Получение разрешения на маркетинг в ЕС — обеспечение прозрачности

В соответствии с договором об Ассоциации между ЕС и Украиной наша страна должна осуществить политические, социально-экономические, правовые, административные и институциональные реформы, необходимые для эффективного выполнения соглашения. Подписав документ, Украина взяла на себя обязательства адаптировать украинское законодательство к европейскому. В связи с приближающимися долгожданными реформами системы здравоохранения, которые должны иметь проевропейский облик, важнейшая задача — разобраться во всех тонкостях процесса выведения препаратов на рынок, то есть получения разрешения на маркетинг (регистрация препарата — на наш лад). В данной публикации представлен обзор процедуры получения разрешения на маркетинг с фокусом на роли экспертов в процессе и обеспечении прозрачности.

Получение разрешения на маркетинг (Marketing Authorisation) — процесс длительный, кропотливый и ответственный. В его рамках проводятся рассмотрение и оценка досье на лекарственное средство, что в финале приводит к выдаче разрешения на маркетинг или отказу в таком разрешении.

Рассмотрению и оценке подлежит досье, в котором предоставлена информация, подтверждающая качество, эффективность и безопас­ность лекарственного средства, дополнительные административные документы. Вместе с досье на рассмотрение подаются образцы готовой продукции, сопутствующие субстанции и реагенты, необходимые для проведения анализов, определенных компетентными органами.

Начиная с 2003 г., компетентные органы США, ЕС, Японии и других стран (приняли требование позже) принимают досье на лекарственное средство только в формате Общего технического документа (Common Technical Document — CTD). Спустя несколько лет подача регистрационного досье перекочевала в элек­т­ронную плоскость, и теперь заявители подают регистрационное досье в формате eCTD.

Особое значение в процессе получения допуска на рынок уделяется прозрачности. Обес­печение прозрачности достигается с помощью нескольких подходов. Незаменимая роль в достижении этого отведена экспертам (независимым и работающим при компетентном органе). Наиболее важный инструмент, обеспечивающий прозрачность, — это доступность информации для общественности, а именно — публикация экспертных выводов по материалам CTD-досье.

Регистрационное досье — принципы

CTD — это набор спецификаций для составления досье для получения разрешения на маркетинг (регистрации лекарственных средств). Этот формат, согласованный на международном уровне, используется для подготовки заявок на регистрацию новых лекарственных средств.

Реализация концепции унифицированного подхода к составлению материалов регистрационного досье осуществляется в рамках глобального проекта — ICH (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use — Международная конференция по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных препаратов для человека).

Процесс глобальной гармонизации начался еще в 1980-е годы. В 90-е годы прошлого века были созданы программы ICH, которые и в настоящее время являются основой для формирования нормативно-регламентирующей базы регистрации лекарственных средств.

Регистрационное досье в формате CTD состоит из пяти модулей. Согласно международным требованиям к CTD первый модуль может иметь национальные отличия, особенности. Остальные четыре модуля должны быть одинаковыми во всех странах — членах зоны ICH.

В первый модуль включена административная информация. Модуль содержит национальные специфические документы, предложенные этикетки, листки-вкладыши и другое. Информация о независимых экспертах, которые принимают участие в составлении регистрационного досье в CTD-формате, также представлена в первом модуле. Первый модуль не считается непосредственно частью регистрационного досье, однако является его обязательной составляющей.

Второй модуль полностью создается независимыми экспертами. Он начинается с введения, в котором указана общая информация о лекарственном средстве, такая как терапевтический класс, механизм действия, предлагаемое клиническое применение и другое. В общей сложности второй модуль состоит из резюме и обзоров, которые составляются независимым экспертом на основании материалов, входящих в модули 3, 4 и 5.

Рассмотрим подробно, кто такие эксперты и какие функции они выполняют.

Независимые эксперты

Как известно, основной документ ЕС, регулирующий обращение лекарственных средств (на всех этапах жизненного цикла), — это Директива 2001/83/ЕС (далее — Директива). Понятие «эксперты» впервые употребляется в статье 12 Директивы. В соответствии с этой статьей перед подачей документов, перечисленных в дополнении 1, в компетентные органы заявитель должен гарантировать, что они были составлены и подписаны экспертами с необходимой технической/профессиональной квалификацией. Техническая и профессиональная квалификации экспертов представлены в краткой биографии, которая прилагается к регистрационному досье.

Заявители сами выбирают экспертов для составления регистрационного досье. Основной критерий выбора — наличие квалификации, позволяющей ­составить регистрационное досье, которое удовлетворит компетентные органы и позволит получить разрешение на маркетинг, а также наличие необходимого образования, участие в тренингах, семинарах, непосредственно рабочего опыта. Эта информация включена в модуль 1.4 CTD-досье.

Конкретные компетенции (особые навыки) могут потребоваться эксперту в зависимости от типа лекарственного средства (биопрепараты, биосимиляры и др.). Несомненно, подбор эксперта, который будет максимально компетентен, — зона ответственности заявителя и его прямой интерес.

В чем заключается основная задача экспертов? Эксперты ответственны за составление документов, являющихся частью досье (включены в модуль 2):

• общее резюме по качеству (Quality Overall Summary),
• неклинический обзор (Non-clinical Overview),
• резюме и клинический обзор/резюме.

Документы, которые готовит эксперт, представляют собой резюме и детальные доклады по документам и отчетам, которые составляют модули 3, 4 и 5 CTD-досье.

Важнейший вопрос — в каких взаимоотношениях эксперты находятся с заявителями и компетентными органами (Европейским агентством по лекарственным средствам — ЕМА).

Эксперты, занимающиеся подготовкой регистрационного досье, являются независимыми. То есть они никак не связаны с регуляторными (компетентными) органами (ЕМА или ­национальными).

Обеспечение этого входит в зону ответственности заявителя: если заявитель привлечет на эту работу недобросовестного эксперта, пострадают в первую очередь сам заявитель и его лекарственное средство.

Таким образом, эксперты, которые указаны в статье 12 Директивы, не принимают участия в оценке заявки на получение разрешения на маркетинг и не задействованы в принятии решения об одобрении заявки компетентным органом.

Существует другая категория экспертов, которые работают в ЕМА. Эти эксперты не принимают участия в составлении регистрационного досье. Ниже мы рассмотрим это подробнее.

Эксперты ЕМА

Другая категория экспертов связана с ЕМА (или национальными компетентными органами). Они занимаются оценкой заявки на получение разрешения на маркетинг, которая поступила в компетентный орган. Эти специалисты проводят необходимые экспертизы материалов регистрационного досье в CTD-формате.

К этим экспертам относятся члены Комитета по лекарственным средствам для человека (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP), научного комитета ЕМА. Они отвечают за оценку заявок на получение разрешения на маркетинг, которые поданы в компетентный орган заявителями (маркетирующими компаниями). Эксперты ЕМА (или национального компетентного органа, если речь идет не о централизованном разрешении на маркетинг) формируют научное заключение, то есть отвечают на вопрос, является ли лекарственное средство безопасным, эффективным и качественным для применения в ЕС.

Эксперты, задействованные в оценке заявки, подпадают под действие правил ЕС относительно конфликта интересов. Для экспертов ЕМА действует надежная система обеспечения отсутствия конфликта интересов. Вся их работа сопровождается максимальной прозрачностью для общественности. Декларации интересов этих экспертов доступны на сайте ЕМА в соответствующем разделе.

Эти правила не распространяются на независимых экспертов, которые занимаются составлением регистрационного досье, поскольку они никак не связаны с компетентными органами.

Обеспечение прозрачности

Обеспечение открытости и прозрачности — ключевой принцип функционирования регуляторных органов развитых стран, для которых здоровье пациента является главной ценностью и ­целью работы.

ЕМА как часть приверженности прозрачности публикует информацию, относящуюся к оценке лекарственных средств, с помощью Европейских публичных отчетов оценки лекарственных средств (European Public Assessment Reports — EPARs). Эти отчеты включают данные и информацию, на основании которых регулятор принял решение об одоб­рении или отклонении заявки.

В каждом EPAR (публичном отчете) отображаются результаты оценки лекарственного средства, проведенной экспертом ЕМА, в том числе научные заключения, которые были сделаны при принятии решения об одобрении или отклонении заявки.

EPAR в европейской регуляторной практике появились еще в 1990-е годы. Публикация общественных отчетов впервые утверждена в статье 12 Регламента (ЕЭС) № 2309/93. В рамках этого было установлено, что компетентный орган должен делать доступными причины, по которым лекарственное средство получило разрешение на маркетирование (или отказ в таком разрешении). ЕМА пошло дальше и начало публиковать в открытых источниках общественные отчеты EPAR с пер­вого лекарственного средства, получившего разрешение на маркетинг по централизованной ­процедуре. То есть первый отчет EPAR был опуб­ликован в 1995 г.

В то время многие критики не верили, что такой подход возможен, по причине опасений, связанных с защитой коммерчески чувствительной информации. Однако, что удивительно, индустрия не возражала против такой открытости и постепенно приняла принципы публикации EPAR. Первые EPAR содержали отчеты об оценке (assessment report) и одобренную информацию о продукте (approved product information).

Первоначально отчеты обновлялись при постмаркетинговых изменениях. Однако со временем стало понятно, что такой подход приводит к путанице, и с 1999 г. информация о постмаркетинговых изменениях стала публиковаться отдельно.

В 2004 г. принципы публикации EPAR были включены в Регламент (ЕС) № 776/2004. Этим документом также введены требования к публикации резюме для широкой общественности. Вместе с этим было утверждено, что публикации также подлежат доклады об оценке отклоненных (или отозванных) заявок на получение разрешения на маркетинг.

Все доклады EPAR доступны на сайте ЕМА в соответствующем разделе.

К концу 2015 г. в общей сложности опубликовано 1179 докладов EPAR на лекарственные средства для применения о человека, а также 565 обновлений EPAR, связанных с изменением или расширением показаний.

На сайте ЕМА опубликована такая информация о лекарственном средстве:

• доклад о лекарственном средстве, сделанный Комитетом при первоначальной оценке, а также дальнейшие доклады, связанные с изменениями в регистрационном досье;
• обновленная информация о лекарственном средстве, содержащая последнюю версию краткой характеристики лекарственного средства (Summary of Product Characteristics) (информация предназначена для специалистов здравоохранения). Также представлены лист-вкладыш и маркировка упаковки (информация для пациентов);
• публичная и регулярно обновляемая сводка в формате вопросов и ответов (резюме EPAR);
• история внесенных изменений в материалы торговой лицензии.

Публичные отчеты переводятся на 25 языков, чтобы все мультинациональное сообщество ЕС имело равноценный доступ к этой информации.

Содержание публичных отчетов

Часть 1. Общая информация. В этой части представлена общая информация о лекарственном средстве.

Часть 2. Научная дискуссия. Этот раздел начинается с введения, в котором сообщается о заболевании, для лечения которого разработано лекарственное средство. Указаны активная субстанция и готовое лекарственное средство. Представлены резюме по химическим, фармацевтическим и биологическим характеристикам, описание неклинических вопросов. Указаны фармакологические, фармакокинетические, токсикологические аспекты, а также вопросы, связанные с экотоксикологией/оценкой риска для окружающей среды. Также включены резюме по неклиническим, клиническим вопросам, фармакокинетическим и фармакодинамическим показателям. В этот раздел включена информация о клинической эффективности, исследованиях зависимости реакции от дозы. Представлены результаты основных исследований (фаза III: исследования, подтверждающие терапевтическое назначение), резюме по клинической эффективности, безопасности. Информация о воздействии на пациентов — побочные реакции, серьезные побочные реакции, лабораторные исследования, безопасность в специфических популяциях, резюме по клинической безопасности. Указана система фармаконадзора, а также план по управлению рисками. То есть публикуется большинство материалов CTD-досье.

Часть 3. Баланс риска/пользы. В этом разделе представлена оценка пользы, риска, а также оценка соотношения риск/польза.

Часть 4. Рекомендации и выводы. В заключительной части представлен обзор всех важных вопросов, выявленных при оценке лекарственного средства, принятое решение и обоснование.

В каждом публичном отчете результаты исследований и оценок представлены после описания методологий. Результаты обсуждаются в свете приверженности к руководствам по разработке лекарственных средств, а также соблюдения требований надлежащий практик: надлежащей производственной, клинической, лабораторной практик, а также надлежащей практики фармаконадзора.

Клиническая информация, являющаяся основанием для выдачи положительного заключения, представлена подробно. Основные исследования описаны в соответствии с принципами Сводных стандартов отчетности клинических исследований (Consolidated Standards of Reporting Trials — CONSORT), которые были приняты в 2010 г. для обеспечения прозрачности при предоставлении отчетности по клиническим исследованиям.

Раздел с клинической информацией завершается резюме, в котором представлены важные выявленные или потенциальные риски, недостающая информация, предлагаемые мероприятия по фармаконадзору и связанные с ними мероприятия по минимизации рисков (план по управлению рисками).

Публичный отчет содержит любые мнения или рекомендации, составленные по итогам работы научных консультационных групп или специальных экспертных групп.

Спонсор может принять решение о пересмот­ре отчета. В таком случае факт пересмотра также отображается в финальном документе.

В ЕС финальный отчет должен быть одобрен Комитетом по лекарственным средствам для применения у человека (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) перед его публикацией.

В случае если решение по лекарственному средству (одобрение или отклонение заявки) было получено не единогласно, расходящие­ся позиции экспертов (членов Комитета) также включаются в отчет. Это позволяет еще больше повысить прозрачность процесса.

Коммерческая информация

Коммерческая конфиденциальная информация редактируется (скрывается) в случаях, когда спонсор может надлежащим образом обосновать этот шаг. Редактирование такой информации осуществляется в соответствии с Принципами редактирования коммерческой конфиденциальной информации и регуляторной политикой в сфере прозрачности. Неклиническая и клиническая информация вместе с сопровождающей оценкой, как правило, не считается конфиденциальной. В отличие от этого, подробная информация о производстве, как правило, рассматривается как конфиденциальная. Окончательное решение о содержании отчетов принимает компетентный орган — ЕМА.

Выводы

В ЕС уделяется значительное внимание обес­печению прозрачности в процессе выдачи разрешения на маркетинг. Достигается это несколькими путями. Материалы досье составляются независимыми экспертами, которых для этой роли выбирают сами заявители. Оценку этих материалов проводят эксперты компетентного органа — ЕМА. По итогам оценки эксперты ЕМА принимают положительное или отрицательное решение по препарату. Вся информация, не являющаяся коммерческой тайной, публикуется на сайте ЕМА. Как правило, к коммерческой относится информация, связанная с производством. Вся прочая информация доступна для широкой общественности.

Готово ли украинское фармацевтическое сообщество работать по принципам прозрачности? Вопрос, который в ближайшие годы, вероятно, все еще будет оставаться открытым.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!