Повторение — мать учения! О контроле качества и не только…

19–20 апреля 2007 г. в Киеве, в помещении корпорации «Артериум» состоялся научно-практический семинар на тему «Контроль качества лекарственных средств в свете регуляторных требований и GMP».

Сергей Коваленко

Открыл семинар проректор по научной работе Национального фармацевтического университета (НФАУ), доктор химических наук, профессор Сергей Коваленко. Обращаясь с приветственным словом в адрес участников семинара, С. Коваленко подчеркнул значимость подобных семинаров и актуальность темы. Глобальные изменения в мировой экономике влекут за собой повышение требований к качеству жизни людей, а следовательно, к качеству потребляемой ими продукции, прежде всего — лекарственных средств.

Профессор кратко остановился на деятельности НФАУ, осуществляющего подготовку специалистов для всех составляющих фармацевтического сектора Украины: промышленности, служб контроля качества, аптечной сети, научно-исследовательской сферы, образования. Как отметил С. Коваленко, перепроизводство кадров отечественной фармации не угрожает. На сегодня штаты аптечной сети не полностью укомплектованы провизорами и фармацевтами, а в химико-фармацевтической промышленности далеко не все специалисты имеют соответствующее образование.

В 2002 г. в НФАУ организована кафедра управления качеством, на которой открыта специальность «Качество, стандартизация, сертификация». Сотрудники кафедры принимают участие во многих профильных научно-практических семинарах и конференциях с целью повышения уровня подготовки специалистов по всем актуальным вопросам фармацевтической отрасли.

Выпускники кафедры, получившие диплом магистра по управлению качеством, это специалисты, выполняющие на предприятиях такие основные функции:

– решение вопросов оптимизации деятельности предприятий;

– подготовка к сертификации и поддержка систем управления качеством и экологического менеджмента в соответствии с требованиями международных стандартов серии ISO 9000, ISO 14000, а также правил надлежащей производственной практики(GMP).

Сергей Сур

Директор департамента исследований и разработок корпорации «Артериум», доктор фармацевтических наук Сергей Сур рассказал об организации контроля и обеспечения качества лекарственных средств в корпорации «Артериум». Опыт корпорации, за два года добившейся не только смены имиджа, но и реальных успехов в модернизации производств и внедрении передовых стандартов, не может не вызывать интереса у соратников по борьбе за повышение качества препаратов.

В условиях, когда всем участникам отечественного фармацевтического рынка приходится учиться «без отрыва от производства» новым методам управления и обеспечения качества продукции, открытое сотрудничество и готовность поделиться собственными наработками очень важны.

Среди факторов, стимулирующих руководство корпорации внедрять систему обеспечения качества (QA) в систему исследований и разработок (R&D), С. Сур назвал:

• усиление регуляторных требований к  разработке, регистрации и производству лекарственных средств, в том числе к их документальному оформлению;
• ожидаемое уменьшение затрат в связи с  оптимизацией экспериментальных работ;
• потребность в получении достоверных результатов и оптимизации процесса их проверки;
• необходимость создания прозрачной, самоуправляемой системы.

Планируемая последовательность внедрения системы QA в систему R&D на предприятиях корпорации такова:

• обучение персонала принципам GLP и GMP;
• создание и внедрение новой системы документации в департаменте исследований и  разработок;
• создание системы внутреннего аудита;
• проведение периодических внутренних аудитов с целью подтверждения и улучшения функционирования QA в R&D.

Концепции обеспечения качества (QA), надлежащей производственной практики (GMP) и контроля качества (QC) являются взаимосвязанными аспектами управления качеством

Ольга Баула

Заместитель директора департамента по фармацевтической деятельности Государственного фармакологического центра МЗ Украины Ольга Баула представила доклад на тему «Современные регуляторные требования к фармацевтической разработке лекарственных средств». Она напомнила об основных этапах фармацевтической разработки, каковыми являются:

• определение оптимального компонентного состава препарата;
• обоснование спецификаций качества действующих и вспомогательных веществ с  включением в них показателей качества, влияющих на эффективность и безопасность готового лекарственного средства (ГЛС);
• разработка оптимальной лекарственной формы;
• обоснование выбора и оптимизация технологического процесса;
• обоснование показателей качества, которые будут включены в спецификации при выпуске и в течение срока годности ГЛС;
• обоснование выбора метода оценки эффективности и безопасности генерических препаратов.

Фармацевтической разработке как самой важной стадии в создании лекарственного средства, на которой формируется его качество, уделяется в последнее время много внимания. Тем не менее, на предприятиях сегодня часто приходится сталкиваться с недостаточным ее финансированием и обеспечением ресурсами.

Фармацевтическая разработка — основополагающий элемент в системе фармацевтического качества в течение всего жизненного цикла лекарственного средства

Особый акцент О. Баула сделала на фармацевтической разработке генерических лекарственных средств. В настоящее время крайне важным является вопрос доказательства эквивалентности генериков и референтных препаратов. Все этапы фармацевтической разработки должны включать исследования, связанные с доказательством эквивалентности разрабатываемого и оригинального лекарственного средства. Согласно рекомендациям ВОЗ доказательство эквивалентности ГЛС не требуется, если регистрируемый препарат фармацевтически эквивалентен референтному и представляет собой:

• парентеральное ГЛС в виде водного раствора;
• ГЛС для перорального применения в  виде водного раствора;
• порошок для приготовления растворов;
• газ;
• ушное или глазное ГЛС в виде водного раствора;
• назальное ГЛС в виде водного раствора или средство под давлением.

Наиболее актуальной является проблема доказательства эквивалентности для твердых лекарственных форм генерических препаратов. В зависимости от их свойств, оценка эквивалентности в ряде случаев может быть проведена с использованием различных сравнительных испытаний in vivo или in vitro. При обосновании метода исследования для подтверждения эквивалентности генерического препарата должны быть учтены особенности фармацевтической разработки. Особое внимание при проведении таких разработок должно уделяться физико-химическим характеристикам действующего вещества, влияющим на биодоступность, таким как липофильность, растворимость, степень проникновения, дисперсность, полиморфизм, хиральность.

Учебный зал корпорации «Артериум» был полон

Докладчик с сожалением отметила, что далеко не все производители генериков, закупая действующее вещество, обременяют себя проведением исследований по определению той кристаллической модификации, при которой обеспечивается наивысшая степень биодоступности действующего вещества. В результате, выводимое на рынок лекарственное средство может уступать по биодоступности оригинальному и быть неэквивалентным ему. Как сообщила О. Баула, сегодня в Министерстве здравоохранения Украины уже подписан и находится на согласовании в Министерстве юстиции приказ, регламентирующий проведение дополнительных исследований для доказательства эквивалентности генерических и оригинальных препаратов.

Еще один болезненный вопрос, непосредственно связанный с фармакологической разработкой, — обоснование проведения серийного или периодического контроля микробиологической чистоты, либо исключение этого показателя из спецификации нестерильного готового лекарственного средства. По мнению О. Баулы, существующая сегодня система двойных стандартов для проведения микробиологических тестов (европейские и национальные требования) негативно отражается как на предприятиях, которые еще не производят препараты в условиях GMP, так и на тех, где эти требования уже реализованы.

Таким образом, проведенная на высоком уровне фармацевтическая разработка позволяет:

• выводить на рынок качественный препарат, соответствующий заявленной цели, который можно производить в условиях серийного производства.
• уменьшать количество вносимых изменений, используя руководство ICH Q9 (управление риском);
• применять инструменты для проведения глубинного анализа возможных отклонений при серийном производстве;
• снижать финансовые затраты, связанные с переработкой и утилизацией продуктов, не поддающихся улучшению.

Государственная Фармакопея — это тот уровень безопасности и  качества лекарственных средств, который государство гарантирует своим гражданам

Александр Гризодуб

Директор Государственного предприятия «Научно-экспертный фармакопейный центр» (НЭФЦ), профессор Александр Гризодуб в докладе «Государственная Фармакопея Украины (ГФУ) в системе контроля качества лекарственных средств» дал оценку роли ГФУ как инструмента общественного контроля и конституции качества препаратов, доступной любому гражданину и являющейся основой всех остальных нормативных документов, регулирующих качество лекарственных препаратов.

А. Гризодуб отметил, что качество препаратов представляет собой трехуровневое понятие:

• I уровень характеризует качество самого фармакологически активного вещества;
• II уровень отражает различие в  качестве разных производителей одного и того же препарата;
• III уровень характеризует соответствие показателей качества препарата требованиям собственной аналитической нормативной документации.

Заключение о качестве I и II уровня делают регистрирующие органы на стадии регистрации и пострегистрационных наблюдений. Заключение о качестве III уровня делает Государственная инспекция по контролю качества лекарственных средств в процессе контроля препаратов на рынке. ГФУ является государственным стандартом качества на II уровне. При этом ГФУ защищает потребителя, а не производителя.

А. Гризодуб коснулся в своем докладе многих интересных вопросов, в том числе дал сравнительную характеристику системе аналитической нормативной документации (АНД) в бывшем СССР, развитых странах и в Украине сегодня. По мнению докладчика, одним из преимуществ системы АНД в развитых странах является сокращение сроков экспертизы и снижение требований к оформлению АНД. Ответственность же предприятия за любые претензии к качеству ЛС и самостоятельное финансирование разработки АНД можно расценивать двояко: для предприятия это отрицательный момент, для потребителя — положительный.

В соответствии с Законом Украины № 363-V «О внесении изменений в статью 9 Закона Украины «О лекарственных средствах» от 06.12.2006 г., регистрационная АНД имеет конфиденциальный характер. Одним из ожидаемых результатов данного шага может быть последующее значительное реформирование действующей концепции государственного контроля с существенным повышением роли ГФУ.

В настоящее время в НЭФЦ ведется разработка Дополнения 2 к ГФУ по таким направлениям:

• введение новых общих статей и  монографий Европейской Фармакопеи (ЕФ-5);
• актуализация действующих статей ГФУ в соответствии с новыми требованиями ЕФ-5;
• введение национальных монографий на  ГЛС.

Стратегической задачей в развитии ГФУ А. Гризодуб назвал разработку монографий на ГЛС, которые, в отличие от монографий на субстанции, не могут быть переписаны с Фармакопей других стран. Такая работа НЭФЦ требует существенной финансовой поддержки на государственном уровне.

Второй доклад А. Гризодуба, посвященный методологии проведения валидации аналитических методик, с большим интересом был воспринят слушателями. Валидация — относительно новая и малоизученная процедура для отечественных специалистов. К тому же, в ГФУ, гармонизированной с соответствующим руководством ЕФ-5, излагаются лишь общие принципы валидации методик. Необходимые критерии приемлемости и процедура проведения валидации должны разрабатываться для конкретных методик с учетом их специфики. Поэтому в НЭФЦ сегодня разрабатываются различные критерии и подходы, формально не противоречащие требованиям ГФУ, но позволяющие стандартизировать процедуру валидации.

В докладе на примере валидации спектрофотометрического анализа таблеток амброксола была продемонстрирована применимость различных подходов для этой процедуры.

Наталья Марусенко

Начальник отдела экспертизы изменений в регистрационном досье Государственного фармакологического центра МЗ Украины Наталья Марусенко представила на семинаре доклад «Обзор и обсуждение современных требований к аналитической нормативной документации».

Регистрационное досье – комплект подробных сведений и документов, которые касаются материалов доклинического изучения, клинических испытаний лекарственных средств и их экспертиз, характеризующих эффективность, безопасность и качество препарата.

Н. Марусенко подробно осветила структуру регистрационного досье, подчеркнув, что, согласно руководству 42-01-2001 «Лекарственные средства. Надлежащая производственная практика» («МОРИОН», 2006), владелец лицензии на производство обязан производить ЛС так, чтобы обеспечить их соответствие своему предназначению и требованиям регистрационного досье.

Большое внимание в докладе было уделено вопросам контроля ГЛС. Методы контроля оформляются в формате АНД (приказ ГФЦ от 26.08.2005 г. № 9), предоставляющейся для каждой дозы препарата.

Контроль качества по  АНД — необходимое, но не достаточное условие для подтверждения качества. Эффективность контроля качества ГЛС достигается только в совокупности со всеми аспектами системы обеспечения качества

Н. Марусенко подчеркнула, что контроль качества по АНД — необходимое, но не достаточное условие для подтверждения качества. Эффективность контроля качества ГЛС может быть достигнута только в совокупности со всеми аспектами системы обеспечения качества.

В числе факторов, влияющих на безопасность, эффективность и качество ГЛС, Н. Марусенко назвала изменения:

• состава ГЛС;
• технологии производства ГЛС;
• спецификаций и методов контроля ГЛС.

Юрий Подпружников

Во второй день семинара профессор кафедры управления качеством НФАУ Юрий Подпружников выступил с докладом «Контроль качества в рамках GMP».

Ю. Подпружников обратил внимание слушателей на взаимоотношение понятий «обеспечение качества» и «контроль качества». Контроль качества лекарственных средств на этапе их производства является частью требований GMP, а GMP, в свою очередь, — частью системы обеспечения качества препаратов.

Актуальным для многих участников семинара стало сообщение о внесении в 2006 г. в раздел контроля качества руководства по GMP ЕС таких дополнений:

• программы изучения стабильности препаратов (Online Stability Programmе), предполагающей контроль стабильности препарата на протяжении всего времени пребывания на рынке;
• отчета о качестве продуктов (Prodact Quality Review), составляемого ежегодно по каждому произведенному продукту на основании анализа его характеристик.

Значительная часть выступления была посвящена надлежащей практике лабораторий по контролю качества фармацевтических препаратов (Good Quality Control Laboratories Practice (GCLP).

Аттестация и аккредитация указанных лабораторий с учетом требований международных стандартов осуществляется в Украине в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Украины от 14.01.2004 г. № 10 «Порядок проведения аттестации и аккредитации лабораторий по контролю качества и безопасности лекарственных средств».

Ю. Подпружников подробно осветил требования GCLP, предъявляемые к помещениям, оборудованию, персоналу, документации и внутренней системе качества лабораторий.

Обеспечение качества — это совокупность организационных мероприятий, предпринимаемых в целях гарантии соответствия качества ЛС их назначению

Присутствующие на семинаре специалисты были ознакомлены с некоторыми аспектами методологии инспектирования лабораторий по контролю качества, рекомендованной Конвенцией фармацевтических инспекций (PIC). В частности, были озвучены вопросы, задаваемые сотрудникам лабораторий зарубежными экспертами при инспектировании. Специалисты микробиологических лабораторий должны быть готовыми ответить на вопросы, касающиеся самых разных разделов: стерилизации оборудования, обеспечения эффективной работы фильтров (HEPA), обеспечения постоянства условий транспортировки питательных сред, контроля работы автоклава, функционирования системы вентиляции и т.д.

Ю. Подпружников также остановился на контроле качества ЛС при их производстве:

• из растительного сырья;
• в форме герметичных дозированных аэрозолей для ингаляций;
• медицинских газов;
• а также биологических препаратов. n

Практическая часть семинара — экскурсия в лаборатории исследовательского центра корпорации «Артериум» оказалась для участников семинара не менее интересной, чем теоретическая.

Начальник исследовательского центра Надежда Жукова предоставила коллегам возможность ознакомиться с устройством и организацией работы аналитической и технологической лабораторий. Экскурсанты задавали множество вопросов, касающихся проведения фармацевтической разработки. Большой интерес вызвали такие аппараты, как лазерный анализатор частиц, определяющий фракционный состав аморфных мелкодисперсных субстанций, прибор для изучения кинетики высвобождения активного вещества в твердых лекарственных формах и газовый хроматограф с масс-селективным детектором и системой парафазового отбора проб. На все вопросы гости получили исчерпывающие ответы. Н. Жукова рассказала о самых важных направлениях работы и перспективах развития исследовательского центра. Сегодня специалисты центра с помощью современного оборудования проводят работу по изучению свойств активных субстанций, что в дальнейшем даст возможность выработать критерии для поддержания стабильного технологического процесса производства.

Участники семинара дали высокую оценку прошедшему семинару.

Руководитель департамента по контролю качества ООО «Фарма Старт» Марина Грохольская и руководитель группы регистрации в Украине ООО «Фармацевтическая компания «Здоровье» Валентина Сотниченко рассказали, что полученная информация лишний раз подтверждает правильность направлений работы их предприятий. Заслушанные доклады и лекции имеют не только обучающее значение, но и систематизируют накопленные знания. Кроме того, общение с коллегами, передача опыта в решении малоизученных вопросов всегда ценны и являются стимулом для постановки новых целей на своем предприятии. «Сегодня необходимо как можно больше проводить мероприятий, посвященных процедуре валидации. Особенно нужны практические занятия, тренинги», — таково было единое мнение присутствовавших специалистов, отвечающих на предприятиях за контроль качества продукции.

Тестирование участников семинара показало высокий уровень знаний по всем вопросам, которые неоднократно обсуждались на подобных мероприятиях в последнее время. А значит, отечественная система обучения и повышения квалификации специалистов фармации работает эффективно.

Наталья Очеретяная,
фото Елены Старостенко