Антигистаминный препарат L-ЦЕТ: точный удар по аллергическим заболеваниям

Когда вопросов больше, чем ответов

«Я знаю, что ничего не знаю», — поведал однажды миру великий Сократ. История создания антигистаминных средств является наглядной иллюстрацией к этому изречению, когда с каждым полученным ответом на горизонте появлялся новый вопрос. Так, первые лекарственные средства, обладающие антигистаминной активностью, были синтезированы еще в 1936 г. (Bovet D., Staub A.). Но уже в 60-х годах ХХ в. была доказана гетерогенность рецепторов гистамина в организме (Н1, Н2 и Н3), подтипы которых различаются по строению, локализации и физиологическим эффектам, возникающим при их активации и блокаде.

Это открытие ознаменовало начало периода активного синтеза и клинических исследований антигистаминных препаратов, которые сегодня насчитывают уже 3 поколения. Представители антигистаминных лекарственных средств I поколения (диазолин, супрастин) блокируют действие гистамина на Н1-рецепторы по механизму конкурентного ингибирования, причем их сродство к этим рецепторам значительно ниже, чем у гистамина. Поэтому такие лекарственные средства не способны вытеснить гистамин, связанный с рецептором, а только блокируют незанятые или высвобождаемые рецепторы — кратковременно и обратимо.

Кроме того, антигистаминным препаратам I поколения свойственны такие нежелательные эффекты, как седативный — сонливость, ухудшение концентрации внимания и координации движений, сухость во рту; антихолинергический — запор, задержка мочи, тахикардия, колебания артериального давления. Причина таких реакций в неселективности лекарственных средств I поколения — они блокируют рецепторы не только гистамина, но и других типов, проникают через гематоэнцефалический барьер. Поэтому поиск продолжался, а необходимость в совершенствовании свойств антигистаминных лекарственных средств способствовала появлению нового поколения препаратов. Антигистаминные лекарственные средства II поколения успешно преодолели проблему седативного эффекта, а также обрели ряд  достоинств: высокое сродство к Н1-рецепторам, отсутствие влияния на холиновые и серотониновые рецепторы, быстрое наступление и длительное действие, отсутствие взаимодействия с алкоголем и психотропными средствами, а также тахифилаксии при продолжительном приеме. Однако вскоре после их внедрения в клиническую практику появились тревожные сообщения о том, что некоторые антигистаминные препараты II поколения (астемизол, терфенадин и, возможно, эбастин) при определенных условиях способны вызывать фатальную аритмию, ассоциированную с удлинением интервала Q–T (тахикардия типа пируэт — torsade de pointes — или трепетание/фибрилляция желудочков) вследствие блокирования ионных калиевых каналов, контролирующих реполяризацию мембран миокарда (Woosley R.L., 1996). И поиск более безопасных антигистаминных препаратов продолжился.

Было установлено, что терапевтический эффект антигистаминных средств II поколения практически полностью обусловлен их активными метаболитами, образующимися в печени при участии ферментов системы цитохрома P450, а негативное влияние на электрическую активность сердца вызвано неизмененными препаратами. Соответственно, при передозировке, нарушении функции печени или одновременном приеме ингибиторов микросомальных ферментов метаболизм исходных соединений замедляется, а их концентрация в плазме крови растет. Вот почему вероятность развития кардиотоксического эффекта при приеме этих препаратов увеличивается при одновременном назначении с макролидами, противогрибковыми средствами группы азолов (кетоконазолом и итраконазолом), некоторыми антиаритмическими препаратами и антидепрессантами, при употреблении грейпфрутового сока, а также у пациентов с выраженными нарушениями функции печени и электролитным дисбалансом.

Осуществлять патогенетическую терапию системного аллергического воспаления независимо от нозологической формы заболевания и при этом обеспечить больному надлежащее качество жизни, а также избежать развития побочных явлений стало возможным после создания антигистаминных средств III поколения, которые являются активными метаболитами своих предшественников.

Когда придет пора остановиться?

Вершиной эволюции современных антигистаминных лекарственных средств являются препараты, действующее вещество которых синтезировано с учетом теории оптической изомерии. Оптическая изомерия отмечается у веществ, проявляющих оптическую активность, то есть способных вращать плоскополяризованный световой луч. Для того чтобы вещество было оптически активным, требуется выполнение единственного условия — молекула не должна иметь центр или плоскость симметрии. В простейшем случае это определяется наличием в молекуле так называемого асимметрического (хирального) атома (Алексеев В., 1998).

Термин «хиральность» происходит от английского слова «chirality» (от греч. ceir — рука), предложенного лордом Уильямом Кельвином в конце XIX в. В 1893 г. этот английский физик писал: «Я называю геометрическую фигуру хиральной, если ее отражение в зеркале не совпадает с нею при наложении (подобно рукам человека)».

Вещества, отклоняющие плоскость поляризации луча вправо, называются правовращающими изомерами, влево — левовращающими (в частности, большинство аминокислот в организме человека). Многие синтетические лекарственные средства существуют в виде смеси двух, а часто и большего количества пространственных изомеров, отличающихся своим действием на рецепторы. Каждый рецептор обладает характерной пространственной структурой участка, которая взаимодействует с биологически активным веществом, и их структуры должны соответствовать друг другу по принципу ключ/замок.

Основная фармакологическая активность рацемических лекарственных средств обычно связана с действием лишь одного энантиомера. Второй обладает менее выраженной активностью, или совсем неактивен, либо проявляет другие фармакологические эффекты (Алексеев В., 1998). Хинин — левовращающий алкалоид коры хинного дерева семейства мареновых (Rubiaceae) — оказывает противомалярийное действие, а его правовращающий изомер — хинидин — проявляет антиаритмические свойства (Пахомов В., 2007).

Таким образом, изменения пространственного расположения одних и тех же групп в молекуле биологически активных веществ могут иметь такие же значительные последствия, как и изменения химической природы этих групп. Знание того, как стереоизомерические особенности влияют на активность молекулы, позволяет с помощью стереоспецифичных методик синтеза получать препараты, обладающие наибольшей эффективностью и/или наименьшей токсичностью (Ананьева И. и соавт., 2001). А выявление фармакокинетических и фармакодинамических особенностей отдельных изомеров открывает перспективные направления совершенствования уже известных лекарственных средств.

В 90-х годах ХХ в. лишь 15% синтетических препаратов на европейском рынке производились в виде отдельных стереоизомеров, остальные 85% представляли собой смеси изомеров (Яницкий П., Реверский В., Гумулка В., 1991). В то же время, современные методы позволяют получать в чистом виде конкретные изомеры и выбирать из них те, которые обладают наиболее выраженными эффектами и/или наименьшей токсичностью (Дунина В., Белецкая И., 1992).

Совершенство недостижимо… если к нему не стремиться

Представителем ІІІ поколения антигистаминных препаратов, который содержит активный оптический изомер цетиризина, является препарат L-ЦЕТ от компании «Кусум Хелтхкер ПВТ. ЛТД.». Как известно, цетиризин представляет собой рацемическую смесь двух изомеров — левоцетиризина и декстроцетиртизина (последний практически не оказывает антигистаминного действия). Левоцетиризин (R-энантиомер) — это активный левовращающий изомер цетиризина, который действует избирательно и длительно, а также обладает рядом неоспоримых преимуществ (Gillard M. et al., 2002):

• имеет вдвое большее сродство к Н1-рецепторам, чем цетиризин;
• в 2 раза активнее цетиризина (5 мг препарата L-ЦЕТ эквивалентно 10 мг цетиризина по антигистаминной активности);
• практически не метаболизируется в организме, что снижает риск побочных действий и лекарственных взаимодействий.

Избирательность левоцетиризина в отношении Н1-гистаминовых рецепторов в 600 раз выше, чем к другим рецепторам и ионным каналам, близким по структуре (Gillard M.,Christophe B. еt al., 2003).

Кроме прямого антигистаминного действия левоцетиризин в терапевтических концентрациях проявляет противовоспалительный эффект, оказывая тормозящее влияние на компоненты воспалительного каскада: привлечение и миграцию эозинофилов, увеличение проницаемости сосудов.

Левоцетиризин обладает отличной фармакокинетикой. После приема одной дозы препарата L-ЦЕТ его действие развивается в среднем через 15 мин после приема одной дозы и сохраняется на протяжении суток. Левоцетиризин не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому в терапевтических дозах не оказывает седативного действия.

Препарат L-ЦЕТ показан при таких аллергических заболеваниях:

• сезонный аллергический ринит (сенная лихорадка);
• хронический аллергический ринит, провоцируемый домашними животными, пылью, холодом и т.д.;
• аллергический конъюнктивит;
• аллергический дерматит и крапивница (в том числе хроническая идиопатическая крапивница).

При острых аллергических синдромах (аллергический ринит, конъюнктивит) курс лечения препаратом L-ЦЕТ составляет от 1 до 6 нед, а при хронических аллергических заболеваниях может длиться до 12 мес. Рекомендованная суточная доза препарата L-ЦЕТ для взрослых и детей в возрасте старше 6 лет составляет 5 мг. Таким образом, всего 1 таблетка в сутки (которую следует принимать в одно и тоже время вечером) позволит устранить неприятные симптомы аллергического заболевания.

Преимущества препарата L-ЦЕТ:

• антигистаминный препарат самого последнего поколения;
• высокая эффективность при всех видах аллергических заболеваний;
• обладает высоким профилем безопасности и минимумом побочных действий;
• удобен в применении — 1 раз в сутки;
• быстрое начало действия (уже через 15 мин после приема);
• содержит только активный изомер цетиризина — левоцетиризин;
• сродство к Н1-рецепторам в 600 раз выше, чем к другим видам рецепторов (серотониновым, М-холинорецепторам);
• не обладает седативным эффектом;
• практически не метаболизируется в организме;
• не взаимодействует с азитромицином, циметидином, эритромицином, кетоконазолом, теофиллином, псевдоэфедрином;
• является биоэквивалентным оригинальному препарату левоцетиризина.

Благодаря многочисленным преимуществам действующего вещества — активного изомера левоцетиризина — L-ЦЕТ является достойным представителем современных антигистаминных средств.

Ольга Солошенко
по материалам, предоставленным компанией «Кусум Хелтхкер ПВТ. ЛТД.»