Отчеты о ходе исследования

Итак, в 4-й главе Руководства по надлежащей клинической практике (Good Clinical Practice — GCP) Международной конференции по  гармонизации (International Conference on Harmonization — ICH), посвященной обязанностям исследователя, в  разделе 4.10 речь идет об отчетах о ходе исследования [1, 2] (другими словами, периодических, нефинальных отчетах):

4.10.1. Исследователь должен предоставлять на рассмотрение экспертному совету/независимому этическому комитету (далее — этический комитет, ЭК) краткие письменные отчеты о ходе исследования ежегодно или чаще по  требованию ЭК.

4.10.2. Исследователь должен немедленно предоставлять письменные отчеты спонсору, ЭК (см. п. 3.3.8) и, если необходимо, медицинскому учреждению обо всех изменениях, оказывающих существенное влияние на проведение исследования и/или повышающих риск для субъектов.

Рассмотрим подробнее эти два коротких абзаца ICH GCP, которые скрывают чрезвычайно важную информацию и вызывают немало дополнительных вопросов.

Пункт 4.10.1

Анализ периодических отчетов о ходе исследования наряду с анализом других документов (включая ежегодный отчет о безопасности, сообщения о серьезных побочных явлениях и подозреваемых непредвиденных серьезных побочных реакциях, жалобы участников исследования и др.) дает возможность ЭК выполнять требование ICH GCP о периодической оценке проводимого клинического исследования (п. 3.1.4) на конкретной клинической базе. ЭК ежегодно (или чаще) рассматривает новую информацию о безопасности исследуемого препарата и процедур исследования, включая анализ серьезных побочных реакций на  конкретной клинической базе (большое количество однотипных серьезных медицинских событий, даже не связанных с приемом препарата, в одном центре может свидетельствовать о недобросовестности исследователей при включении пациентов или при проведении каких-либо процедур, также как, например, относительно малое количество побочных явлений в одном из центров по сравнению с другими может говорить о недобросовестном отслеживании и сообщении об этих явлениях исследователями конкретного центра), динамику набора пациентов (так, большое количество набранных испытуемых может свидетельствовать о перегруженности исследователей и потребовать дополнительной проверки достаточности оснащенности центра и состава команды исследователей, а слишком малое количество — вызывать вопросы об адекватности критериев отбора пациентов, определенных протоколом, а также наличия у исследователя достаточной базы данных пациентов для участия в исследовании), а также любую другую важную информацию, касающуюся проведения исследования на данной клинической базе.

Интересно, что имеются различия в формулировках между версией GCP, адаптированной для США (издана Управлением по  контролю за пищевыми продуктами и  лекарственными средствами (Food and Drug Administration), далее — FDA GCP) [3], и гармонизированной версией ICH GCP, которая применяется в  европейских странах [1]. Так, в FDA GCP п. 4.10.1 дополнен информацией о том, что, если этого требуют соответствующие нормативные документы, исследователь должен подавать письменные отчеты еще и в учреждение, на базе которого проводится исследование. А отчет в ЭК может подаваться либо исследователем, либо медицинским учреждением в зависимости от требований соответствующей нормативно-правовой базы. Во-вторых, немаловажно, что фраза «если это требуется», касающаяся необходимости подачи отчетов о ходе исследования в медицинские учреждения, на базе которых проводится исследование, в редакции данного раздела (применительно к обоим пунктам) ICH GCP, в  FDA GCP звучит, как: «если это требуется соответствующими нормативными документами».

Руководство GCP, как и ожидается от руководства, не регламентирует и не подсказывает, как должен выглядеть «краткий письменный отчет о ходе исследования» и какая именно информация должна в нем содержаться — это является прерогативой локальных требований (например, форма отчета может определяться стандартными операционными процедурами (СОП) ЭК или медицинского учреждения, на базе которых проводится исследование). Следует отметить также, что ни украинская [4, 5], ни общеевропейская нормативно-правовая база [6, 7] по сути не уделяют большого внимания периодическим отчетам о ходе исследования, процедуре их подачи и рассмотрения, распределения ответственности и т.д. Если же обратиться к национальным процедурам разных стран Евросоюза (которые создавались и  функционировали еще до внедрения ICH GCP и  европейских директив, а затем подвергались преобразованиям), можно отметить различные интерпретации в реализации обсуждаемого требования надлежащей клинической практики.

Так, например, в Великобритании координирующий исследователь подает отчет о ходе исследования в ЭК, одобривший его проведение; в такой отчет включается обобщенная информация по всем клиническим базам, проводящим данное исследование в стране (форма отчета приведена в таблице). Подавать информацию по  каждой базе в локальные комитеты не нужно [8]. В  нормативно-правовых или рекомендательных документах Венгрии, Италии, Ирландии и Польши также прописана обязанность исследователя (координирующего или ответственного) подавать периодические отчеты о ходе исследования в ЭК, одобривший его проведение. В ряде стран (Австрия, Финляндия, Нидерланды, Словения, Испания) законодательно определена обязанность ЭК пересматривать одобренное клиническое исследование не реже 1 раза в год, в том числе и  на основании периодических отчетов [9]. Одна из СОП Центральной комиссии по  вопросам этики МЗ Украины [10, 11], посвященная мониторингу исследования (СОП 009), косвенно упоминает обязанность главных исследователей каждой клинической базы предоставлять периодический отчет о ходе исследования на  этой базе в Центральную комиссию по вопросам этики.

Ежегодный периодический отчет в основной исследовательский ЭК о клиническом испытании исследуемого лекарственного средства, версия 3.2, январь 2007

1. Информация об основном (координирующем) исследователе

2. Информация об исследовании

3. Даты начала и окончания

4. Информация о клинических базах

5. Набор испытуемых

*В случае многоцентровых исследований предоставьте отдельно количество испытуемых в Соединенном Королевстве и других странах.

6. Отчеты о безопасности

7. Поправки

8. Другие вопросы

9. Подписи

Однако, говоря о реализации обсуждаемого требования ICH GCP в Украине, нельзя недооценивать роль локальных этических комитетов, которые согласно Закону Украины о лекарственных средствах [5] создаются при каждом лечебном учреждении, проводящем клинические исследования. СОП локальных ЭК должны согласно ICH GCP (п. 3.3.3 и 3.3.4) включать описание не только процедуры первичного рассмотрения клинического исследования, но и  оценки его во времени («Continuing review»), неотъемлемой частью которого является рассмотрение периодического отчета о ходе исследования.

Таким образом, подача исследователем и оценка ЭК периодических отчетов о ходе исследования является одним из элементов, необходимых для соблюдения второго общего принципа ICH GCP («…Клиническое испытание может быть начато и продолжено только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает риск»). Ответственному исследователю каждой клинической базы рекомендуется согласовать с ЭК необходимую периодичность и форму отчетности до начала клинического исследования.

Вопрос-ответ

Клиническое исследование было одобрено в сентябре 2007 г., однако в связи с  техническими проблемами (сложности с импортом необходимого оборудования) набор пациентов начался только в мае 2008 г. Когда необходимо подавать ежегодный отчет о ходе исследования в  ЭК?

Если иное не оговорено этическим комитетом в письменном виде, то периодический отчет необходимо подавать через 1 год после получения положительного решения ЭК, то есть в сентябре 2008 г. В описанном случае в отчете следует указать, когда именно начался набор испытуемых и в чем была причина задержки.

Пункт 4.10.2

Основой этого требования руководства по надлежащей клинической практике является необходимость обеспечения эффективного информационного обмена между основными действующими сторонами клинического исследования — спонсором, который несет ответственность за целостность и качество данных (п. 5.2.1), ЭК, обеспечивающим защиту прав, безопасности и благополучия испытуемых (п. 3.1.1), и исследователем, отвечающим за проведение клинического исследования в  медицинском учреждении (п. 1.34) (примечание: информационный обмен с испытуемыми описывается разделом ICH GCP, посвященным информированному согласию).

Очевидно, что спонсор исследования в рутинном порядке получает от исследователя большое количество информации о проведении исследования, включая медицинские данные всех пациентов, оговоренные протоколом, сообщения о побочных явлениях и т.д., ЭК также регулярно получает периодические отчеты и  другую необходимую информацию (п. 4.10.1, 4.4.2, 4.4.3). Однако в этом пункте (4.10.2) речь идет о случаях, требующих немедленного сообщения, — ключевой является фраза «изменения, оказывающие существенное влияние на проведение исследования и/или повышающие риск для субъектов». Сюда можно отнести сообщения об отклонениях от протокола (п. 4.5.4, 3.3.8), о серьезных побочных явлениях, отмеченных на данной клинической базе (п. 4.11.1), о подозреваемых непредвиденных серьезных побочных реакциях (п. 3.3.8), о зафиксированных нарушениях принципов надлежащей клинической практики, о существенной реорганизации лечебного учреждения, на базе которого проводится исследование, или значимых изменениях в команде исследователей и т.д.

Окончательное суждение о «существенности» влияния тех или иных изменений по сути остается решением, а главное — ответственностью самого исследователя. Помочь ему могут СОП клинической базы (если таковые имеются), СОП или письменные рекомендации соответствующего ЭК, а также, возможно, СОП компании-спонсора или ответственной контрактной исследовательской организации (доступ непосредственно к СОП контрактной исследовательской организации или компании-спонсора исследователь в  большинстве случаев получить не может, но монитор дает письменные инструкции или рекомендации именно на основании этих документов).

Обязанность спонсора обеспечить проведение исследования в  соответствии с требованиями ICH GCP и регуляторными нормами обозначена в п. 5.1.1 ICH GCP:

5.1.1. Спонсор несет ответственность за внедрение и поддержание систем обеспечения качества и контроля качества с письменными СОП, которые гарантируют проведение исследования, получение, документирование и представление данных в  соответствии с протоколом, требованиями надлежащей клинической практики и  соответствующими регуляторными требованиями.

В СОП ЭК также должна быть представлена информация о необходимости немедленного сообщения об определенных событиях (п. 3.3.8):

3.3. ЭК должен разработать, документально оформить и соблюдать процедуры, включающие:

(в том числе)

3.3.8. Указание на то,что исследователь должен своевременно сообщать ЭК о следующих событиях:

– об отклонениях от протокола или изменениях протокола с целью устранения непосредственной опасности, угрожающей субъектам испытания;

– об обстоятельствах, повышающих степень риска для испытуемых и/или существенно влияющих на проведение клинического испытания;

– обо всех серьезных и  непредвиденных побочных реакциях;

– о появлении новых данных, которые могут свидетельствовать о неблагоприятном влиянии на безопасность испытуемых или повлиять на ход исследования в  целом.

Важно понимать, что своевременное информирование ЭК о существенных изменениях, влияющих на проведение исследования или повышающих риск для испытуемых, является неотъемлемым условием полноценной защиты прав участников клинического исследования посредством института ЭК.

Во избежание проблем и  разногласий во время или после проведения клинического исследования исследователю рекомендуется еще до начала его проведения получить (запросить) письменные инструкции от спонсора и ответственного ЭК, четко определяющие, какая именно информация и в  какие сроки подлежит немедленному сообщению (и в  ЭК какого уровня). Если какой-то конкретный случай вызывает сомнения, исследователь может дополнительно проконсультироваться с представителем спонсора и ЭК.

Вопрос-ответ

1. Во время еженедельного совещания о ходе исследования на клинической базе ответственный исследователь выяснил, что процедура информирования одного испытуемого была нарушена одним из соисследователей (испытуемому не была предоставлена возможность посоветоваться с родственниками, так как соисследователь настаивал на срочном подписании формы). Должен ли ответственный исследователь сообщать об этом инциденте ЭК? Какие еще действия должен предпринять ответственный исследователь?

Описанная ситуация является примером грубого нарушения прав испытуемого и  требований ICH GCP. Ответственный исследователь должен описать ситуацию в первичной медицинской документации и/или файле исследования, незамедлительно сообщить о ней спонсору и ЭК. Кроме того, ответственный исследователь должен провести дополнительное обучение этого соисследователя требованиям к процедуре информирования испытуемых и задокументировать факт такого обучения. Соисследователь может быть также отстранен от работы с испытуемыми до получения дополнительного тренинга. Отчет о принятых мерах должен быть помещен в файл исследования и подан в ЭК.

2. После начала клинического исследования по одобренному ЭК и регуляторным органом протоколу исследователи отметили, что проведение нагрузочных проб в ранние сроки после операции (как требуется протоколом, но не используется в рутинной практике) вызывает сильный дискомфорт и болевые ощущения. По мнению исследователя, выполнение нагрузочных проб может быть перенесено на более поздний срок без ущерба для исследования в целом. Какие действия должен предпринять исследователь в таком случае?

В данной ситуации необходимо четко определить, ставят ли, по мнению исследователя, описанные нагрузочные пробы под  угрозу безопасность испытуемых в большей степени, чем это оговорено в документах исследования, в том числе форме информированного согласия. Если так, то исследователь обязан (так как в соответствии с этическими принципами, лежащими в основе проведения клинических исследований, забота о безопасности и благополучии испытуемых всегда приоритетна по отношению к целям и задачам самого исследования) принять медицинское решение, минимизирующее риск для конкретного испытуемого (то есть не выполнять процедуру, и тем самым нарушить протокол). О таком отклонении от протокола необходимо незамедлительно сообщить спонсору клинического исследования и в  ЭК (если иное не оговорено ЭК письменно).

Если подозреваемая процедура будет в равной мере рискованна для всех потенциальных участников исследования (как в  вопросе), то исследователь должен воздержаться от набора новых участников до изменения протокола. Важно помнить, что именно на  исследователе лежит полная ответственность за все медицински значимые решения относительно испытуемых и их последствия. Тем не менее, если требуемые протоколом нагрузочные пробы не угрожают по сути безопасности испытуемых, но, по  мнению исследователя, более этично было бы провести их в более поздние сроки, исследователь может ходатайствовать (в письменном виде) перед спонсором об изменении протокола. Однако в такой ситуации исследователь не может и не должен изменять протокол самостоятельно — это решение принимает только спонсор клинического исследования (впоследствии поправка к протоколу должна быть одобрена ЭК [и регуляторным органом, если предусмотрено]). Дополнительного сообщения в ЭК также не требуется, так как нет данных о повышении риска для испытуемых.

3. Получено одобрение ЭК на  проведение клинического исследования сахароснижающего препарата в  эндокринологическом отделении областной клинической больницы. Через 5 мес после начала исследования отделение сахарного диабета было выведено из состава эндокринологического отделения. Ответственный исследователь и  соисследователи продолжают работу с той же группой больных, но в новом отделении. Необходимо ли сообщать о таких изменениях ЭК?

Ответственный исследователь обязан в таком случае уведомить ЭК о состоявшейся реорганизации. Поскольку описанные изменения не влияют отрицательно на  безопасность испытуемых, скорее всего ЭК удовлетворится поданной информацией. Однако ЭК вправе потребовать дополнительные сведения о новом отделении, штате сотрудников, материально-технической базе и т.д., если у его членов возникнут какие-либо сомнения в том, что новое отделение продолжает быть адекватным для проводимого в нем клинического исследования (например, в соответствии с протоколом пациентам необходимо регулярно выполнять УЗИ внутренних органов, а аппарат остался в распоряжении эндокринологического отделения, в то время как отделение сахарного диабета не имеет доступа к  нему). n

Алексей Жмуро, Илона Голубничая