Разработка ЛС для детей: как помочь производителю?

Недавно в нашем издании был подробно освещен вопрос о необходимости клинических исследований (КИ) в детском возрасте и представлены основные сведения об их организации и проведении (см. «Еженедельник АПТЕКА» №?41 (712) от 19.10.2009?г. и «Еженедельник АПТЕКА» № 29 (750) от 02.08.2010 г.). Ранее мы публиковали обзоры о нововведениях в фармацевтическом законодательстве ЕС (см. «Еженедельник АПТЕКА» №?29 (550) от 31.07.2006 г.). Регулярно обращают внимание производителей лекарственных средств (ЛС) на необходимость уделять особое внимание созданию препаратов для детей отечественные эксперты, в частности из ГФЦ.

Хорошо известно, что большинство препаратов, применяемых в педиатрии, не имеют соответствующей доказательной базы. Более 50% ЛС, которые применяют в ЕС для лечения детей, никогда не были исследованы с участием представителей этой возрастной группы, а изучение их у взрослых нередко проводили при совсем другой патологии (Conroy S. et al., 2000). Между тем в 2008?г. в ЕС дети, не достигшие возраста 14?лет, составляли 15,7% населения, а в Украине — 14% (epp.eurostat.ec.europa.eu; www.who.int).

И что же, из-за отсутствия «детских» лекарств мы ежедневно и ежечасно подвергаем массу детей неоправданному риску? Есть много свидетельств в пользу утвердительного ответа на этот вопрос. Их можно найти, в частности, в отчете «Доказательства вреда применения у детей препаратов без соответствующего разрешения на маркетинг и вне одобренных показаний» (ЕМЕА/126327/2004). Ниже представлена информация о рисках, которые возникают при применении у детей препаратов для взрослых в тех или иных лекарственных формах, а теперь обратимся к «педиатрическим нововведениям» в евро­пейском фармацевтическом законо­дательстве.

В ЕС в январе 2007?г. с появлением «педиатрического» постановления (Regulation) EC № 1901/2006 произошли серьезные изменения в правилах регистрации ЛС. Эти законодательные изменения готовили около 10?лет начиная с первого тематического круглого стола, организованного Еврокомиссией в 1997?г.

Центральным положением «педиатрического» постановления стало создание комитета в составе Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency), компетентного во всех аспектах, относящихся к ЛС для детей. Другое важнейшее нововведение касается Планов проведения исследований в педиатрии (Pediatric investigation plans — PIPs) и ряда мер, предусмотренных для поощрения проведения педиатрических КИ разработчиками запатентованных и вышедших из-под патентной защиты ЛС.

Теперь полная и независимая заявка на получение разрешения на маркетинг ЛС считается действительной, только если она включает следующее:

• результаты всех исследований и все данные, получение и сбор которых предусмотрены PIP, утвержденным Педиатрическим комитетом или
• решение Еврокомиссии об отсутствии необходимости в этом (waiver) или
• о предоставлении отсрочки по исполнению всех или некоторых мероприятий PIP.

Согласно «педиатрическому» постановлению есть определенные требования и к другим видам заявок и продуктов, а также система поощрений за их выполнение (табл. 1). Воспользовавшись правом на рыночную эксклюзивность, владелец разрешения на маркетинг не может после ее окончания просто отказаться от такого ЛС. От него требуют передать соответствующее разрешение на маркетинг или части 3–5 досье другой компании с тем, чтобы та получила новое разрешение. О решении относительно прекращения маркетинга такого ЛС в агентство следует сообщать не позднее чем за 6?мес.

^#15–20% редких заболеваний отмечают только у детей; 55% — как у детей, так и у взрослых.

PIP предлагается составлять к началу II фазы КИ с участием взрослых с тем, чтобы к моменту подачи заявки на получение разрешения на маркетинг результаты испытаний с участием детей уже были получены. При оценке PIP Педиатрический комитет стремится обеспечить выполнение двух основных задач: во-первых, проведение только тех исследований, с которыми связаны потенциальные терапевтические преимущества для детей (и избегать дублирования исследований); во-вторых, выполнение требований по исследованиям в педиатрии не должно задерживать одобрение препарата для применения у других категорий пациентов.

Освобождение от проведения КИ (waiver) может получить:

• ЛС, которое неэффективно или небезопасно для группы или всей педиатрической популяции;
• ЛС, применение которого показано только при заболеваниях или состояниях у взрослых;
• ЛС, не обеспечивающее значительной терапевтической пользы по сравнению с существующими видами лечения, применяемыми в педиатрии.

Опубликованы реестры потребностей в ЛС для детей (paediatric needs) для разных терапевтических областей. В них перечислены различные ЛС, уже получившие разрешение на маркетинг, с описанием задач потенциальных исследователей (расширение показаний с учетом эффективности/безопасности, создание лекарственных форм для детей и т.п.)*.

Регулярно обновляют список приоритетных исследований ЛС, не имеющих патентной защиты. Их финансируют за счет средств ЕС в рамках действующей Рамочной программы (Framework Programme). Так, за первые 2?года (2007–2009?гг.) на эти цели было выделено 30?млн евро.

Информацию об отдельных ЛС можно найти в таких источниках:

• база данных о КИ EudraCT (протоколы и результаты);
• база данных о ЛС, получивших разрешение на маркетинг по централизованной процедуре (EudraPharm).

Информация о решениях Европейского агентства по лекарственным средствам относительно PIP (отказы, отсрочки, изменения).

Пострегистрационные требования ?к педиатрическим ЛС

Получение разрешения на маркетинг ЛС для применения в педиатрии влечет за собой ряд обязательств. В частности, владелец такого разрешения должен вывести на рынок ЛС с учетом нового показания в течение 2 лет с момента получения разрешения.

В заявках относительно получения разрешения на маркетинг должны быть предусмотрены меры по контролю за эффективностью и безопасностью в постмаркетинговый период таких ЛС:

• предназначенных для применения по педиатрическому показанию (medicinal product authorized for paediatric indication, на новое запатентованное ЛС);
• с включенными в действующее разрешение на маркетинг показаниями к применению у детей;
• для применения в педиатрии (PUMA) — см. выше.

В качестве условия выдачи разрешения на маркетинг уполномоченный орган может потребовать:

• внедрение системы управления рисками, которая должна включать ряд действий по фармаконадзору, предназначенных определить, предотвратить или минимизировать риски педиатрических ЛС, а также
• проведение пострегистрационных исследований.

Если ЛС для детей отсутствуют…

Большинство ЛС доступны в одной-двух лекарственных формах, и зачастую ни одна из них не подходит для детей. Так, каптоприл доступен в таблетках по 12,5; 25, 50?и 100?мг, тогда как ново­рожденному требуется доза 0,2?мг/кг. При этом ни одной жидкой лекарственной формы на рынке нет.

Информацию о том, какие последствия могут иметь разные манипуляции с лекарственными формами, находим в приложении 1 проблемной статьи «Выбор лекарственных форм для педиатрической популяции» (Formulations of choice for the paediatric population) (EMEA/CHMP/PEG/194810/2005). Там же предложены способы снижения риска. Так, для домашних условий применимы только самые простые воздействия (например деление таблетки на сегменты, ее размельчение, вскрытие капсулы). Специалистам здравоохранения рекомендуют знакомиться с короткой информацией о препарате, прежде чем назначать препарат ребенку, так как в его состав могут входить нежелательные для таких пациентов вспомогательные вещества.

Разделение таблетки на сегменты — простая, обыденная и, казалось бы, безобидная манипуляция, особенно когда на поверхности таблетки имеются желобки. Однако действующее вещество может быть неравномерно распределено в лекарственной форме, что особенно опасно, если таблетка имеет маленький размер или содержит небольшое количество (меньше миллиграмма) действующего вещества. Нельзя делить таблетки с кишечно-растворимой оболочкой, с неоднородным, состоящим из нескольких слоев матриксом, а также многие формы с замедленным высвобождением.

Размельчение таблетки преследует цель получить порошок, в котором равномерно распределено действующее вещество, для последующего приема в уменьшенной, по сравнению с неразделенной лекарственной формой, дозе, а также с едой и питьем. При этом существует опасность неправильной дозировки и отделения (сегрегации) действующего вещества в результате механического воздействия и химической деградации при повышенной температуре (в частности стероидов).

Вскрытие капсулы напоминает размельчение таблетки. Обычно можно вскрывать капсулы с продленным высвобождением действующего вещества, которое находится в ней в виде покрытых оболочкой частичек.

Разрезание трансдермальных пластырей применяют с целью обеспечить сниженную дозу. Однако не все так просто, и главная проблема — в особенностях кожи детей младшего возраста, в частности ее рогового слоя. Именно это в основном определяет степень абсорбции, а не «контролирующие высвобождение мембраны», декларируемые производителями. Матрикс пластыря обычно герметично закрыт, а при разрезании может теряться часть действующего вещества или оно может окисляться. Кроме того, визуально граница матрикса с действующим веществом может быть неправильно определена. Нельзя делить заполненные гелем пластыри.

Деление суппозиториев осложнено их формой. Так, выполняя поперечный разрез, легко ошибиться с дозировкой, а продольный — получить неудобную для введения геометрическую форму. Особенно велик риск ошибки дозирования при делении асимметричных суппозиториев, а также в форме пули и усеченного конуса.

Применение растворов для парентерального введения другими способами. Пероральный прием растворов для парентерального применения может быть слишком дорог, но менее опасен с точки зрения возможности неправильной дозировки, так как большинство таких препаратов водорастворимы, обладают низкой вязкостью и могут дозироваться при помощи шприца. Однако некоторые ЛС обладают низкой биодоступностью при приеме внутрь, например цефуроксим и эналаприл (Nahata M.C., 1999). Препятствием может быть неприятный вкус, что всегда следует принимать во внимание. Но более сложная проблема — содержание бензилового спирта, пропиленгликоля, других веществ, а также неприемлемые для новорожденных кислотность и осмолярность растворов. Кроме того, стабильность растворов может нарушаться при разведении.

Естественно, Европейское агентство по лекарственным средствам предлагает производителям делиться информацией, которая может влиять на принятие решения об использовании препарата тем или иным способом.

Трудности разработки

Сегодня на рынке представлены ЛС в лекарственных формах, учитывающих возможность применения их у детей, к примеру разнообразные жидкие и некоторые твердые:

• порошки (Viracept^® (нелфинавира мезилат) для перорального приема, «Pfizer», с 3 лет),
• гранулы, жевательные таблетки (Singulair^® (монтелукаст натрия), «Merck Sharp&Dohme», с 6 мес),
• капсулы с покрытыми оболочкой гранулами (Topamax (топирамат), «Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals», с 2 лет),
• растворимые таблетки (Disprol Soluble Paracetamol (парацетамол), «Reckitt Benckiser Healthcarе», с 3 мес).

Порошки, гранулы или содержимое капсул обычно смешивают с некоторыми видами пищи и питья и в таком виде проглатывают без особых проблем. При этом всегда есть риск неполного проглатывания и снижения дозы вследствие этого. У производителя при создании таких форм могут возникнуть проблемы с обеспечением стабильности, приемлемого вкуса, удобства дозирования (Nahata M.C., 1999). Производство жевательных, растворимых таблеток довольно дорого и обычно требует приобретения соответствующих запатентованных технологий (там же).

ЛС в жидких лекарственных формах больше всего среди предназначенных для детей. Но доза и объем могут быть лимитированы растворимостью лекарственной субстанции и необходимостью добавления растворителей и вспомогательных веществ — сурфактантов. Физическая, химическая и микробиологическая стабильность должна быть обеспечена буферными агентами, антиоксидантами и консервантами. Важнейшим условием является маскировка неприятного вкуса подсластителями и ароматизаторами. Если этого сделать не удается, используют более сложные технологии, такие как заключение в капсулы лекарственных частичек. Естественно, разработка в таких случаях будет и длительной, и затратной.

Вообще разработка ЛС для детей нередко представляется неоправданной с коммерческой точки зрения, и вот почему («Отчет ВОЗ о международных руководствах относительно препаратов для детей» (Report to WHO concerning international guidelines for paediatric medicines), www.who.int):

• от них не приходится ожидать больших объемов продаж;
• особенности дозирования того или иного ЛС в детском возрасте часто неизвестны или не доказаны, и даже если в этом вопросе существует консенсус, появление данных доказательной медицины может совершенно изменить устоявшиеся представления, что, естественно, будет иметь последствия для будущего препарата;
• рекомендуемые для разных возрастных групп дозы отличаются, поэтому препарат должен обеспечивать разные режимы дозирования, что приводит к удорожанию разработки, а появление новых доказательных данных может сделать препарат менее востребованным;
• жидкие лекарственные формы в целом менее стабильны по сравнению с твердыми, поэтому соответствующие препараты имеют меньшие сроки хранения, что также влечет коммерческие последствия; действительно, в силу термодинамических и механических особенностей в жидкой среде активнее протекают химические реакции, поэтому больше вероятность взаимодействия действующих и вспомогательных веществ между собой и с внешними факторами;
• нестабильность многих ЛС в жидкой форме ставит под вопрос саму возможность разработки таких препаратов, хотя именно они предпочтительны для детей;
• в жидких лекарственных формах бывает трудно замаскировать неприятный вкус, присущий многим ЛС.

Советы разработчикам

Выбор соответствующей лекарственной формы педиатрического препарата должен осуществляться с учетом возрастных групп (ICH Topic E 11 (Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population); CPMP/ICH/2711/99 (Note for Guidance on Clinical Investigation of Medicinal Products in the Paediatric Population), публика­ции ВОЗ):

• недоношенные новорожденные младенцы (<37?нед беременности);
• доношенные новорожденные младенцы (0–28?дней);
• младенцы и дети, начинающие ходить (от 1?до 23?мес);
• дети дошкольного возраста (2–5?лет);
• дети школьного возраста (6–11?лет);
• подростки (12–16?или 18?лет).

В вышеуказанных руководствах даны рекомендации относительно приемлемости тех или иных лекарственных форм для детей различных возрастных групп (табл. 2).

1— лекарственная форма неприменима, 2— применима, но с проблемами, 3— возможно, применима, но непредпочтительна, 4— хорошо применима, 5— предпочтительно применима.

Вспомогательные вещества

При выборе вспомогательных веществ для педиатрических лекарств советуют помнить о значительных особенностях физиологии детей младшего возраста. Их организм зачастую не способен метаболизировать и элиминировать некоторые ингредиенты ЛС так, как у взрослых (табл. 3). В связи с этим в выборе вспомогательных веществ следует руководствоваться специальными рекомендациями (EMEA/CHMP/PEG/194810/2005; WHO document on the development of paediatric medicines: pharmaceutical development (QAS/08.257) — проект).

Ближайшие приоритеты

Несмотря на доступность ряда руководств по разработке ЛС для детей, авторы «Отчета ВОЗ о международных руководствах относительно препаратов для детей» считают, что появление дополнительных нормативных документов может ускорить разработку педиатрических ЛС в мировом масштабе. Одна из главных проблемных областей, по их мнению, — экстемпоральное изготовление ЛС для детей. Актуальность разработки соответствующих требований вызвана тем, что производство детских лекарственных форм по валидированным технологиям и рецептурам в условиях валидированной GMP по большей части остается недостижимым идеалом. Разработка руководств по экстемпоральному изготовлению возможна в сотрудничестве с Британским национальным формуляром для детей. Необходимо, в частности, разработать протокол по экстемпоральному разведению препаратов для парентерального применения. При этом можно использовать соответствующее руководство ЕС. Кроме того, следует поощрять производителей включать в информацию о препарате сведения о стабильности и физико-химических свойствах ЛС, для чего можно разработать соответствующее руководство. Данные об активных фармацевтических ингредиентах (растворимость, профиль растворимости, полиморфизм, рКа, запах, вкус, коэффициент распределения, химическая реактивность) могут помочь при экстемпоральном изготовлении ЛС. Будут полезны также сведения о возможности делить лекарственную форму (важна ее гомогенность), растворять содержимое капсул, принимать ЛС с различными видами пищи.

Необходимы также руководства по доказательству биоэквивалентности генерических ЛС для применения в педиатрии. В соответствии с руководством ВОЗ по фиксированным комбинациям «[результаты] исследований биоэквивалентности у взрослых могут быть экстраполированы на детскую популяцию при условии, что фармакокинетика ЛС у тех и других хорошо изучена и известно об отсутствии различий, которые могут влиять на результаты исследований биоэквивалентности». Следует распространять использование биовейверов на основании биофармацевтической классификационной системы по отношению к ЛС для детей.

В Украине поле деятельности экспертов, регуляторов и производителей еще шире, так как многое необходимо начинать едва ли не с нуля.

Так, по примеру ЕС следует объединить экспертов по ЛС для применения в педиатрии в одну структуру наподобие Комитета по педиатрическим лекарственным средствам.

Срочно необходимо разработать нормативно-правовые документы, регламентирующие разработку, исследование, регистрацию, осуществление фармаконадзора и использование ЛС у детей.

Следует разработать Перечень педиатрических лекарственных средств (реестры потребностей в ЛС для детей) по аналогии с документами ВОЗ, Европейского агентства по лекарственным средствам, Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration).

Нужно внедрить действенные механизмы стимулирования локальных производителей разрабатывать и производить педиатрические препараты. Кроме того, необходимо обеспечить надлежащее качество проведения КИ в педиатрии, регистрации, фармаконадзора ЛС для детей.

Следует создать Перечень основных лекарственных средств для детей, а также шире участвовать в международном сотрудничестве по вопросам регулирования педиатрических ЛС.

* NICHD (2009) Priority List of Needs in Pediatric Therapeutics for 2008 — 2009 as of September 1, 2009.

Бажаєте завжди бути в курсі останніх новин фармацевтичної галузі?
Тоді підписуйтесь на «Щотижневик АПТЕКА» в соціальних мережах!