Стратегия развития фармсектора. По материалам конференции «Украинский путь к международным стандартам»

Николай Ляпунов, доктор фармацевтических наук, профессор, заведующий лабораторией жидких и мягких лекарственных форм ГП «ГНЦЛС», который стоял у истоков создания национальных правил GMP, гармонизированных с правилами GMP Европейского Союза, свой доклад «Системный подход к стандартизации при переходе на работу по правилам GMP, GDP, GCP, GLP» начал с того, что напомнил слушателям о распоряжении КМУ от 10.09.2008 г. № 1247-р, пунктом 17 которого предусмотрено разработать механизм введения в оборот лекарственных средств (ЛС) в соответствии с постановлением КМУ от 28.10.2004 г. № 1419. Им было предусмотрено, что с 1 января 2009 г. оборот ЛС на территории Украины должен осуществляться в соответствии с требованиями надлежащей производственной (GMP), лабораторной (GLP), клинической (GCP) и дистрибьюторской (GDP) практик, которые гармонизированы с соответствующими европейскими документами. Таким образом, на уровне правительства была запланирована большая масштабная реформа. Однако для ее реализации не были определены и проведены в полной мере необходимые мероприятия. Постановление № 1419 предусматривало подготовку порядка государственного контроля ЛС в случае их ввоза в Украину, вступление Государственной службы лекарственных средств и изделий медицинского назначения (Госслужбы) в PIC/S, разработку мероприятий относительно стимулирования отечественных производителей с целью внедрения указанных надлежащих практик.

Было отмечено, что с переходом на работу по требованиям GMP, GLP, GCP, GDP Украина должна выйти на принципиально новый уровень обеспечения качества, требующий введения европейской системы сертификации ЛС, новых технических регламентов, стандартов, и, соответственно, построения и функционирования в рамках Министерства здравоохранения Украины как центрального органа исполнительной власти новой системы стандартизации. Однако работы по стандартизации этим постановлением запланированы не были.

Лишь в сентябре 2006 г. Кабинетом Министров Украины было принято решение обсудить возможность делегирования МЗ Украины функций государственной регистрации стандартов в сфере оборота ЛС и изделий медицинского назначения, включая процедуры сертификации (протокольное решение от 7.09.2006 г. № 32286/0/1-06). Было также предложено создать программу поэтапного внедрения стандартов GMP, GLP, GCP, GDP в Украине, что и не было осуществлено. Необходимо сразу указать на принципиальную ошибку в пункте 15 Протокольного решения — развитие фармацевтического сектора стали связывать только с 4 нормативными документами, при этом не был учтен европейский опыт, в соответствии с которым эти 4 руководства входят в большую и целостную систему директив и нормативных документов, без которых внедрение только перечисленных надлежащих практик не приведет к желаемым результатам.

Далее в докладе была рассмотрена система сертификации ЛС, принятая в ЕС, которая включает следующие элементы:

• лицензирование (регистрация) ЛС;
• лицензирование производства и импорта на основании результатов инспектирования на соответствие GMP и регистрационной документации;
• лицензирование дистрибьюции на основании результатов инспектирования на соответствие правилам надлежащей дистрибьюторской практики (GDP);
• независимый контроль качества, который связывают с независимостью контроля качества от производства, институтом уполномоченных лиц, а также государственным контролем качества на этапах регистрации и реализации;
• фармакологический надзор (фармаконадзор);
• сертификация субстанций Европейской Фармакопеей.

В ЕС в соответствии с элементами системы сертификации имеется стройная система нормативно-правовых актов, технических регламентов и нормативных документов.

Цель этого доклада, по мнению Н.А. Ляпунова, — рассмотреть системный подход к стандартизации, который необходим для внедрения GMP, GLP, GCP, GDP.

Во-первых, необходимо определить задачи, стоящие перед стандартизацией. Основная задача стандартизации связана с принятием комплекса гармонизированных руководств и технических регламентов, всесторонне регламентирующих фармацевтическую продукцию на различных этапах ее жизненного цикла. Статус таких документов в ЕС четко обозначен в документе ЕМЕА «Процедура относительно руководств и сопутствующих документов Европейского Союза в рамках фармацевтического законодательства». Чтобы эффективно решить эту задачу, МЗ Украины необходимо разработать систему стандартизации фармацевтической продукции и принять основополагающие стандарты, регламентирующие эту систему. Приказом МЗ Украины от 14.09.2005 г. (см. «Еженедельник АПТЕКА» <A HREF=”http://www.apteka.ua/archives/634/26829.html”>№ 13 (634) от 31.3.2008 г.</A>) пока определены общие требования к системе стандартизации.

Дополнительно следует, по-видимому, издать соответствующий нормативный акт, который должен быть зарегистрирован в Министерстве юстиции, о том, что МЗ Украины является органом стандартизации фармацевтической продукции, который формирует службу и систему стандартизации, устанавливает в своих стандартах правила разработки и принятия нормативных документов. Кроме того, необходимо разработать и принять также и другие основополагающие стандарты.

Чтобы эффективно решать проблемы стандартизации, в Украине должна быть создана соответствующая служба стандартизации с инфраструктурой, позволяющей на постоянной основе планировать, разрабатывать и вводить в действие нормативные документы, а также регулярно их актуализировать. Эта инфраструктура должна включать МЗ Украины как орган стандартизации, который должен не разрабатывать стандарты, а управлять этим процессом. Необходим совет по стандартизации и либо группы разработчиков, либо технические комитеты или другие базовые организации, которым МЗ Украины поручит эту работу. Таким же образом работают и ЕМЕА, и FDA.

Далее была рассмотрена структура комплекса нормативных документов, которые необходимы для перехода на работу по правилам GMP, GLP, GCP, GDP. Первый блок таких документов составляют основополагающие стандарты МЗ Украины, регламентирующие систему стандартизации. Следующие блоки фактически соответствуют элементам системы сертификации ЛС. Это нормативные документы, регламентирующие качество, регистрацию, производство, дистрибьюцию, розничную торговлю и фармаконадзор. Для обеспечения качества на этапе производства необходимо установить критерии качества. Минимальные критерии устанавливаются Государственной Фармакопеей Украины (ГФУ). Поэтому прежде всего необходимо на постоянной основе разрабатывать и актуализировать фармакопейные статьи и монографии, для чего фармакопейный центр должен иметь постоянное бюджетное финансирование.

Что касается качества конкретных ЛС, то оно устанавливается в регистрационном досье. Чтобы правильно разработать и исследовать препарат, а затем составить регистрационное досье, необходимы 5 блоков специализированных руководств: это регуляторные руководства, руководства по качеству, руководства по биотехнологии и биологическим препаратам, руководства по доклиническим и клиническим исследованиям. Качество ЛС закладывается на этапе фармразработки, для которой установлен специальный методологический подход и специфические подходы в отношении различных лекарственных форм, генериков и оригинальных препаратов. Качество, заложенное на этапе фармразработки, проходит экспертизу на этапе регистрации, обеспечивается при производстве путем соблюдения правил GMP, при дистрибьюции — путем соблюдения требований GDP и при розничной реализации — путем соблюдения требований GPP. Эффективность и безопасность разработанных ЛС подтверждаются на этапах доклинических и клинических исследований, а безопасность выведенных на рынок препаратов — опытом клинического применения. Объективность данных при этом обеспечивается посредством соблюдения правил GLP и GCP, а также фармаконадзором.

Другими словами, если критерии качества правильно не определены, а само качество изначально не заложено, то обеспечение качества и его исследование — нонсенс.

Таким образом, имеется четкая связь и логическое взаимодействие между нормативными документами, регламентирующими качество и его контроль, требованиями к фармразработке и регистрационному досье, обеспечением качества при производстве, дистрибьюции и розничной реализации, порядком проведения доклинических и клинических исследований, а также фармаконадзором. Такая связь требует не просто введения 4 основополагающих руководств, а принятия и постоянной актуализации целостной системы нормативных документов. Система нормативных отраслевых документов необходима не только для того, чтобы определить уровень качества и его обеспечение, она является основой для понимания между разработчиком и экспертом, между производителем и инспекторами, между исследователями и аудиторами.

На этом пути в Украине достигнуты определенные успехи: разработаны и введены ГФУ и 2 приложения к ней, внедрена современная структура регистрационного досье, разработаны и введены руководства и стандарты:

• Фармацевтическая разработка
• Спецификации
• Испытания стабильности
• Производство ГЛС
• Валидация процессов
• Вспомогательные вещества
• Биодоступность и биоэквивалентность
• Надлежащая клиническая практика (GCP)
• Руководство по надлежащей производственной практике
• Руководство по надлежащей производственной практике активных фармацевтических ингредиентов
• Руководство по надлежащей практике дистрибьюции
• Руководство по технологической документации
• 11 стандартов ДСТУ ISO по чистым помещениям и стерилизации.

Далее докладчик перечислил нормативные документы и нормативно-правовые акты, которые, по его мнению, следует ввести в ближайшее время:

• актуализированные руководства по GMP и GDP;
• 12 документов PIC/S, включая РЕ 008-3 по составлению Site Master File;
• Руководство по GLP;
• 16 руководств по качеству;
• 121 документ по биологическим препаратам;
• 34 стандарта ДСТУ ISO по вопросам стерилизации и чистых помещений;
• 54 руководства по доклиническим исследованиям;
• 176 руководств по клиническим испытаниям;
• Руководство по фармаконадзору;
• Руководство по GPP;
• 3-е приложение к ГФУ;
• новый Закон «О лекарственных средствах», чтобы на пути в Европу оставаться в рамках законодательного поля Украины.

Однако на обсуждение новой редакции закона «О лекарственных средствах», а также на разработку и утверждение указанной выше системы стандартов распоряжением КМУ от 10.09.2008 г. № 1247-р было предусмотрено 20 дней. Кроме того, совершенно непонятно, каким образом стандарты, то есть нормативные документы для добровольного применения, можно гармонизировать с директивами, которые устанавливают обязательные для выполнения требования в рамках ЕС. С директивами, по мнению Н. Ляпунова, должен быть гармонизирован Закон Украины «О лекарственных средствах», а стандарты следует гармонизировать со стандартами.

Докладчик подчеркнул, что до 1.01.2009 г. все это выполнить не представляется возможным, поэтому необходимо определить приоритеты и ввести к этому сроку хотя бы актуализированные руководства по GMP, GLP, GCP, GDP.

В 2009 г. необходимо разработать максимально возможное количество руководств по качеству и биотехнологии, а также фармакопейных статей и монографий, на которые даны ссылки в руководстве по GMP; руководств по клиническим испытаниям, на которые сделаны ссылки в руководстве по GCP.

Особо было отмечено, что в Украине не введено ни одного гармонизированного руководства по биологическим препаратам и биотехнологии.

Указанная выше работа по стандартизации потребует финансирования и времени. Ее планирование должно осуществляться МЗ Украины совместно со специалистами-профессионалами, которым эта работа и должна быть поручена.

Внедрение надлежащих практик, по словам Н. Ляпунова, имеет две стороны медали. В первую очередь, государство должно установить законодательные положения, регламенты и стандарты, создать соответствующие инспекционные службы и подготовить компетентных инспекторов. Кроме того, МЗ Украины необходимо обеспечить вступление соответствующей инспекционной службы в PIC/S. В свою очередь, операторы рынка обязаны инвестировать финансовые средства в приведение своих предприятий в соответствие с надлежащими практиками. Для этого им должны быть созданы определенные преференции, например освобождение от налогов.

В заключение доклада Н. Ляпунов отметил, что с введением гармонизированных нормативных документов возрастает наукоемкость фармацевтической продукции. Производство будет требовать от науки все более высокого уровня фармацевтической разработки и экспериментальных исследований. Это, в свою очередь, потребует соответствующих инвестиций в науку.

Очевидно, что переход на работу по международным стандартам подготовлен непрофессионально. Мероприятия являются декларативными, отсутствуют четкая программа действий и соответствующее финансирование. Мало ввести правила GMP, GLP, GCP, GDP, необходимо разработать план мероприятий по переходу на работу по этим правилам, ввести его нормативно-правовым актом и обеспечить выполнение. В противном случае переход на работу в соответствии с надлежащими практиками станет либо трагедией, либо очередным фарсом для отечественного фармацевтического сектора, — подчеркнул Н. Ляпунов.

Далее с докладом «Гармонизация процедур сертификации производства лекарственных средств» выступил доктор фармацевтических наук, профессор кафедры управления качеством НФаУ Юрий Подпружников. В докладе были рассмотрены вопросы сертификации лекарственных средств для международной торговли в Украине и в мире, сертификация производства на соответствие требованиям GMP, проблемы на пути гармонизации и предложения по их решению.

Сертификация ЛС для международной торговли в мире осуществляется согласно требованиям ВОЗ, изложенным в документе WHO TRS № 823, 1992, p. 92–104 (перевод — в книге под ред. В.А. Усенко, А.Л. Спасокукоцкого «Лицензирование в Европейском Союзе: фармацевтический сектор», 1998, с. 273–289). В Украине сертификация ЛС для международной торговли осуществляется в соответствии с приказом МЗ Украины от 14.01.2004 г. № 9 «Об утверждении Порядка проведения сертификации лекарственных средств для международной торговли», зарегистрированным в Министерстве юстиции 30.01.2004 г. под № 129/8728. Что дает такая сертификация фармпроизводителям? То, что они могут экспортировать свою продукцию в страны третьего мира, в которых отсутствует на должном уровне система инспектирования производства ЛС на соответствие требованиям GMP. Что касается экспорта в страны Европы и страны — члены PIC/S, лицензирование препарата и экспорт в них возможен только после инспектирования соответствующим уполномоченным органом страны-импортера.

Было подчеркнуто, что в этих странах обращение и производство ЛС в том числе имеет свою специфику по сравнению с другими продуктами и подлежит строгому регулированию. Только тот регуляторный орган, который лицензирует производителя, выдает ему и сертификаты для международной торговли, и сертификаты GMP.

В системе сертификации ЛС для международной торговли, рекомендованной ВОЗ, на сегодня участвуют 143 страны. Из стран СНГ — это Армения (с 1992 г.) и Россия (с 1999 г.). В 2004 г. Украина уведомила ВОЗ о своей готовности к участию в системе сертификации для международной торговли, однако и по сей день формально не является членом этой системы. Хотя сертификаты для международной торговли в соответствии с действующим законодательством могла бы выдавать Госслужба, причем совершенно бесплатно.

Сертификация имеет три составляющих. Может быть выдан сертификат лекарственного средства, где содержится информация о том, что препарат зарегистрирован в стране-экспортере, производство регулярно инспектируется органом сертификации и соответствует требованиям GMP. Данный сертификат предназначен для использования компетентным уполномоченным органом страны-импортера в случаях, когда ЛС рассматривается на предмет получения лицензии, санкционирующей его импорт и продажу, и когда требуются административные действия, чтобы возобновить, расширить, изменить или пересмотреть такую лицензию.

Сертификат о лицензионном статусе ЛС содержит информацию о том, что препарат зарегистрирован в стране-экспортере. Сертификат серии ЛС обычно выдается производителем и только в некоторых случаях (вакцины, сыворотки и определенные биологические препараты) — компетентным уполномоченным органом страны-экспортера. В 2004 г. отечественным производителям было выдано около 150 сертификатов для экспорта ЛС в 24 страны.

Остановившись на проблемах, которые возникают на пути гармонизации процедур сертификации производства ЛС, существующих в Украине, к международным требованиям, Ю. Подпружников отметил, что в нашей стране сертификат лекарственного средства подтверждает не то, что оно было произведено в соответствии с требованиями GMP, а то, что оно соответствует требованиям к производству ЛС, действующим в Украине, а в настоящее время это далеко не одно и то же. Реально в действующих Лицензионных условиях содержится не более 30% требований надлежащей производственной практики. Безусловно, то, что Украина официально не является членом системы сертификации качества ЛС для международной торговли ВОЗ — это проблема. На сегодня в Европейском Союзе требования GMP устанавливаются Директивой ЕС (в настоящее время — Директива 2004/93), подробные требования — подзаконными Руководствами (Vol. 4 EudraLex). Требования GMP являются обязательными лицензионными требованиями. Сертификаты GMP выдаются лицензирующим органом по требованию экспортера без дополнительного инспектирования тем же компетентным уполномоченным органом, который выдал предприятию лицензию на производство ЛС.

В Украине сертификация производства ЛС осуществляется в соответствии с приказом МЗ Украины от 30.10.2002 г. № 391 «Об утверждении Порядка проведения сертификации производства лекарственных средств», зарегистрированным в Министерстве юстиции 22.09.2002 г. под № 908/7196. В соответствии с этим приказом процедура сертификации включает такие этапы:

• подача заявления в Госслужбу о выдаче или признании сертификата;
• проведение инспектирования (ему предшествуют подготовка к инспектированию и составление плана его проведения);
• принятие решения о выдаче или признании сертификата;
• оформление и выдача сертификата или решения о признании сертификата.

Эта процедура совершенно не соответствует ни по идеологии, ни по содержанию процедуре сертификации, существующей в ЕС.

Таким образом, к проблемам, с которыми столкнулась Украина, относятся следующие:

• требования GMP не являются обязательными для производства ЛС;
• требования GMP в Украине не актуализированы, поэтому не соответствуют GMP ЕС;
• процедуры сертификации и проверки лицензионных условий — разные (требования, критерии оценки, процедурные моменты);
• наличие двойных стандартов в производстве ЛС;
• отсутствует система оценки качества инспектората;
• нет градации степени несоответствия условиям надлежащих практик (в ЕС выделяют 3 степени — критическое, существенное и несущественное);
• требования GMP, которые являются сегодня добровольными в Украине, не актуализированы с современными требованиями ЕС.

По мнению докладчика, если требования GMP будут полностью введены в Лицензионные условия, то инспекция, проверяющая предприятия, должна в случае выявления несоответствия таким требованиям давать предприятиям предписание об устранении этих несоответствий за определенный срок и затем мониторировать их устранение.

Среди путей решения указанных выше проблем Ю. Подпружников отметил:

• необходимость введения требований GMP и других надлежащих практик в Закон Украины «О лекарственных средствах» как обязательные для выполнения всеми операторами рынка ЛС, до этого — ввести эти требования в Лицензионные условия;
• актуализировать требования GMP в Украине для обеспечения их эквивалентности GMP ЕС;
• внести изменения в процедуры контроля соблюдения лицензионных условий с использованием методологии PIC/S (градация несоответствий и т.д);
• при процедуре сертификации исключить повторное инспектирование (выдача сертификата — при отсутствии критических и существенных несоответствий требованиям GMP).

Было подчеркнуто, что положение о Государственной инспекции лекарственных средств, утвержденное постановлением КМУ от 10.09.2008 г., действие которого сейчас приостановлено указом Президента Украины от 03.12.2008 г. № 1139/2008 (см. «Еженедельник АПТЕКА» № 48 (669) от 8.12.2008 г.) не предусматривает проведения сертификации вновь создаваемым органом. Заканчивая свою презентацию, Ю. Подпружников подчеркнул, что согласно требованиям ВТО, в которую недавно вступила Украина, должны быть созданы одинаковые условия для всех участников рынка — как отечественных, так и зарубежных. Следовательно, если правила надлежащих практик не будут приняты в ближайшее время как обязательные, наше государство может стать рынком сбыта для ЛС низкого качества для стран всего мира. n

Александр Устинов, фото Любови Столяр