Информации больше — проблемы сложнее?

НЕПРЕКРАЩАЮЩИЕСЯ ДЕБАТЫ

Одно из заседаний 55-й ежегодной научной сессии Американского колледжа кардиологии так и называлось — «Противоречия вокруг гиполипидемической терапии». Оживленные дебаты, которые разгорелись в воскресный день 12 марта в Атланте, вполне оправдали это название (American College of Cardiology Foundation, 2006). Профессор Нейл Стоун (Чикаго) выступил первым, остановившись на положениях третьего отчета экспертной группы Национальной образовательной программы по гиполипидемической терапии (National Cholesterol Education Program — NCEP) «Группа по лечению взрослых III» (Adult Treatment Panel III — ATP III). Согласно заключениям экспертов, целью гиполипидемической терапии является, прежде всего, снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛПНП). По достижении целевого показателя производится модификация других факторов риска, таких как метаболический синдром и прочие нарушения липидного профиля (гипертриглицеридемия, снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХЛПВП)) (National Institutes of Health, 2001). Следует отметить, что действующими европейскими рекомендациями у пациентов с установленным диагнозом заболевания сердечно-сосудистой системы целевое значение ХЛПНП принято на том же уровне — <2,5 ммоль/л (100 мг/дл) (De Backer G.C. et al., 2003) (табл. 1).

Таблица 1

Целевые значения ХЛПНП в зависимости от выраженности риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы

В выступлении д-ра Ричарда Данбэра (Филадельфия) речь шла о преимуществах современной интерпретации показателей липидного спектра крови в качестве факторов риска и целевых параметров фармакотерапевтических вмешательств. Он отдельно остановился на пользе определения холестерина не-липопротеидов высокой плотности (Хне-ЛПВП) (общий холестерин минус ХЛПВП) как цели терапии пациентов с высоким уровнем триглицеридов (>200 мг/дл). Целевым значением ХЛПНП у пациентов с выраженным увеличением количества сывороточных триглицеридов следует считать таковое для ХЛПНП + 30 мг/дл (ATP III). Р. Данбэр призвал использовать показатель Хне-ЛПВП в качестве цели первого уровня значимости у всех пациентов, а не только с высокой триглицеридемией. Д-р Алан Браун (Иллинойс) отметил, что к вопросу о необходимости определения других параметров липидного спектра, помимо ХЛПНП, существует неоднозначное отношение. По его мнению, такой подход следует применять у пациентов с недостаточной эффективностью терапии. Уровень ХЛПНП является значимым фактором риска у пациентов с нормальным уровнем триглицеридов, но его недостатком является высокая вариабельность у конкретного пациента. Более постоянным и поэтому важным фактором риска как у пациентов с нормальным, так и повышенным уровнем триглицеридов является Хне-ЛПВП, подчеркнул А. Браун.

Д-р Беатрис Коломб (Дейвис), ведущий исполнитель крупного исследования, финансируемого из федерального бюджета и посвященного эффектам статинов в отношении несердечных факторов риска (включая когнитивные способности, поведение и серотониновый обмен) (Golomb B.A. et al., 2004), выразила обеспокоенность тем, что если в исследованиях статинов не принимают участие пациенты, у которых на этапе включения определяли побочные эффекты такой терапии, исследователи не получают важной информации о результатах лечения больных, у которых вероятны отсроченные побочные эффекты. В качестве последних Б. Коломб назвала влияние статинов на функции митохондрий и серотониновый обмен.

РОЗУВАСТАТИН ТАКОЙ ЖЕ, КАК ОСТАЛЬНЫЕ?

По вполне понятным причинам вопросы о преимуществах в эффективности одних препаратов группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы над другими привлекают к себе значительное и неослабевающее внимание. Пищей для размышлений послужили, в частности, результаты открытого в параллельных группах рандомизированного исследования продолжительностью 6 нед, в котором изучали связь между дозами розувастатина, аторвастатина, симвастатина и правастатина (STELLAR* Trial). Его участниками стали 2431 взрослый с гиперхолестеринемией (160≤ХЛПНП<250 мг/дл, триглицериды <400 мг/дл). Спустя 6 нед результаты дозозависимого анализа показали, что розувастатин в дозе 10–80 мг снижает показатель ХЛПНП в среднем на 8,2% больше, чем аторвастатин в дозе 10–80 мг, на 26% — чем правастатин (10–40 мг) и на 12–18% больше, чем симвастатин (10–80 мг) (р<0,001) (табл. 2). Среднее значение повышения показателя ЛПВП в группе пациентов, принимавших розувастатин, составило 7,7–9,6%, в других группах — от 2,1 до 6,8%. Кроме того, розувастатин снижал показатель общего холестерина существенно больше, чем все другие препараты (р<0,001), и триглицеридов — чем симвастатин и правастатин (р<0,001). Целевое значение ХЛПНП согласно АТР III было достигнуто у 82–89% пациентов, получавших розувастатин в дозе 10–40 мг, и у 69–85% — аторвастатин (10–80 мг). Европейский целевой показатель ХЛПНП <3,0 ммоль/л (имеются ввиду более ранние рекомендации 1998 г.) отмечали у 79–92% пациентов в группе розувастатина и у 52–81% — аторвастатина. Переносимость препаратов не отличалась (Jones P.H. et al., 2003).

Таблица 2

Снижение (%) показателя ХЛПНП по истечении 6 нед терапии по сравнению с исходным уровнем (количество пациентов в каждой группе составило 156–167) (Jones P.H. et al., 2003)

*Crestor 10 мг снижает ХЛПНП статистически значимо больше, чем аторвастатин 10 мг; правастатин 10, 20 и 40 мг; симвастатин 10 мг, 20 и 40 мг…
†Crestor 20 мг снижает ХЛПНП статистически значимо больше, чем аторвастатин 20 и 40 мг; правастатин 20 и 40 мг; симвастатин 20, 40 и 80 мг…
‡Crestor 40 мг снижает ХЛПНП статистически значимо больше, чем аторвастатин 40 мг; правастатин 40 мг; симвастатин 40 и 80 мг…

Некоторые рекламные утверждения, которые компания «AstraZeneca» после появления результатов исследования STELLAR* использовала в телевизионной и печатной рекламе, вызвали направление в адрес компании предупреждающего письма от соответствующего отдела Центра по оценке и исследованиям лекарственных средств (Center for Drug Evaluation and Research — CDER) Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) с требованием немедленно прекратить их распространение. Утверждение, вызвавшее реакцию FDA, было следующим: «В исследовании STELLAR* обычная начальная доза Crestor была более эффективной в отношении снижения уровня холестерина, чем наиболее часто применяемые дозы других лекарственных средств (этой группы)». FDA посчитало это сравнение вводящим в заблуждение, поскольку оно опирается исключительно на данные, которые не применимы к сравнению лекарственных средств, таких как «наиболее часто применяемые дозы» (most common doses) или начальные (стартовые) дозы. При этом были проигнорированы данные, которые не поддерживают утверждение о превосходстве, содержащееся в рекламе. А именно, указано в предупреждающем письме, сравнение с Lipitor^® является вводящим в заблуждение, поскольку в действительности Crestor ни в одной из одобренных доз не превосходил в статистически значимой степени Lipitor^® в дозе 80 мг согласно результатам STELLAR*. В исследовании указано: «лучшее снижение ХЛПНП (55%) было достигнуто в группе принимавших розувастатин в дозе 40 мг и не отличалось в статистически значимой степени … от другого высокого показателя снижения ХЛПНП (51%), отмеченного в группе пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 80 мг» (Jones P.H. et al., 2003). Больше того, гласит текст письма, Crestor в дозе 10 мг не был более эффективным в статистически значимой степени в отношении снижения ХЛПНП, чем Lipitor^® в дозе 20 и 40 мг. Сравнение наиболее часто применяемых или начальных доз, подчеркивается в документе, не имеет отношения к реальной эффективности лекарственных средств. Начальные и наиболее распространенные дозы отражают множество обстоятельств, в том числе, изученность доз в ходе клинических испытаний, коммерческие соображения, проблемы безопасности; однако они не относятся к числу факторов, имеющих отношение к сравнительной эффективности (FDA, 2005).

Таким образом, как это обычно бывает, все зависит от дозы. Сравнению эффективности розувастатина и аторвастатина в отношении снижения ХЛПНП у больных сахарным диабетом ІІ типа было посвящено рандомизированное двойное слепое исследование URANUS. Участников разделили на две группы примерно по 230 человек, которые начали принимать розувастатин в дозе 10 мг или аторвастатин 10 мг. Затем на протяжении 12 нед дозы постепенно повышали (для розувастатина максимально — 40 мг, аторвастатина — 80 мг) до достижения целевого европейского показателя ХЛПНП <3 ммоль/л. На основании результатов исследования авторы сделали вывод о том, что розувастатин был более эффективен (отличие статистически значимо) для достижения целевого показателя ХЛПНП по сравнению с аторвастатином (отличие статистически значимо) как в начале терапии, так и при последующей титрации доз (Berne C., Siewert-Delle A; URANUS study investigators, 2005). В этом исследовании отправной точкой была выбрана доза 10 мг для обоих препаратов. Обратимся к инструкциям. Относительно Crestor там указано, что препарат назначают в дозе 5–40 мг. В инструкции FDA указывается, что обычно в качестве стартовой используется доза 10 мг; в европейской — 5–10 мг. Там же отмечается, что доза 40 мг может быть предусмотрена только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высокой степенью риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы (в частности, при семейной гиперхолестеринемии), у которых не было достигнуто целевых значений при приеме препарата в дозе 20 мг и которые будут находиться под наблюдением специалистов.

Насколько обоснованным является использование в исследовании URANUS в качестве начальной (с которой начинается титрование) дозы Crestor 10 мг и Lipitor^® тоже 10 мг? Являются ли препараты в таких дозах терапевтически эквивалентными? Согласно позиции Американского колледжа клинической фармации (American College of Clinical Pharmacy — ACCP) «терапевтически эквивалентные лекарственные средства отличаются по химическому составу, но вызывают практически одинаковые терапевтические эффекты и обладают схожими профилями токсичности. Обычно эти препараты принадлежат к одному терапевтическому классу» (Guidelines for therapeutic interchange. ACCP, 1993). Авторы исследования, целью которого было установить дозы розувастатина, эквивалентные таковым у других препаратов класса ГМГ-КоА-редуктазы, сделали вывод о том, что при необходимости замены одного препарата другим могут использоваться следующие эквиваленты: розувастатин 5 мг = аторвастатин 10 мг = симвастатин 20 мг = правастатин 40 мг = ловастатин 40 мг = флувастатин 80 мг. Установленным соотношением, указывают исследователи, можно пользоваться и при других исходных дозах. Так, розувастатин в дозе 20 мг примерно эквивалентен аторвастатину 40 мг или симвастатину 80 мг (Kendrach M., 2004). Как видим, критерии для сравнения следует выбирать обоснованно. Выводы предлагаем сделать вам, уважаемые читатели.

РЕШЕНЫ ЛИ ПРОБЛЕМЫ БЕЗОПАСНОСТИ?

Предупреждающее письмо, о котором шла речь выше, является вторым из полученных компанией за 4 мес по поводу промоционной активности относительно препарата Crestor. Одно из утверждений, которое стало причиной направления первого письма, было следующим: «Лекарственное средство может быть наиболее эффективным, как и безопасным». Это утверждение является вводящим в заблуждение, поскольку оно приуменьшает риск, связанный с приемом Crestor в дозе 40 мг. Его наличие побудило компанию в 2003 г. предпринять «особые меры по распространению» Crestor в дозе 40 мг и провести 3 долговременных постмаркетинговых исследования для дальнейшей оценки препарата в дозе 40 мг. В инструкции к Crestor эта проблема нашла отражение в следующем виде: «Crestor в дозе 40 мг должен быть предназначен для пациентов, у которых целевой показатель ХЛПНП не достигнут при приеме препарата в дозе 20 мг». FDA не располагает, указывается в письме, достаточными доказательствами или убедительным клиническим опытом, свидетельствующими, что Crestor во всех дозах «столь же безопасен», как и другие статины.

Другое утверждение, вызвавшее обеспокоенность FDA, формулировалось следующим образом: «Ученые FDA, ответственные за одобрение и текущее наблюдение за Crestor, … публично подтвердили, что Crestor эффективен и безопасен; проблемы, которые поднимались, не имеют медицинского и научного основания». Цитата из www.fda.gov была датирована 19 ноября 2004 г., однако, отмечено в документе, на сайте FDA нет утверждений, заключающих, что «проблемы… не имеют медицинского и научного основания». В действительности, отмечается в письме, недавние публичные заявления FDA противоречат этому заключению. Так, в статье «Washington Post» «Кампания по борьбе против Crestor» от 18 ноября 2004 г., посвященной проблемам безопасности Crestor, поднятой группой по защите потребителей «Public Citizen», процитировано высказывание Стивена Галсона, действующего директора CDER FDA: «Агентство очень беспокоится о препарате Crestor со дня его одобрения, и мы наблюдаем за ним очень тщательно». Далее С. Галсон отметил, что Агентство «обеспокоено теми же проблемами с Crestor, что и «Public Citizen».

По сообщению «New York Times», Дэвид Грэхем, заместитель директора Управления по безопасности лекарственных средств (Office of Drug Safety) FDA 18 ноября 2004 г. назвал розувастатин в числе пяти препаратов, находившихся в то время на рынке США, безопасность которых требует «наиболее серьезного внимания» (Harris G., 2004). Противоречивых мнений по этому поводу не стало меньше после публикации результатов анализа сообщений о побочных эффектах, поступивших в FDA в течение года после выведения препарата на рынок в 2003 г., в сравнении с аналогичными данными за тот же период по препаратам Lipitor^® (аторвастатин), Zocor^® (симвастатин) и Pravachol^® (правастатин). Авторы исследования также сравнили данные о побочных эффектах розувастатина, трех упомянутых статинов и препарата Baycol (церивастатин, отозван с рынка в 2001 г.) в течение первого года маркетинга каждого из них (Alsheikh-Ali A.A. et al., 2005; Altman L.K., Saul S., 2005). По данным анализа, у пациентов, принимавших розувастатин, отмечали рабдомиолиз, протеинурию, нефропатию и почечную недостаточность в 8 раз чаще по сравнению с принимавшими правастатин, в 6,5 — аторвастатин и 2,2 — симвастатин. По сравнению с церивастатином, побочные эффекты при использовании розувастатина развивались в 2 раза реже. Вместе с тем, абсолютная частота появления указанных серьезных побочных эффектов была низкой у всех препаратов, составив на 1 млн назначений 28 для розувастатина, 13 — симвастатина, 3,5 — правастатина и 4,3 — аторвастатина. Побочные эффекты розувастатина развивались относительно рано, в течение первых 12 мес от начала лечения, и 62% из них отмечены при приеме препарата в суточной дозе 10 мг и менее. Вообще «статины как класс являются безопасными лекарственными средствами. Их широко применяют почти 20 лет, и результаты многих исследований свидетельствуют, что при применении статинов снижается риск возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы, инсульта и общая смертность», — отметил д-р Ричард Карас, ведущий автор этого постмаркетингового исследования (Аmerican Нeart Association, 2005).

Более скептическое мнение выразил д-р Скотт Гранди, автор редакционной статьи, сопровождавшей отчет. «Я не вижу четких доказательств обоснованности предпочтения одного статина другому, — сказал он во время пресс-конференции. — На основании результатов этого исследования я не могу заключить, что розувастатин более опасен, чем другие статины». Д-р С. Гранди отметил неполноценность сообщений о побочных эффектах как способа оценки профиля безопасности лекарственных средств и подчеркнул, что в марте 2005 г. FDA ответило отрицательно на предложение организации по защите потребителей «Public Citizen» отозвать розувастатин с рынка США. «FDA располагало теми же (что и д-р. Р. Карас) данными о побочных эффектах, но при этом не сочло, что розувастатин более опасен, чем другие статины», — сказал д-р С. Гранди (Zoler M.L., 2005).

НОВЫЙ ВИТОК СПОРОВ

В марте 2005 г. были получены результаты исследования ASTEROID, которые свидетельствовали о том, что при применении розувастатина в дозе 40 мг в течение 2 лет объем атероматозных бляшек (ОАБ) во всех исследованных сосудах снизился на 0,79% (медиана), общий ОАБ в наиболее поражаемых сосудах диаметром около 10 мм уменьшился на 9,1% (медиана), общий объем атероматозных отложений во всех исследованных сосудах уменьшился на 6,8% (медиана). Все отличия были статистически значимы (р<0,001). Эта информация в очередной раз всколыхнула медицинскую общественность. Ведущий автор ASTEROID д-р Стивен Ниссен, новый президент Американского колледжа кардиологии (American College of Cardiology — АСС), назвал результаты исследования «ошеломляюще позитивными». С. Ниссен отметил, что исследование не дало ответ на вопрос, связано ли уменьшение объема атероматозных отложений с риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. Другие гиполипидемические препараты, такие как Lipitor^®, Zocor^® и Vytorin (эзетимиб + симвастатин, «Merck&Co., Inc»), могут действовать подобным образом, отметил ученый. Он сказал также, что каких-то необычных проблем с безопасностью Crestor во время исследования не было, хотя его продолжительность была небольшой (Reuters, 2006). Вопрос в том, как врачи воспримут результаты этого исследования, говорил С. Ниссен. Будут ли пациенты говорить: «О, мы можем пустить в обратном направлении стрелки часов болезни (сердца)!»?

В заявлении Роберта Экеля, президента Американской ассоциации кардиологов (American Heart Association — AHA), отмечается, что ASTEROID «не является исследованием, сфокусированным на изучении исходов заболевания, но его результаты показали, что выраженное снижение уровня ХЛПНП ведет к обратному развитию атеросклероза. Это стало еще одним доказательством того, что снижение ХЛПНП <70 мг/дл у пациентов с ишемической болезнью сердца может быть полезным». АНА рекомендует, продолжил Р. Экель, чтобы у всех пациентов с ишемической болезнью сердца, другими заболеваниями сосудов атеросклеротической природы, сахарным диабетом уровень ХЛПНП был <100 мг/дл. Дальнейшее снижение до <70 мг/дл также имеет смысл, подчеркнул Р. Экель (Brookes L., 2006).

После представления на заседании сессии АСС результаты ASTEROID были опубликованы онлайн в журнале «JAMA» в сопровождении редакционной статьи, в которой по отношению к исследованию звучат в основном критические нотки. Недостатками исследования, как отмечено в статье, является, в частности, следующее:

• отсутствие контрольной группы, пациенты которой получали бы менее агрессивное лечение (по мнению авторов исследования, было бы неэтичным назначать пациентам группы высокого риска менее интенсивную терапию; оппоненты утверждают, что риск у большинства пациентов не был очень высоким; к тому же уровни ХЛПНП были повышены только умеренно, и, согласно существующим рекомендациям, большинству пациентов могла быть назначена менее интенсивная терапия);
• неясно влияние на результаты исследования наличия в анамнезе предшествующих курсов терапии статинами;
• исследование не предоставило определенной информации относительно связи величины снижения ХЛПНП и выраженности регрессии атеросклероза;
• отсутствует информация о влиянии розувастатина на частоту развития осложнений со  стороны сердечно-сосудистой системы; хотя исследование применения Crestor для первичной профилактики (JUPITER) уже проводилось, необходимы дальнейшие испытания для оценки пользы розувастатина по сравнению с другими статинами, а также определения связи пользы с регрессией атеросклероза (Ridker P.M., 2003).

В настоящее время, отмечается в редакционной статье «JAMA», существуют данные о том, что основная польза статинов состоит в стабилизации богатых липидами атероматозных отложений. Хотя по результатам более раннего исследования REVERSAL было выявлено только прекращение прогрессирования атеросклероза при приеме аторвастатина в высоких дозах, клинический эффект такого же режима приема препарата в исследовании PROVE IT-TIMI 22 характеризовался значительным снижением частоты сердечно-сосудистых событий (Cannon C.P. et al., 2004; Nissen S.E. et al., 2004). Скажется ли более значительное снижение уровня ХЛПНП (53 по сравнению с 46%) и более выраженное повышение ЛПХВП (15 по сравнению с 3%), отмеченное в исследовании розувастатина ASTEROID (по сравнению с исследованием аторвастатина REVERSAL), на частоте сердечно-сосудистых событий, остается неясным (Blumenthal R.S., Kapur N.K., 2006).

Компания «Pfizer» в пресс-релизе также критически отозвалась об исследовании ASTEROID, указав, в частности, следующее:

• в этом исследовании уменьшение ОАБ выявлено не впервые; по результатам исследования REVERSAL, в котором сравнивали эффекты лечения на  протяжении 18 мес аторвастатином и другим статином, у пациентов с выраженными атероматозными отложениями при приеме Lipitor^® общий объем отложений уменьшился на 5,9% (р<0,001);
• сравнивать результаты ASTEROID и REVERSAL не представляется возможным, так как исследование розувастатина является открытым, без использования препарата сравнения;
• клинические результаты, подтверждающие значительную пользу применения Lipitor^®, представлены в большом количестве исследований; количество пациентов/лет, принимавших Lipitor^®, является одним из наибольших среди всех препаратов — 115 млн человек.

Таким образом, интерес к проблеме безопасной и эффективной гиполипидемической терапии очень высок. Однако большинство связанных с этим противоречий лежат, прежде всего, в коммерческой и теоретической плоскостях. Значительный перевес пользы над риском такого вмешательства для пациентов очевиден: это предупреждение свыше 3 тыс. летальных исходов, 4 тыс. нефатальных инфарктов миокарда, 10 тыс. осложнений заболеваний сердечно-сосудистой системы против 40 случаев рабдомиолиза, приводящих к 6 случаям почечной недостаточности и 1 летальному исходу на 1 млн больных в год (Leiden J., 2006). Цифры говорят сами за себя, не правда ли? n

Пресс-служба «Еженедельника АПТЕКА»