Самый «молодой» класс антигипертензивных препаратов. Что мы о нем знаем?

Артериальная гипертензия…Казалось бы, об этом заболевании ученым и клиницистам известно уже так много: вскрыты глубинные патофизиологические механизмы его развития, внедрены в широкую медицинскую практику десятки различных гипотензивных средств, разработаны рекомендации и государственные программы по его диагностике и лечению пациентов…Тем не менее, вопрос оптимизации терапии больных с артериальной гипертензией (АГ) остается по-прежнему одной из самых насущных проблем современной медицины. В результате научных исследований, ведущихся в этой области, в распоряжении клиницистов регулярно появляются новые данные о роли и месте в лечении пациентов с АГ уже известных и широко применяемых классов антигипертензивных средств, а также принципиально новые лекарственные препараты, призванные сделать антигипертензивную терапию еще более эффективной и безопасной. Последние десятилетия ознаменовались значительным прорывом в фармакотерапии пациентов с АГ, и на сегодняшний день известно 5 основных классов антигипертензивных препаратов, являющихся препаратами первого ряда при лечении АГ. Самым последним из них, появившимся на мировом фармацевтическом рынке лишь в середине 90-х годов XX столетия, стали антагонисты рецепторов (АР) ангиотензина II — препараты, обладающие высокоспецифическим механизмом действия, и, помимо собственно антигипертензивного, целым рядом других благоприятных клинических эффектов, которые активно изучаются в настоящее время. Пристальное внимание к препаратам этой группы со стороны ученых и практикующих врачей было приковано и во время симпозиума «Современный класс средств в лечении артериальной гипертонии — теперь реальность», проходившего в рамках XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Однако следует признать, что в силу ряда причин АР ангиотензина II пока еще не нашли столь же широкого применения в клинической практике, как представители более «ранних» классов антигипертензивных средств. Так, в прозвучавшем во время симпозиума докладе Юрия Белоусова, Главного клинического фармаколога Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующего кафедрой клинической фармакологии факультета усовершенствования врачей Российского государственного медицинского университета, члена-корреспондента РАМН, профессора, доктора медицинских наук, были приведены данные фармакоэпидемиологического обзора, проведенного методом анкетного опроса врачей и пациентов в различных регионах сотрудниками Российского государственного медицинского университета и Санкт-Петербургского государственного медицинского университета и посвященного изучению частоты использования в России антигипертензивных средств. Как показал анализ его результатов, наиболее применяемым классом антигипертензивных средств в РФ являются ингибиторы АПФ (их назначают 32% опрошенных врачей), за ними в порядке убывания следуют блокаторы b-адренорецепторов, диуретики, антагонисты кальция, препараты с центральным механизмом действия. А вот АР ангиотензина II, как отметил Ю. Белоусов, в РФ пациентам с АГ пока назначаются незаслуженно редко — лишь в 2% случаев. В значительной степени это может быть обусловлено недостаточной информированностью специалистов здравоохранения о данных препаратах и их возможностях. Так что же сегодня мы знаем о представителях этого современного класса антигипертензивных средств, их фармакологических свойствах, механизме действия и клинических преимуществах?

Юрий Карпов Роль и место АР ангиотензина II в терапии пациентов с АГ, а также при сочетании ее с другими сопутствующими патологиями исчерпывающе изложил, открывая симпозиум, Юрий Карпов, профессор, руководитель отдела ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова Российского кардиологического научно-производственного комплекса Министерства здравоохранения и социального развития РФ. Он отметил, что, рассматривая подходы к выбору препаратов для лечения пациентов с АГ, надо четко представлять его цель. Еще в середине 90-х гг. прошлого столетия сформировалось представление о том, что ею является максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у лиц с повышенным артериальным давлением (АД). Безусловно, врач подходит к лечению каждого пациента индивидуально, опираясь при этом на собственные знания, и вправе выбрать любой существующий антигипертензивный препарат. При этом особое значение придается наличию у пациента тех или иных сопутствующих заболеваний и осложнений (сердечной недостаточности, стенокардии, сахарного диабета (СД), хронических обструктивных заболеваний легких и др.), которые могут существенно сузить возможности этого выбора и «склонить чашу весов» в сторону определенного класса антигипертензивных средств, обладающего в этих ситуациях подтвержденными клиническими преимуществами. Ярким примером подобного служит, например, целесообразность назначения ингибиторов АПФ при АГ, осложненной сердечной недостаточностью, и блокаторов b-адренорецепторов при наличии сопутствующей стенокардии.

Каково же в этом контексте место АР ангиотензина II в терапии пациентов с АГ? Впервые препараты этой группы стали доступны для применения в клинической практике в 1994 г., когда на рынке появился первый представитель этого класса — лозартан. При этом «рождение» АР ангиотензина II как класса нельзя назвать случайным — стоит лишь вспомнить, что 80–90-е гг. XX века ознаменовались активным изучением роли именно ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе АГ и ее осложнений. В этот период было сделано много важных открытий, в том числе установлена роль повышенной продукции ангиотензина II в тканях как в формировании стойко повышенного АД, так и развития органных поражений. Тогда же сформировалось предположение, что попытки воздействовать на РААС на новом, более специфическом уровне могут быть еще более успешны, чем применение уже разработанных на то время ингибиторов АПФ, механизм действия которых заключается в торможении превращения неактивного пептида ангиотензина I в мощный вазоконстриктор ангиотензин II. Кроме того, интерес к созданию АР ангиотензина II был обусловлен еще и полученными в то время данными о возможном наличии других путей образования ангиотензина II, не опосредованных АПФ. Тогда и появилась идея разработки средств, блокирующих рецепторы к ангиотензину II, а значит, не зависящих от пути синтеза этого вещества. Созданные препараты АР ангиотензина II избирательно блокируют рецепторы I типа, «нивелируя» физиологические эффекты воздействия на них ангиотензина II: вазоконстрикцию, высвобождение альдостерона и вазопрессина, угнетение высвобождения ренина, усиление оксидативных процессов, активацию симпатической нервной системы, почечную реабсорбцию ионов натрия и воды, стимуляцию клеточного роста и пролиферацию. При этом активация рецепторов ангиотензина II 2 типа, напротив, приводит к вазодилатации, усилению продукции брадикинина и высвобождения оксида азота, ускорению апоптоза, замедлению клеточной пролиферации и др. (Siragy H., 1999). Следует отметить, что в настоящее время известны и другие типы рецепторов ангиотензина II, но их физиологическое значение пока окончательно не установлено.

Созданные АР ангиотензина II оказались действительно высокоэффективными антигипертензивными средствами, но, пожалуй, ключевым их преимуществом стал высокий профиль безопасности и отличная переносимость. Как известно, на фоне применения ингибиторов АПФ, также воздействующих на РААС, отмечается повышение содержания брадикинина, в частности в тканях бронхолегочной системы, что может у части больных приводить к развитию такой нежелательной побочной реакции, как кашель, который порой может становится причиной отмены назначенного лечения. Назначение же АР ангиотензина II не сопряжено с риском развития подобных побочных эффектов, и за счет лучшей переносимости в подобных случаях может быть более предпочтительным. Это явилось главным аргументом в пользу применения АР ангиотензина II на начальном этапе их клинического использования, и определенное время эти препараты оставались «в тени» ингибиторов АПФ, занимая по сравнению с ними относительно небольшой сегмент в структуре назначаемых антигипертензивных препаратов. Тем не менее, ученые продолжали изучать и другие потенциальные преимущества назначения АР ангиотензина II. В частности, в ходе многоцентрового рандомизированного клинического исследования LIFE были установлены преимущества лозартана перед блокаторами b-адренорецепторов в плане улучшения отдаленного исхода заболевания, снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений при применении в течение 5 лет у более чем 9 тыс. пациентов с АГ и верифицированным методом электрокардиографии значительным увеличением массы миокарда левого желудочка. Уровень контроля АД был сопоставим в основной и контрольной группах, но оказалось, что лозартан в большей степени способствовал регрессу гипертрофии левого желудочка. На фоне его приема снижался риск сердечно-сосудистой смертности и развития осложнений, и особенно — инсульта, отмечалось снижение риска развития СД, что в совокупности послужило веским доказательством успешности данной терапевтической стратегии (Ibsen H. et al., 2003).

Следует отметить, что кроме исследования LIFE, недавно завершился ряд других крупномасштабных проектов по изучению влияния АР ангиотензина II на прогноз заболевания у пациентов с АГ. Так, результаты исследования SCOPE продемонстрировали существенное снижение риска развития острого нарушения мозгового кровообращения у пациентов пожилого возраста с изолированной систолической АГ на фоне приема кандесартана (Lithell H. et al., 2003; Papademetriou V. et al., 2004). Помимо того, было показано, что снижение АД у данной категории больных не сопровождается развитием либо усугублением когнитивных нарушений. Предварительные результаты еще до конца не завершенного исследования MOSES также свидетельствуют о снижении на фоне терапии эпросартаном (по сравнению с группой больных, принимавших антагонист кальция нитрендипин) риска развития сердечно-сосудистых и повторных цереброваскулярных осложнений у пациентов с АГ и уже перенесенным ранее инсультом. Таким образом, данные сравнительного изучения роли АР ангиотензина II в первичной и вторичной профилактике нарушений мозгового кровообращения продемонстрировали преимущества препаратов этой группы (Schrader J. et al., 2005).

Не менее интересны и результаты, полученные при изучении в ходе двойного слепого контролируемого клинического исследования VALUE другого современного представителя АР ангиотензина II — валсартана. Это исследование ответило на вопрос, насколько эффективна у пациентов с АГ группы высокого риска комбинированная терапия с применением диуретиков и препаратов данной группы. В качестве препарата сравнения в исследовании VALUE был выбран антагонист кальция пролонгированного действия амлодипин. Хотя параллелей в уровне снижения АД под влиянием этих препаратов не было выявлено, тем не менее был отмечен другой важный аспект — при достижении в течение первых 6 мес лечения АД ниже 140/90 мм рт. ст. при назначении обоих препаратов отмечали достоверное снижение риска развития инфаркта, инсульта, а при приеме валсартана — достоверно более выраженное снижение частоты госпитализации в связи с прогрессированием сердечной недостаточности (Weber M.A. et al., 2004; Sever P., 2004). Полученные в исследовании VALUE данные еще раз подтверждают целесообразность стратегии раннего назначения комбинации лекарственных средств, чтобы как можно быстрее достичь целевых уровней АД у пациентов группы высокого риска (Julius S. et al., 2004). Следует также подчеркнуть, что, как и в исследовании LIFE, в исследовании VALUE было показано значимое снижение частоты возникновения СД II типа у пациентов, принимавших АР ангиотензина II, достигнутое по сравнению даже с метаболически «нейтральным» препаратом группы антагонистов кальция.

Вызывают интерес и возможности применения АР ангиотензина II у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Тем более что необходимость включения в схему комплексной терапии данной категории больных влияющих на РААС ингибиторов АПФ уже давно не вызывает сомнений. Будут ли эффективны в этом случае АР ангиотензина II, оказывающие более специфическое воздействие на РААС? Ответить на этот вопрос помогли результаты недавно завершившегося многоцентрового двойного слепого плацебо-конролируемого рандомизированного исследования CHARM, в ходе которого изучалось влияние кандесартана на течение и прогноз хронической сердечной недостаточности. В исследование включали пациентов группы высокого кардиоваскулярного риска с разной степенью выраженности сердечной недостаточности, в частности, отдельную подгруппу составили пациенты со значительно сниженной фракцией выброса левого желудочка (менее 40%).

Как свидетельствуют результаты исследования CHARM, включение кандесартана в схему лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью приводит к уменьшению функционального класса сердечной недостаточности, снижению частоты госпитализации и уменьшению количества случаев внезапной сердечной смерти, а также смертности вследствие прогрессирования заболевания (Pfeffer M.A. et al., 2003; O’Meara E. et al., 2004; Solomon S.D. et al., 2004). Интересен тот факт, что эти прогностически благоприятные эффекты кандесартана проявляются как при использовании его в комбинации с ингибиторами АПФ, так и при назначении в режиме монотерапии при непереносимости последних. (Erhardt L.R., 2005). Таким образом, полученные доказательства эффективности АР ангиотензина II при сердечной недостаточности могут внести весомый вклад в дальнейшее развитие новых представлений и стратегий фармакотерапии у данной категории больных (Hasegawa H., Komuro I., 2004).

Нельзя не упомянуть и о том, что в нескольких исследованиях были убедительно показаны нефропротекторные свойства АР ангиотензина II. Так, у пациентов с АГ и СД II типа с уже имеющейся микроальбуминурией, являющейся фактором риска и предиктором развития диабетической нефропатии, были подтверждены нефропротекторные свойства ирбесартана, в частности его способность замедлять темпы нарастания выраженности протеинурии и прогрессирования данного осложнения (Parving H.H. et al., 2001). Результаты исследование RENAAL свидетельствуют о благоприятном влиянии лозартана на функциональное состояние почек у пациентов с уже сформированной диабетической нефропатией: на фоне приема препарата достоверно замедляются темпы ее прогрессирования и нарастания концентрации креатинина в плазме крови, достоверно уменьшается выраженность протеинурии, снижается частота случаев развития терминальных стадий почечной недостаточности (Rayner B., 2004). При этом интересно, что выраженность нефропротекторного эффекта на фоне приема указанных препаратов не была связана с динамикой снижения АД, что свидетельствует о наличии у АР ангиотензина II независимых нефропротекторных свойств.

Как подчеркнул Ю. Карпов, на сегодняшний день АР ангиотензина II по-прежнему являются одним из наиболее хорошо переносимых пациентами классов антигипертензивных средств, что является важнейшим аргументом в пользу их широкого применения. По сравнению с ингибиторами АПФ препараты этой группы обеспечивают более полную блокаду РААС, частота побочных реакций при их применении сопоставима с таковой у плацебо, а сухой кашель не наблюдается. Этот класс антигипертензивных средств уже «вышел из тени» ингибиторов АПФ, и сегодня назначение АР ангиотензина II в связи с непереносимостью последних — всего лишь одна из терапевтических сфер их использования. Препараты этой группы могут найти широкое применение при АГ в сочетании с различными поражениями почек (диабетической нефропатией, микроальбуминурией, протеинурией), гипертрофией левого желудочка, сердечной недотаточностью.

Ирина Чазова, профессор, руководитель отдела системных гипертензий Института кардиологии им. А.Л. Мясникова, отметила, что так как пациенты с АГ нуждаются в постоянной фармакотерапии, основным требованием к антигипертензивным средствам является прежде всего хорошая переносимость при длительном применении, в свою очередь позволяющая обеспечить высокую комплаентность больных, ведь наряду с неадекватным контролем АД, недостаточной информированностью об осложнениях АГ и недооценкой тяжести собственного состояния побочные эффекты также являются одной из наиболее частых причин отказа больного продолжать лечение. Как отметила И. Чазова, при приеме препаратов класса АР ангиотензина II приверженность пациентов к соблюдению режима антигипертензивной терапии можно оценить как одну из самых хороших. Причинами этого являются достаточная антигипертензивная эффективность, подтвержденная в ходе целого ряда проведенных в соответствии с принципами доказательной медицины клинических исследований, удобство приема (1 раз в сутки), высокий профиль безопасности. Это позволяет рекомендовать препараты данного класса практически большинству пациентов с АГ. И. Чазова также поделилась предварительными результатами собственных клинических исследований применения лозартана у пациентов с АГ различной степени тяжести. На фоне назначения препарата или его фиксированной комбинации с диуретиком у больных эффективно снижался уровень систолического и диастолического АД, отмечалось улучшение показателей суточного профиля АД, что свидетельствует о надежном и длительном антигипертензивном эффекте.

Таким образом, на сегодняшний день в распоряжении клиницистов появился новый класс препаратов, характеризующийся высоким профилем безопасности и отличной переносимостью, которые, несомненно, заслуживают более широкого применения при АГ в повседневной клинической практике. n

Елена Барсукова,
фото автора

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!