організацію проведення досліджень, збору, обробки та надання отриманих даних до відповідних інстанцій. Спонсор несе відповідальність і контролює на всіх етапах дослідження дотримання усіма їх учасниками протокольних домовленостей. Будь-які угоди між сторонами, а також обов’язки кожної з них необхідно оформити письмово. Заявник також має гарантувати доступність усіх клінік і відповідної документації до перевірок національних та міжнародних регуляторних органів.

Для перевірок спонсором (в деяких випадках — галузевими контролюючими органами) якості процедури досліджень існує відповідна програма їх моніторингу, мета якого впевнитись, що:

• права і здоров’я волонтерів захищені;
• отримані результати достовірні, повні, наведені чітко і дохідливо;
• дослідження відбуваються згідно з вимогами GCP та національним галузевим законодавством.

Людмила Ковтун

Для безпосереднього проведення моніторингу спонсор має призначити відповідальних осіб — моніторів, до яких висуваються такі кваліфікаційні вимоги:

Кількість моніторів не обмежується, головне, щоб їх було достатньо для ефективного забезпечення процедури моніторингу. Зазвичай їх число залежить від кількості клінічних баз, на яких проводяться дослідження, та обсягу останніх. Монітори мають відвідувати клінічні бази до, під час і протягом деякого часу після закінчення досліджень. Регулярність візитів має забезпечувати проведення адекватного моніторингу.

Монітор зобов’язаний:

• брати участь у забезпеченні правильності проведення та документального супроводу дослідження;
• бути своєрідним посередником між спонсором та безпосереднім виконавцем досліджень;
• перевіряти наявність достатніх ресурсів у дослідників для продовження та підтримання досліджень на належному рівні;
• перевіряти якість і термін придатності досліджуваного препарату, за необхідності організовувати поповнення його запасів у клініці;
• забезпечувати, щоб препарат призначали волонтерам у відповідних дозах та згідно з передбаченим режимом;
• перевіряти, чи своєчасно добровольці отримують інформацію щодо режиму прийому препарату, дотримання відповідного режиму під час участі в дослідженні;
• впевнитись, що процедура документального оформлення обігу препарату (прийом, видача, зберігання, повернення) у межах дослідження дотримується належним чином. Зокрема, препарати, які не були використані під час досліджень, за умов дотримання відповідного законодавства та існування домовленостей із заявником можуть бути використані працівниками клініки для подальшого лікування пацієнтів.

Результати моніторингу з відповідними рекомендаціями щодо усунення виявлених недоліків надаються як спонсорові, так і стороні, що безпосередньо проводить дослідження. Спонсор в свою чергу зобов’язаний централізовано документально фіксувати зміст моніторингових звітів.

Окремо вирізняють поняття «аудит клінічних досліджень», що стосується також клінічної фази визначення біодоступності препаратів. Аудит — систематична і незалежна перевірка діяльності, пов’язаної з проведенням клінічних досліджень, та документації, яка підтверджує їх правомірність і відображає їх зміст. Під час аудита також перевіряється, чи відповідає процедура збору, обробки та передачі інформації вимогам протоколу досліджень, GCP та галузевого законодавства. Аудит може бути спонсорський, контрактний та внутрішній. Під час аудита може бути перевірено хід дослідження чи кваліфікаційний рівень дослідників. Аудит може також проходити в межах інспекторських перевірок місцевими чи міжнародними галузевими організаціями. Аудит буває плановий та позаплановий, коли призначається за фактом виникнення певних інцидентів. Завдання аудита багато в чому аналогічні таким моніторингу:

• переконатися, що дослідження проходить відповідно до встановлених процедур;
• виявити серйозні та систематичні помилки і проблеми;
• переконатися в надійності отриманих результатів;
• контролювати дотримання прав та безпеки добровольців;
• виявити потенціал для подальшої оптимізації подібних досліджень.

Враховуючи, що в залі були присутні представники фармацевтичних фірм та компаній, О. Жмуро більш докладно зупинився на меті та завданнях спонсорського аудита. Важливо, що в деяких країнах передбачено отримання заявником сертифікату аудиторської перевірки, який підтверджує його спроможність і право на проведення подібного контролю. Спонсорський аудит проводиться незалежно і окремо від моніторингу чи інших перевірок. Мета його — перевірка відповідності процедури досліджень протоколам та вимогам GCP. Для проведення аудиту заявник призначає аудиторів — незалежних експертів, ніяким чином не пов’язаних із процедурою дослідження. Спонсор зобов’язаний гарантувати, що аудитори мають необхідний фах і досвід для проведення перевірки. План аудита та його методика мають розроблятися замовником окремо, при цьому необхідно враховувати як вітчизняне законодавство та міжнародні рекомендації, так і особливості самого дослідження. Спостереження та виявлені недоліки аудитор відображає в аудиторському звіті. Ці документи надаються представникам державних регуляторних органів лише за їх вимогою.

З великим інтересом сприйняли присутні доповідь Л. Ковтун, в якій було висвітлено практичні аспекти організації та проведення досліджень з визначення біоеквівалентності в Україні. Вона погодилась із попереднім доповідачем, що принципи GCP необхідно враховувати при організації та проведенні клінічної фази досліджень з визначення біоеквівалентності препаратів. Це пов’язано перш за все з тим, що відповідні стандарти з планування, проведення, моніторингу, аудита та документального оформлення отриманих результатів клінічних випробовувань є гарантом їх достовірності, точності та конфіденційності, а також забезпечують захищеність прав і здоров’я волонтерів.

У нашій державі головним документом, який регламентує порядок організації та проведення досліджень з визначення біоеквівалентності, є Настанова 42-7.1: 2005 «Дослідження біодоступності та біеквівалентності», прийнята наказом МОЗ України № 191 від 25 квітня 2005 р. Л. Ковтун зазначила, що положення цього документа мають застосовуватися при плануванні та проведенні досліджень з визначення біодоступності та біоеквівалентності препаратів, а також при складанні відповідних реєстраційних досьє та їх експертизі. Учасникам семінару було цікаво дізнатися про практичне значення деяких положень цього документа і аспекти їх реалізації. Так, у Настанові чітко визначено, коли і для яких препаратів системної дії необхідно проводити визначення їх біодоступності та біоеквівалентності, наведено рекомендації щодо обрання методики досліджень та їх дизайну, оцінки отриманих результатів. На особливу увагу заслуговує положення Настанови, згідно з яким біоаналітичну частину визначення біоеквівалентності препаратів необхідно проводити відповідно до принципів GLP. Також присутнім у залі представникам фармацевтичних фірм та компаній — потенційним заявникам відповідних досліджень — було цікаво дізнатися про зміст роботи, яку вони мають виконати перед початком їх проведення. Спонсор має чітко обгрунтувати вибір референтного препарату (препарату порівняння). Зазвичай його роль виконує оригінальний (інноваційний) препарат, разом з тим в Україні допускається, щоб референтним препаратом був інший лікарський засіб з визначеною терапевтичною ефективністю. Заявник також повинен надати документацію, яка підтверджує, що досліджуваний препарат виготовлений згідно з правилами GMP, оскільки це є обов’язковою умовою його допуску до відповідних досліджень. Спонсор також зобов’язаний забезпечити наявність достатньої кількості зразків як референтних, так і досліджуваних препаратів, необхідних для проведення усіх етапів і фаз дослідження. При цьому важливо, що кожна піддослідна партія цих препаратів має бути окремо упакована та маркірована для кожного закладу, що проводитиме їх дослідження. У протоколах досліджень необхідно чітко зазначити параметри, методику досліджень і допустимі рівні відхилення отриманих даних від очікуваних результатів. Окремо Л. Ковтун акцентувала увагу присутніх на тому, що результати визначення рівня розчинності in vitro необхідно приводити на серіях як досліджуваного, так і референтного препаратів у вигляді профілів, які відображають залежність рівня розчинності речовини від часу.

Кінцевий звіт про проведені відповідні клінічні дослідження має містити документальне підтвердження того, що клінічні дослідження були проведені згідно з правилами GCP; змістом «Керівних вказівок щодо структури та змісту звітів з клінічного вивчення» (1995 р.).

Загальні результати підписує головний дослідник, а відповідні розділи звіту — відповідальні дослідники.

У ході визначення рівня біоеквівалентності препарату дослідники можуть зіткнутися з таким явищем, як супербіодоступність, коли рівень абсорбції досліджуваного препарату вище за такий референтного. У цьому разі необхідно розглянути можливість корекції складу досліджуваного препарату, щоб зменшити силу його дії. Потім слід надати звіти про біофармацевтичну розробку і заключне порівняльне дослідження біодоступності нового препарату зі зміненим складом і раніше дозованого лікарського засобу. Якщо зміну складу не проведено, рекомендації щодо дозування супербіодоступного препарату необхідно підтвердити результатами клінічних випробовувань. Такий препарат не слід розглядати як терапевтично еквівалентний існуючому референтному препарату. Якщо отримано реєстраційне посвідчення, новий препарат необхідно розглядати як новий лікарський засіб, а не «по суті аналогічний» препарату порівняння.

Л. Ковтун висвітлила вимоги до клінічних баз, на яких проводитимуть дослідження з визначення біодоступності препаратів, та їх персоналу. Так, у клініці має бути можливим проведення всебічного обстеження добровольців і обов’язкове забезпечення відповідних умов та режиму їх перебування в ній. Клінічні бази обов’язково мають включати окремі палати для волонтерів, маніпуляційні, блок інтенсивної терапії, санітарні кімнати, їдальню чи буфет. Необхідно забезпечити належні умови для зберігання препаратів і документації. Штат відповідних клінік має складатися з клініцистів, фармакологів, хіміків-аналітиків, біомедстатистиків, середнього та молодшого медичного персоналу. Дослідники мають володіти досвідом проведення відповідних клінічних досліджень, вміти визначати вміст активних речовин в біоматеріалах, надавати невідкладну медичну допомогу. Необхідно організувати цілодобове спостереження за станом здоров’я волонтерів. Окремою вимогою є ретельне і правильне ведення відповідної документації.

Л. Ковтун зробила наголос на тому, що визначення біоеквівалентності препаратів дозволить не лише відкрити «справжнє обличчя» препаратів, але й ще раз підтвердити їх фармакокінетичні властивості, більш точно встановити рівень їх безпеки та підтвердити ефективність. Окрім того, за наявності визначеного рівня біоеквівалентності та біодоступності препарату його клінічні дослідження можна виконувати на більш якісному рівні та в коротші терміни.

У наступних номерах «Щотижневика АПТЕКА» читайте продовження огляду семінару. n

*Коли верстався номер Наказом МОЗ України № 373 від 22 липня 2005 р. затверджено та введено в дію Настанову з клінічних досліджень «Лікарські засоби. Належна клінічна практика», яка набуде чинності з 1 січня 2006 р.

Олександр Сіроштан,
фото Ігоря Кривінського