Класифікація лікарських засобів на основі їх еквівалентності — дієвий інструмент для раціональної фармакотерапії

Щоденно працівники системи охорони здоров’я — лікарі та провізори — стикаються з необхідністю раціонального вибору лікарського засобу, який застосовуватиметься у схемі лікування. Мова йде не лише про ефективність та безпеку, а й економічну складову лікувального процесу. Відомо, що український фармацевтичний ринок — генеричний. Усвідомлений вибір генерика можна здійснити лише на підставі інформації щодо його взаємозамінності з оригінальним/референтним препаратом.

На сьогодні українські лікарі та фармацевтичні працівники позбавлені доступу до важливої інформації стосовно того, чи проводилися дослідження еквівалентності генерика, а якщо проводилися, то який метод доведення еквівалентності був обраний та який лікарський засіб взято у якості референтного? Відсутність доступу до інформації щодо взаємозамінності суттєво ускладнює вибір лікарського засобу, й лікарі часто вимушені призначати той чи інший препарат ex iuvantibus (пробне застосування).

Для допомоги українським лікарям та фармацевтичним працівникам у нелегкому та відповідальному виборі лікарського препарату розроб­лена класифікація лікарських засобів, що ґрунтується на ступені доказовості даних щодо ефективності та безпеки, які наведені в реєстраційному досьє на лікарський засіб.

Класифікація лікарських засобів

Код А — Оригінальний (інноваційний) лікарський засіб

А.1 Лікарський засіб, зареєстрований за пов­ним досьє (автономним досьє).

А.2 Гібридний лікарський засіб та/або лікарський засіб, зареєстрований за повним досьє змішаного типу.

А.3 Лікарський засіб з фіксованою комбінацією.

Код В — Генеричний лікарський засіб

В.1 Лікарський засіб, взаємозамінність якого доведена шляхом проведення дослідження in vivo — біоеквівалентності.

В.1.1 Лікарський засіб, взаємозамінність якого доведена шляхом проведення дослідження in vivo — біоеквівалентності з оригінальним лікарським засобом.

В.1.2 Лікарський засіб, взаємозамінність якого доведена шляхом проведення дослідження in vivo — біоеквівалентності з генеричним лікарським засобом.

В.2 Лікарський засіб, взаємозамінність якого доведена шляхом проведення дослідження in vitro — тест на розчинність.

В.2.1 Лікарський засіб, взаємозамінність якого доведена шляхом проведення дослідження in vitro — тест на розчинність з оригінальним лікарським засобом.

В.2.2 Лікарський засіб, взаємозамінність якого доведена шляхом проведення дослідження in vitro — тест на розчинність з генеричним лікарським засобом.

В.3 Лікарський засіб, взаємозамінність якого доведена шляхом проведення порівняльних фармакодинамічних досліджень.

В.3.1 Лікарський засіб, взаємозамінність якого доведена шляхом проведення порівняльних фармакодинамічних досліджень з оригінальним лікарським засобом.

В.3.2 Лікарський засіб, взаємозамінність якого доведена шляхом проведення порівняльних фармакодинамічних досліджень з генеричним лікарським засобом.

В.4 Лікарський засіб, взаємозамінність якого доведена шляхом проведення порівняльних клінічних досліджень.

В.4.1 Лікарський засіб, взаємозамінність якого доведена шляхом проведення порівняльних клінічних досліджень з оригінальним лікарським засобом.

В.4.2 Лікарський засіб, взаємозамінність якого доведена шляхом проведення порівняльних клінічних досліджень з генеричним лікарським засобом.

В.5 Лікарський засіб, взаємозамінність якого не потребує доведення, доведена фармацевтична еквівалентність/альтернативність.

Код С — Лікарський засіб з добре вивченим медичним застосуванням та/або традиційний (рослинний) лікарський засіб

С.1 Лікарський засіб з добре вивченим медичним застосуванням.

С.2 Лікарський (рослинний) засіб традиційного застосування.

Код D — Окремі типи лікарських засобів, до яких застосовуються спеціальні вимоги при реєстрації в Україні

D.1 Біологічний лікарський засіб.

D.1.1 Оригінальний (інноваційний) біологічний лікарський засіб.

D.1.2 Біосиміляр (подібний біологічний лікарський засіб).

D.1.3 Імунологічний лікарський засіб.

D.2 Інші типи лікарських засобів, до яких застосовуються спеціальні вимоги при реєстрації в Україні.

Як препарат потрапляє на ринок?

У розвинених країнах обов’язковою умовою виходу на ринок лікарського засобу є торгова ліцензія (marketing authorization — дозвіл на маркетинг). Для отримання такої ліцензії заявник повинен надати в компетентний уповноважений орган докладні дані, що підтверджують належний рівень якості, ефективності та безпеки лікарського засобу.

В Україні для виведення препарату на ринок застосовується державна реєстрація. Наразі ця процедура знаходиться в стадії гармонізації з європейськими та міжнародними нормами. Регуляторні вимоги до реєстрації лікарських засобів в Україні розроблені відповідно до директив Європейського Союзу (ЄС), посібників Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency), рекомендацій Всесвітньої організації охорони здоров’я.

Процедура експертизи документів, наданих заявниками, і обсяг реєстраційного досьє відрізняються для різних лікарських засобів і залежать від їх типу (оригінальний, генеричний, біо­логічний, лікарський засіб з добре вивченим медичним застосуванням, традиційний (рослинний) і т.д.).

На лікарські засоби, які містять нову діючу речовину або відому діючу речовину, що входить до складу іншого зареєстрованого лікарського засобу, реєстраційне посвідчення видається на підставі повного досьє.

Для таких лікарських засобів досьє містить крім загальної інформації результати власних фармацевтичних випробувань (фізико-хімічних, біологічних або мікробіологічних) або результати власних доклінічних випробувань (фармакологічних та токсикологічних) і клінічних досліджень, або власних обмежених доклінічних випробувань (фармакологічних та токсикологічних) і клінічних досліджень та докладні бібліо­графічні дані або тільки докладні бібліографічні доклінічні та/або клінічні дані.

У разі реєстрації оригінального препарату (нової діючої речовини або комбінації відомої та невідомої речовини) реєстраційні матеріали містять результати власних досліджень ефективності та безпеки, адекватно спланованих та проведених виробником у повному обсязі. Іншими словами, оригінальний препарат — це еталон, з яким виробники генериків мають порівнювати всі його копії, що виходять на ринок після закінчення патентного захисту.

Також можливою є реєстрація лікарського засобу за повним досьє змішаного типу. У такому разі заявник повинен надати звіти про власні обмежені доклінічні та/або клінічні дослідження та докладні бібліографічні дані. Усі інші модулі надаються відповідно до загальних вимог до матеріалів реєстраційного досьє.

Такий тип лікарських засобів також належить до оригінальних, оскільки компанія-розробник має власну доказову базу відповідно до сучасних вимог. З огляду на існуючі відмінності між обсягом проведених досліджень, результати яких містяться в повних реєстраційних досьє автономних та змішаного типу, такі лікарські засоби належать до одного класу, але до різних категорій у рамках цього класу.

Якщо лікарський засіб не підпадає під визначення «генеричний лікарський засіб» та не є лікарським засобом за повним досьє (автономним або змішаним) або якщо його біоеквівалентність не може бути продемонстрована дослідженнями біодоступності, або у разі змін діючої речовини, показань до застосування, дозування, лікарської форми або шляхів введення, мова йде про гібридний лікарський засіб.

Гібридні лікарські засоби відрізняються від генеричних тим, що для їх реєстрації необхідно надати результати відповідних власних доклінічних досліджень та клінічних випробувань. Досьє на гібридні лікарські засоби містять посилання на результати доклінічних досліджень та клінічних випробувань референтного препарату, допов­нених результатами власних досліджень, проведених заявником.

Нова комбінація відомих діючих речовин також вважається оригінальним лікарським засобом. Вивчення фіксованих комбінацій діючих речовин стосовно їх ефективності та безпеки обов’язково включає проведення власних доклінічних досліджень (фармакологічних та токсикологічних) і клінічних випробувань.

Ступінь доведення ефективності та безпеки гібридного лікарського засобу й нової комбінації відомих діючих речовин визначається обсягом проведених досліджень і рівнем доказовості отриманих даних. Наприклад, підтвердження біоеквівалентності компонентів комбінації — вагоме обґрунтування відсутності даних щодо проведення клінічних досліджень в повному обсязі.

В Україні для реєстрації генерика не потрібно проводити доклінічне вивчення та клінічні дослідження в повному обсязі. Реєстраційне досьє на генеричний препарат має містити посилання на реєстраційну інформацію референтного препарату.

Основним завданням розробки генерика є доведення його взаємозамінності з оригінальним лікарським засобом, що дасть змогу під час медичного застосування забезпечити ефективне лікування та отримати економічну вигоду. Вибір методу доведення терапевтичної еквівалентності залежить від фізико-хімічних властивостей активної субстанції, особливостей фармакокінетики і фармакодинаміки, лікарської форми і т.д.

На даний момент для твердих лікарських форм генериків загальноприйнятим є визначення терапевтичної еквівалентності на основі фармакокінетичної еквівалентності (біоеквівалентності).

Для доведення еквівалентності (взаємозамінності) застосовуються наступні методи:

  • порівняльні фармакокінетичні дослідження за участю людини, у яких діюча речовина та/або її метаболіти вимірюються як функція часу в доступній біологічній рідині, а саме: крові, плазмі, сироватці або сечі для отримання фармакокінетичних показників типу AUC і Cmax, що відображають системну дію;
  • порівняльні фармакодинамічні дослідження за участю людини;
  • порівняльні клінічні дослідження;
  • дослідження еквівалентності in vitro (процедура біовейвер).

Прийнятність кожного із зазначених методів для доведення еквівалентності (взаємозамінності) визначається на підставі комплексу факторів, які включають характеристики діючої речовини, лікарського засобу та часу дії активної речовини.

У виборі методів доведення еквівалентності (взаємозамінності) застосовують такі підходи:

  • якщо можливо отримати вимірювані концентрації діючої речовини в наявній біологічній рідині, проводяться порівняльні фармакокінетичні дослідження за участю людини;
  • якщо неможливо отримати вимірювані концентрації діючої речовини у відповідній біо­логічній рідині, проводяться порівняльні фармакодинамічні дослідження за участю людини;
  • якщо неможливо визначити фармакокінетичний профіль, знайти прийнятні фармакодинамічні кінцеві точки, проводяться порівняльні клінічні дослідження.

Якщо для встановлення взаємозамінності пероральних форм лікарських препаратів можна використати фармакокінетичний підхід, то порівняльні фармакодинамічні та клінічні дослідження проводити не потрібно, оскільки в даному випадку вони будуть менш доказовими, ніж фармакокінетичні дослідження з точки зору взаємозамінності.

Проведення тесту на розчинність in vitro має на меті встановлення терапевтичної еквівалентності між препаратами й замінює дослідження біоеквівалентності in vivo. Метод полягає в доведенні біоеквівалентності на підставі порівняння профілів розчинності досліджуваних препаратів у трьох водних середовищах з рН в діапазоні від 1,2 до 6,8. Згідно з рекомендаціями ВООЗ експерименти in vivo можна замінити фізико-хімічними дослідженнями in vitro (вивчення порівняльної кінетики розчинності) при віднесенні субстанції до певного класу біофармацевтичної системи класифікації (БСК). У БСК всі діючі речовини розподіляються на 4 класи відповідно до розчинності у водних розчинах і ступеня проникнення через біологічні мембрани:

  • клас І — висока розчинність, висока проникність;
  • клас ІІ — низька розчинність, висока проникність;
  • клас ІІІ — висока розчинність, низька проникність;
  • клас ІV — низька розчинність, низька проникність.

Тест на розчинність in vitro застосовується лише до високорозчинних діючих речовин з передбачуваною абсорбцією у людини, які мають широкий терапевтичний діапазон. Концепція може бути застосована до твердих лікарських форм для прийому всередину з негайним вивільненням і системною дією у тій самій лікарській формі. Основним негативним моментом експериментальних досліджень «у пробірці» є те, що не завжди можливо або складно екстраполювати результати такої роботи на живий організм.

З точки зору взаємозамінності генерика, ключове значення має препарат порівняння. Іншими словами, спеціаліст має знати: з оригінальним препаратом порівнювався генерик чи з іншим генеричним препаратом.

Чому це важливо? Тому що існує таке явище, як «біо-дрейф» — якщо в порівняльних дослідженнях генерик порівнювався з генериком, то в ряді випадків він не може вважатися взаємозамінним з оригінальним препаратом.

Генерик може обиратися у якості референтного препарату якщо відсутній оригінальний лікарський засіб (наприклад компанія-розробник більше його не виробляє). Лише в такому разі відповідно до рекомендацій ВООЗ референтним препаратом може бути генеричний лікарський засіб — лідер ринку з доведеною ефективністю, безпекою та якістю.

До генеричних препаратів, при розробці яких необхідно доводити лише фармацевтичну еквівалентність, належать:

  • лікарські засоби для парентерального застосування (наприклад внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом’язово) у формі водних розчинів, які містять таку саму діючу речовину в тій самій молярній концентрації, що і референтний препарат, і з такими самими або подібними допоміжними речовинами в порівнюваних з референтним препаратом концентраціях;
  • лікарські засоби для орального застосування у формі розчинів (наприклад сиропи, еліксири й настойки), які містять таку саму дію­чу речовину в тій самій молярній концентрації, що й референтний препарат, і містять в основ­ному такі самі допоміжні речовини в порівнюваних концентраціях;
  • вушні або очні лікарські засоби, виготовлені у формі водних розчинів, які містять таку саму діючу речовину(и) в такій самій молярній концентрації(ях) і, по суті, такі самі допоміжні речовини у порівнюваних концентраціях, що й референтний препарат;
  • лікарські засоби, які є газами;
  • лікарські засоби місцевої дії у формі водних розчинів, які містять таку саму діючу речовину(и) в такій самій молярній концентрації(ях) і, по суті, такі самі допоміжні речовини в порівнюваних концентраціях, що й референтний препарат;
  • лікарські засоби, які є водними розчинами у формі інгаляційно розпилюваних небулайзером препаратів, або назальні спреї, що застосовуються за допомогою практично однакових пристроїв, і які містять таку саму діючу речовину(и) в такій самій молярній концентрації(ях) і, по суті, такі самі допоміжні речовини у порівнюваних концентраціях, що й референтний препарат;
  • лікарські засоби системної дії у формі водних розчинів для ректального або вагінального застосування, які містять таку саму діючу(і) речовину(и) в такій самій молярній концентрації і, по суті, такі самі допоміжні речовини у порівнюваних концентраціях, що й референтний препарат.

Крім оригінальних і генеричних препаратів, існує тип препаратів з добре вивченим медичним застосуванням. Процедура реєстрації препаратів з добре вивченим медичним застосуванням спрощена, тому що для доведення ефективності і безпеки виробнику достатньо надати лише докладні бібліографічні посилання на опубліковані наукові дані, що стосуються даної активної речовини, а не конкретного лікарського засобу.

Такі препарати були розроблені і виведені на ринок давно, тому часто для них неможливо визначити референтний (оригінальний) препарат. Проте тривалий термін застосування і вивченість лікарської субстанції не гарантують безпеку й ефективність лікарського препарату конкретного виробника. Виробник може провести власні доклінічні та/або клінічні дослідження і надати їх результати в реєстраційному досьє. У такому разі ступінь доведеності ефективності та безпеки препарату зростає прямо пропорційно обсягу проведених досліджень.

Традиційні лікарські засоби — ще один особ­ливий тип лікарських засобів. В ЄС до такого типу належать лише рослинні препарати. У нашій країні офіційний список традиційних лікарських засобів відсутній. Заявник, який має намір зареєструвати традиційний лікарський засіб на рослинній основі, повинен надати фармацевтичні дані про сировину та бібліографічні або експертні дані, що підтверджують відсутність небажаних реакцій при дотриманні рекомендацій, прописаних в інструкції для медичного застосування препарату.

Еквівалентність лікарських засобів, створених на основі одних і тих самих ботанічних видів лікарських рослин, відносна. Головна проблема полягає в тому, що лікарські рослини неідентичні за складом біологічно активних речовин, які визначають їх лікарську цінність. Таким чином, якщо виробник проводить дослідження рослинних активних речовин та їх подальшу розробку із застосуванням наукових методів і новітніх технологій, починаючи з відбору насіння лікарських рослин і до упаковки готового лікарського засобу, це є найкращим доказом якості препарату.

Нарешті біологічні лікарські засоби — це препарати, що містять діючі речовини біологічного походження, отримані шляхом виробництва з біо­логічного джерела. З огляду на те, що такі препарати часто містять діючі речовини, отримані за допомогою складних методів біо­технології, їх не можна вважати генериками.

Подібний біологічний лікарський засіб (біо­симіляр) — біологічний лікарський засіб, подібний щодо якості, ефективності та безпеки до зареєстрованого референтного біологічного засобу, період патентного захисту якого закінчився. Подібність якості, ефективності і безпеки такого біологічного лікарського засобу до референтного має бути доведена відповідними порівняльними дослідженнями з якості, порівняльними доклінічними дослідженнями та клінічними випробуваннями.

У разі реєстрації біологічних лікарських засобів, які не можуть вважатися генериками через специфічність процесу виробництва, сировини, особливості молекулярної будови, терапевтичної дії тощо, обов’язковою умовою є проведення рандомізованих контрольованих клінічних випробувань. Для відносно простих за будовою і виробничим процесом біологічних препаратів не вимагається проведення досліджень ефективності. Для доведення їх біоеквівалентності оригінальному лікарському засобу достатньо надати фармакодинамічні та фармакокінетичні дані.

Таким чином, класифікація лікарських засобів на основі їх еквівалентності — це не лише важлива інформація щодо взаємозамінності лікарських засобів, а й цінний науковий досвід у контексті визначення ефективності та безпеки препаратів на підставі даних, наведених у реєстраційному досьє. Ця класифікація може допомогти у створенні бази даних, де різні категорії лікарських засобів відокремлюватимуться з огляду на різницю у рівні доведення їх ефективності та безпеки.

Список використаної літератури знаходиться в редакції.
І.А. Зупанець, В.О. Усенко, І.В. Крячок, К.Л. Косяченко, В.В. Страшний,
С.А. Савич, О.О. Тарасенко
Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті