Семинары PIC/S: обмен опытом в сфере инспектирования

ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS

Оксана Кошевая, начальник экспертного отдела филиала «Государственный учебный центр по надлежащей производственной/дистрибьюторской практике» ГП «УФИК», сообщила, что 20–22 октября 2015 г. в Страсбурге (Франция) состоялась 7-я встреча экспертного цикла по инспектированию производств активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) «7^th API Expert Circle Meeting. Advanced Training on API Inspections API Production: data integrity and falsification issues», в которой приняли участие около 90 GMP-инспекторов из разных стран — участниц PIC/S. Принимающая сторона — Европейский директорат по качеству лекарственных средств и здравоохранения (European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare — EDQM).

Семинар-тренинг предоставил участникам возможность узнать больше о проблемах нарушения сохранности и фальсификации данных, а также ключевых вопросов при инспектировании производств АФИ.

Много внимания было уделено особенностям работы с первичными данными, а также тому, как быстро распознавать фальсификацию информации, ведь, как правило, во время инспекции времени на выявление нарушений сохранности данных очень мало.

Прежде всего, важно четко понимать, как работает система документооборота в компании — электронный, бумажный документо­оборот (или смешанный тип), кто несет ответственность за сбор, сохранность данных и т.п. Акцентировалось внимание на том, что доступ к данным должен быть ограничен (если доступ к данным имеет широкий круг сотрудников, существует высокий риск их искажения). Например, в случае с электронным документооборотом необходимо, чтобы электронная система находилась под руководством и управлением IT-специалистов, а внесение изменений в системную базу данных должно быть в компетенции уполномоченного представителя IT. Также персонал не должен иметь доступа к информации, которую вносит IT-специалист (для случайного или преднамеренного ее исправления или изменения).

Приводились примеры фальсификации данных, в частности в электронной системе (электронный документооборот), а также способы их быстрого выявления.

В рамках практической части семинара (workshop) участникам необходимо было найти несоответствия, которые могли бы свидетельствовать о фальсификации данных. Так, работая с бумажными документами, необходимо обращать внимание на такие несоответствия, как различия цвета, типа бумаги, форм отчетности, подписей. Чтобы выявить фальсификацию данных в электронной системе, необходимо проследить историю изменений в записях документа (аудиторский след), научиться быстро находить несоответствия. Безусловно, для этого необходима постоянная практика.

Представленная во время семинара-тренинга статистика по проведенным инспекциям производств АФИ за 2013–2014 гг. свидетельствует о том, что большинство выявленных замечаний касаются контроля качества продукции (фальсификация данных, связанных с производственным процессом и контролем качества).

Инспектора из Франции, Италии, Канады, Австралии на примере своих национальных агентств продемонстрировали подходы к планированию инспекций производств АФИ. При инспектировании важно учитывать множество факторов, включая количество предыдущих инспекций, особенности производственного процесса, месторасположение производственных мощностей и т.п. В зависимости от этих факторов определяют периодичность проведения инспекций.

При инспектировании производств могут возникнуть трудности, связанные с переводом (например в КНР). Непрофессиональный перевод может усложнить процесс инспектирования, ведь на слова переводчика полностью полагаться не стоит. Безусловно, лучше всего самостоятельно, конечно, когда есть такая возможность, ознакомиться с англоязычными документами.

Во время семинара-тренинга также затрагивались такие темы, как загрязнение АФИ токсическими примесями, вопросы и ответы, возникающие при создании новой редакции Руководства по надлежащей производственной практике для АФИ (ICH Q7).

HUMAN BLOOD, TISSUES, CELLS & ATMP

26–30 октября в Риме (Италия) состоялась 21-я встреча экспертного цикла представителей регуляторных органов — членов PIC/S по направлению кровь, клетки и ткани человека, а также высокотехнологичные фармпродукты, которые являются производными этих компонентов «21^st PIC/S Expert Circle on Human Blood, Tissues, Cells & ATMPs». Принимающая сторона — Итальянское медицинское агентство (The Italian Medicines Agency — AIFA). Пятидневная встреча включала множество презентаций представителей регуляторных органов — членов PIC/S, а также центров крови, трансплантации. На данном мероприятии присутствовало около 70 инспекторов из более 30 стран.

Большой блок был посвящен системе донорства, а также вопросам инспектирования организаций, деятельность которых связана с кровью человека. О том, какие доклады были представлены на эту тему, сообщил Евгений Резцов, главный эксперт экспертного отдела филиала «Государственный учебный центр по надлежащей производственной/дистрибьюторской практике» ГП «УФИК».

О действующей в Италии системе донорства крови рассказал представитель Нацио­нального центра крови Италии. Основные принципы системы донорства в этой стране основаны на добровольности, анонимности, безвозмездности (отсутствие коммерческой составляющей). Производство компонентов крови и деятельность по переливанию являются базовыми медицинскими услугами, которые предоставляются бесплатно гражданам Италии. Согласно представленным докладчиком статистическим данным за 2014 г. более 80% всех доноров считаются повторными и чуть менее 20% — первичными.

Представитель Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency — ЕМА) отметил, что подходы агентства к планированию инспекций организаций, деятельность которых связана с кровью человека, основаны на методах анализа рисков. При расчете уровня риска учитывают такие показатели, как степень влияния и объем работы с компонентами крови. Такие организации он условно разделил на 3 уровня.

Первый (наивысший уровень риска) — учреждения по обработке и контролю крови по определенным показателям, которые занимаются большинством операций с кровью (в том числе проводят тестирование продукции из компонентов крови на наличие инфекционных маркеров) или привлекают для выполнения тестирования контрактные организации (с соответствующим уровнем аккредитации для проведения данных операций). Второй уровень — учреждения, которые не проводят тестирование компонентов крови на наличие инфекционных маркеров, но могут осуществлять другие операции с кровью. Третий уровень — мобильные пунк­ты, которые осуществляют забор крови. Также выделяют таких участников этого процесса, как склады и организации, занимающиеся транспортированием компонентов крови (последние имеют минимальный уровень риска в данной категоризации).

Помимо этого, ЕМА учитывает данные предыдущих инспекций: если при предыдущих инспекциях было выявлено 5 или более существенных замечаний — присваивается высокий уровень риска, до 4 замечаний — средний, не получили существенных замечаний — низкий.

Представитель Испанского агентства по лекарственным средствам и продуктам медицинского назначения (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios) поделился опытом по имплементации в законодательную базу Испании европейских норм, касающихся препаратов на основе крови и клеток человека. Он также подробно рассказал о том, какие элементы включает заявка на регистрацию таких продуктов.

Так, заявка включает такие элементы, как название и адрес заявителя, наименование лекарственного средства, состав компонентов, оценка экологического риска, описание способа изготовления (производственного процесса), показания и противопоказания, побочные реакции, дозировка, лекарственная форма, путь введения и выведения из организма, условия хранения и меры безопасности по хранению, описание методов исследований, результаты тестов, доклинических и клинических исследований, описание применяемой системы фармаконадзора, краткая характеристика продукта (включая упаковку и маркировку).

Также во время семинара обсуждались темы, связанные с функцио­нированием системы трансплантации в Италии, а также инспектированием производств препаратов для передовой терапии (Advanced therapy medicinal products — ATMPs). Подробнее об этом рассказал Эдгар Аугушту, главный эксперт экспертного отдела филиала «Государственный учебный центр по надлежащей производственной/дистрибьюторской практике» ГП «УФИК».

Доклад о системе трансплантации презентовал представитель итальянского Национального центра по вопросам трансплантации. В функции центра входят управление информационной системой, которая обеспечивает прослеживаемость и прозрачность всей цепочки «получение органа от донора — трансплантация», а также мониторинг реципиента после пересадки (с периодичностью не реже 1 раза в год). Также центр занимается разработкой руководств по листам ожидания на пересадку и распределению органов, контролированием корректности выполнения этих руководств, а также инспектированием центров трансплантологии, мониторингом качества и результатов их деятельности.

Много внимания было уделено вопросам инспектирования производств продукции, которые относят к ATMPs. Как отметил представитель Европейской Комиссии, к таковым (согласно Регламенту Европейского Парламента и Совета № 1394/2007) относятся 3 группы лекарственных средств: препараты для генной терапии, лекарственные средства для терапии соматическими клетками и продукты тканевой инженерии.

ATMPs имеют специфические характеристики, поэтому в сфере контроля качества необходимо учитывать некоторые особенности. В частности, исходное сырье для производства ATMPs (клетки и ткани) доступно производителю в ограниченном количестве, в некоторых случаях достаточном лишь для производства терапевтической дозы лекарственного средства (плюс небольшое количество для проведения контроля качества готового продукта). На безопасность и эффективность препаратов могут существенно повлиять малейшие изменения условий производственного процесса. Еще один важный фактор — короткий срок годности. В связи с этим иногда выпуск серий происходит раньше, чем проводятся все тесты по контролю качества. Для решения этой проблемы может быть предусмотрена система двухэтапного выпуска серий.

Поскольку это инновационные препараты, очень важно не препятствовать развитию данных технологий. Высказывалось мнение о том, что, понимая специфику производства препаратов, которые относятся к ATMPs, необходимо применять более гибкие требования относительно производства. В связи с этим разрабатывается документ, регламентирующий требования, касающиеся производства именно ATMPs.

Большой интерес вызвал доклад инспектора из Италии, обладающего большим опытом в сфере инспектирования производств ATMPs в Италии.

Производством ATMPs в Италии занимаются малые и средние предприятия (small&medium enterprises), а также институты при госпиталях. Зачастую производства, расположенные на базе института при госпитале, имеют ограниченные человеческие и финансовые ресурсы и пользуются услугами госпиталя. Например, для операций по очистке, хранению, проведению исследований используется персонал госпиталя, который зачастую не осведомлен о требованиях GMP. В то же время производства, которые используют электронную систему госпиталя, должны соблюдать требования GMP.

Также обращалось внимание на необходимость защиты персональных данных доноров и реципиентов при маркировке продукции. На первичной упаковке указывается уникальный код, определяющий донора и реципиента. На вторичной упаковке и в инструкции необходимо указать происхождение клеток/тканей с соответствующим описанием.

Интересным был опыт по приведению помещений, оборудования и других элементов производства ATMPs в соответствие с требованиями GMP, представленный сотрудниками предприятия, занимающегося производством данной продукции. Например, с целью минимизации риска перекрестной контаминации возникла необходимость организации воздушных шлюзов между помещениями переодевания и производственными помещениями с отрицательным перепадом давления по отношению к ним. Также у предприятия возникла необходимость в проведении валидационных испытаний, демонстрирующих эффективность дезинфицирующих средств в отношении вирусов.

Участники семинара-тренинга также получили возможность посетить производства ATMPs в Италии. Впечатлениями об этой поездке поделился Георгий Земляной, главный эксперт экспертного отдела филиала «Государственный учебный центр по надлежащей производственной/дистрибьюторской практике» ГП «УФИК».

По его словам, современный завод по производству ATMPs — это смесь фармацевтического производства и микробиологической лаборатории. Одна из главных особенностей — для каждого помещения предусмотрена отдельная система подготовки воздуха (с целью предотвращения перекрестной контаминации).

Поскольку в ЕС некоторые препараты ATMPs производятся на базе института при госпитале, актуальным является вопрос, касающийся оценивания таких производств, который требует уточнения.

В ходе одного из обсуждений была предложена идея проведения совместных инспекций инспекторов со специалистами из центров крови, трансплантации, которые могли бы дать справедливую экспертную оценку и оказать посильную помощь в ходе инспекции, ведь зачастую инспекторы не обладают необходимыми узконаправленными знаниями на достаточном уровне.

Также Г. Земляной сообщил, что перед проведением семинара-тренинга в регуляторные органы по контролю за обращением лекарственных средств различных стран (в том числе и Украины) был разослан опросник с целью выявления единства и различий в подходах к регулированию обращения ATMPs. Так, выяснилось, что в основном применяются разные подходы. Многие страны ЕС руководствуются собственным законодательством.

Елена Кричевская, директор Государственного учебного центра по надлежащей производственной/дистрибьюторской практике, акцентировала внимание на том, что участие в тренингах и семинарах, которые организовывает ежегодно PIC/S, безусловно, полезно, и способствует профессиональному росту, углублению компетенций, получению узконаправленных знаний украинским GMP-инспекторам. Такие встречи чрезвычайно важны. Они дают возможность обмена информацией и проведения дискуссий, результат которых — инструментарий для обеспечения профессионалов по инспектированию лучшими практиками для реагирования на различного рода проблемы. На таких мероприятиях обсуждаются актуальные проб­лемы, которые требуют решения. При этом принимается во внимание мнение экспертов и представителей регуляторных органов различных стран — участниц PIC/S, что позволяет учитывать видение ситуации как со стороны стран, которые уже столкнулись с определенными трудностями, так и стран, которым еще предстоит пройти этот путь.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!