Антибиотикоассоциированная диарея: обратная сторона медали антибактериальной терапии

ААД — это комплекс симптомов, развивающихся на фоне количественного и качественного изменения состава кишечной микрофлоры при антибиотикотерапии. Частота возникновения такого осложнения, согласно данным различных авторов, составляет 5–39% (McFarland L.V., 1998). Практически все антимикробные препараты могут вызывать ААД. Доказано, что ни доза, ни кратность, ни метод введения антибиотика не влияют на возникновение диареи. Были случаи, когда даже однократное введение такого препарата приводило к развитию ААД (Малов В.А., 1999). Особенно риск ее возникновения возрастает при пероральном применении противомикробных препаратов с высоким уровнем абсорбции. При парентеральном введении антибиотик выделяется со слюной, желчью, соками тонкого и толстого кишечников и таким образом тоже губительно влияет на микробиоценоз пищеварительного тракта. Неустойчивый стул может возникнуть у пациента как во время приема антибиотиков, так и даже месяц спустя после их отмены. При этом особенно опасными для кишечной микрофлоры являются линкомицины, ампициллины, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины 3-го поколения и эритромицин (таблица). Извесно, что антибиотики нарушают равновесие в биоценозе кишечника, угнетая рост нормальной микрофлоры, они способствуют активации условно-патогенных бактерий.

Таблица

Частота развития ААД в зависимости от назначаемого вида антибиотика (Ивашкин В.Т., 2002)

Микрофлора кишечника выполняет роль своеобразного барьера, предотвращающего избыточный рост патогенных микроорганизмов. Это свойство называется колонизационной резистентностью, которую снижают антибиотики. Во время антибиотикотерапии вместе с патогенными бактериями погибает и нормальная защитная микрофлора кишечника, при этом количество лакто- и бифидобактерий уменьшается более чем вполовину, а количество условно-патогенных бактерий увеличивается. Активно размножаются микробы, нечувствительные к применяемому антибиотику. В дальнейшем происходит разрушение энтероцитов, повышение проницаемости кишечной стенки для других бактерий и аллергенов, нарушение работы иммунной системы. При изменении физиологического равновесия условно-патогенная флора может обусловливать развитие разных патологических процессов, в частности синдрома мальабсорбции, мальдигестии, эндотоксикоза. Антибиотикотерапия может также привести к переходу заболевания в хроническую форму, частому рецидивированию. Факторами риска развития ААД являются возраст пациента (младше 6 лет и старше 65), сопутствующие заболевания органов пищеварения, а также снижение местного и общего иммунитета (McFarland L.V., 1998).

Различают две этиопатогенетические формы ААД: диарея, связанная с токсигенными штаммами и идиопатическая, которая не связана с патогенными микроорганизмами. Основными механизмами, которые обусловливают развитие идиопатической диареи при приеме антибиотиков, являются: нарушение состава и функции кишечной микрофлоры, аллергическое и токсическое действие антибиотиков на слизистую оболочку кишечника, а также изменение моторики пищеварительного тракта в результате прямого воздействия некоторых антибактериальных препаратов на определенные рецепторы.

Уменьшение количества анаэробов на фоне антибактериальной терапии приводит к нарушению метаболизма углеводов и клетчатки. Накапливаясь в просвете толстого кишечника, углеводы и клетчатка способствуют секреции воды и электролитов. В результате развивается осмотическая диарея.

Некоторые анаэробные бактерии участвуют в метаболизме желчных кислот в просвете кишечника. При подавлении антибиотиками таких бактерий происходит нарушение расщепления желчных кислот. Избыток первичных желчных кислот, ведет к секреторной диарее.

К одному из механизмов развития диарейного синдрома на фоне антибиотикотерапии можно отнести непосредственное влияние антибиотика на моторику кишечника. Так, макролиды являются стимуляторами мотилиновых рецепторов. Подобная стимуляция вызывает сокращение антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки и приводит к таким клиническим проявлениям: спастическая абдоминальная боль, рвота и диарея.

Токсигенная ААД обусловлена влиянием токсинов, выделяемых патогенными микроорганизмами, на слизистую оболочку кишечника. Сегодня в качестве одного из наиболее важных этиологических факторов развития токсигенной ААД рассматривают Clostridium difficile. Клинический опыт свидетельствует, что в 83% случаев развитие антибиотикоассоциированного псевдомембранозного колита обусловлено Clostridium difficile (George W., 1982). Эти микроорганизмы могут присутствовать в составе нормальной кишечной флоры человека и обычно не проявлять патогенных свойств. При антибиотикотерапии создаются благоприятные условия для перехода их в формы, образующие токсины. Уровень их носительства среди взрослого населения составляет 2–3%, а асимптомное носительство у госпитализированных пациентов, получающих антибактериальную терапию, может достигать 18% (Aronsson B., 1980–1982). Clostridium difficile резинтентна к большинству антибиотиков широкого спектра действия. Поэтому патогенные микроорганизмы Clostridium difficile в кишечнике активно размножаются, образуя энтеротоксины с холероподобным эффектом, которые способствуют появлению секреторной диареи, и цитотоксины, обладающие выраженным некротизирующим действием. Влияние токсинов на слизистую оболочку кишечника вызывает глубокие изменения, которые в очень тяжелых случаях приводят к перфорации кишечника, кишечным кровотечениям, перитониту.

Обычно диагностирование ААД проводится на основании клинических симптомов и данных анализа изменений состава микрофлоры содержимого прямой кишки. Однако такое лабораторное исследование не отражает всей сущности происходящих изменений микробиоциноза кишечника. Сложность лабораторной диагностики Clostridium difficile-инфекции заключаются в том, что с помощью культуральных методов невозможно различить сапрофитные и токсинобразующие штаммы этих микроорганизмов.

Благодаря «Институту Розель» (Канада) в Украине заговорили о высокоспецифичной диагностике Clostridium difficile-инфекции с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Он позволяет с достоверностью более 94% обнаружить энтеротоксины и цитотоксины Clostridium difficile. Для изучения распространенности проблемы ААД в Украине, определения частоты встречаемости Clostridium difficile-ассоциированной диареи, компания «Институт Розель» оказала спонсорскую помощь в приобретении наборов тест-систем для ИФА-диагностики клостридиоза.

Важной проблемой в нашей стране является отсутствие общепринятых методов лечения и профилактики ААД. С этой целью с первого дня антибиотикотерапии наиболее целесообразно назначение пробиотиков (Marteau P.R., 2001). Однако эффективность такой комбинации вероятна лишь в случае приема адекватных суточных доз пробиотиков. Значимый профилактический эффект достигается при дозировке лактобактерий для детей не менее 5·109 колониеобразующих единиц (КОЕ) в сутки, а для взрослых — не менее 10·109 КОЕ в сутки (Johnston B., 2006). При этом пробиотики не должны надолго заселять кишечник человека. Их применение основано на возможности вытеснения патогенных микроорганизмов путем выработки антибактериальных веществ и экранирования рецепторов энтероцитов. Микроорганизмы, введенные извне, должны создавать благоприятные условия для роста собственной облигатной бифидо- и лактофлоры с последующим ее выведением из организма через некоторое время. При выборе пробиотика не следует также забывать, что использование более двух пробиотических микроорганизмов одновременно может привести к развитию аллергии (Pohjavuori Е., 2004).

Согласно требованиям Продовольственной и сельскохозяйственной организации при ООН (Food and Agriculture Organization of the United Nations — FAO) и ВОЗ (2002 г.) микроорганизмы, входящие в состав пробиотика, должны обладать такими свойствами:

• быть непатогенными и нетоксичными;
• выживать в кишечнике;
• сохранять стабильность состава и жизнеспособность в течение всего срока хранения;
• состоять из живых клеток, которые обладают высокой адгезивной и антагонистической способностью к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам;
• не должны угнетать нормальную микрофлору кишечника;
• иметь генетический паспорт и доказательство генетической стабильности (быть чувствительными или иметь природную резистентность к антибиотикам).

Основные меры профилактики ААД:

• рациональное применение антибиотиков и исключение случаев их необоснованного приема;
• гигиена рук персонала (мытье с мылом); использование перчаток при контакте с пациентом; обработка поверхностей препаратами, активными в отношении спор (гипохлорит натрия, глутаральдегид и др.); изоляция пациентов с ААД в отдельную палату; ограничение использования ректальных термометров; ограничение приема антибиотиков при вспышках ААД;
• применение пробиотиков с доказанной эффективностью в адекватных дозах с первого дня антибиотикотерапии.

Уже около века лактобактерии (вначале в составе пищевых продуктов, а сейчас и в форме препаратов) успешно используются в качестве эффективного, безопасного и дешевого средства профилактики и лечения ААД. В Украине зарегистрировано много пробиотиков, в состав которых входят различные микроорганизмы. После ознакомления с перечнем пробиотических препаратов, было установлено, что ЛАЦИДОФИЛ от компании «Институт Розель» содержит один вид микроорганизмов Lactobacillus, причем 95% приходится на Lactobacillus rhamnosus и 5% на Lactobacillus acidophilus. ЛАЦИДОФИЛ предназначен для защиты микрофлоры кишечника во время антибиотикотерапии. Он не содержит примесей молока, потому что лактобациллы для этого препарата выращиваются на безмолочной среде. Это приходится учитывать при выборе пробиотиков для применения у детей с аллергией на коровье молоко. ЛАЦИДОФИЛ обладает высоким профилем безопасности. Штаммы Lactobacillus Rhamnosus Rosell-11 и Lactobacillus acidophilus Rosell-52 принадлежат к обычному симбионту кишечника человека. Они обладают высоким уровнем выживаемости при преодолении кислотного барьера желудка и обнаружении двухнедельной колонизационной активности. Затем лактобациллы покидают кишечник человека. Штаммы Lactobacillus Rhamnosus Rosell-11?и?Lactobacillus acidophilus Rosell-52 не содержат генов антибиотикорезистентности, подавляют рост Clostridium difficilе, образуют в кишечнике среду, неблагоприятную для размножения патогенных клостридий, защищают эпителий кишечника от токсинов Clostridium difficile, а также повышают общую колонизационную резистентность кишечника. ЛАЦИДОФИЛ рекомендовано назначать с первого дня антибиотикотерапии.

Согласно результатам клинических исследований, в том числе и плацебо-контролируемых, при применении ЛАЦИДОФИЛА с первого дня антибиотикотерапии в 5 раз снижается риск возникновения ААД и в 6 раз — появления токсинов Clostridium difficile у детей, которые принимали антибиотики. (Иванько О.Г., 2005).

При невозможности отмены антибиотикотерапии введение ЛАЦИДОФИЛА позволяет устранить диарею и предупредить дальнейшее рецидивирование клостридиальной инфекции. ЛАЦИДОФИЛ также может быть рекомендован для предупреждения аллергических реакций и терапии атопического дерматита (Чернышова Л.И. 2007).

Выявленные эффекты препарата ЛАЦИДОФИЛ производства компании «Институт Розель связаны со штаммами Lactobacillus rhamnosus Rosell-11, входящими в его состав, и не могут быть перенесены на другие пробиотики.

По материалам, предоставленным
компанией «Институт Розель»