Иммунобиологические препараты в Украине. Мнение эксперта

С целью оценки упомянутых выше характеристик регуляторными органами устанавливаются требования к процессу регистрации ЛС — фармацевтических, а также медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП). Процесс интеграции Украины в ЕС требует проведения мероприятий по гармонизации национальной системы регистрации как фармацевтических, так и  иммунобиологических препаратов со стандартами, принятыми в этих странах.

В то же время иммунобиологические препараты значительно отличаются от привычных фармацевтических препаратов — намного сложнее не только процесс их создания, производства, но и проведение доклинических, а также клинических испытаний, поскольку процесс исследования МИБП проходит с  участием не только больных, но и здоровых людей, в  том числе детей (например испытание вакцин).

Существенно отличается контроль качества иммунобиологических и  низкомолекулярных фармацевтических препаратов, поскольку в первых невозможно привычными способами определить чистоту, активность и  состав — для этого требуются другие, более сложные процедуры: испытание на реактогенность, иммуногенность, клинико-эпидемиологическую эффективность, биологическую специфичность, биосовместимость. Определяющее значение имеют условия производства МИБП, их соответствие требованиям надлежащих практик и т.д.

Еще одной особенностью являются специальные условия хранения таких препаратов, при нарушении которых они могут приходить в негодность. Существенно отличаются и  правила их отпуска (вакцины и другие иммунобиологические препараты, например, не отпускаются в аптеках), вводить их пациенту имеет право лишь медицинский работник.

Все это ставит МИБП в особый ряд и формирует повышенное внимание к ним. Национальное законодательство, которое регламентирует порядок регистрации таких ЛС, отличается от законодательства, регламентирующего регистрацию фармацевтических препаратов — собственно так же, как и  законодательство других стран (например ЕС и  США).

Понятие «медицинские ИМП», принятое в Украине, приведено в нескольких нормативных актах (Законе Украины «О защите населения от инфекционных заболеваний», постановлении КМУ от 15.01.1996 г. № 73 «Об утверждении Положения о контроле за соответствием иммунобиологических препаратов, применяемых в  медицинской практике, требованиям государственных и международных стандартов» (с  изменениями), приказе МЗ Украины от 28.06.2005 г. №426 «Об утверждении Порядка проведения экспертизы регистрационных материалов на лекарственные препараты, которые подаются для регистрации (перерегистрации), а также экспертизы материалов о внесении изменений в регистрационные материалы на протяжении срока действия регистрационного свидетельства»):

«МИБП — лекарственные средства, которые предназначены для использования в медицинской практике с целью лечения, специфической профилактики инфекционных паразитарных заболеваний и  аллергических состояний, а также которые получают путем культивирования штаммов микроорганизмов и клеток эукариот, экстракции веществ из биологических тканей, включая ткани человека, животных и растений (аллергены), внедрения технологии рекомбинантной ДНК, гибридомной технологии, репродукции живых агентов в эмбрионах или животных.

К МИБП относят аллергены, антигены, вакцины (анатоксины), цитокины, иммуномодуляторы бактериального происхождения и полученные на основе органов и тканей, препараты, полученные из крови и плазмы крови человека, животных, иммунные сыворотки, иммуноглобулины (включая моноклональные антитела), пробиотики, интерфероны, другие лекарственные средства, предназначенные для использования в медицинской практике с целью лечения, специфической профилактики, диагностики состояния иммунитета (in vivo)».

Вместе с тем понятие МИБП в  украинском законодательстве несколько отличается от принятого в мире, где используется термин «биологические препараты», хотя и то и  другое понятие включает практически одинаковые группы ЛС, которые определены разными документами ВОЗ, ЕС, директивами Европейского парламента и Совета ЕС (Директива Европейского парламента и Совета ЕС 2001/83/ЕС, постановление Совета ЕС № 2303/93, WHO Technical Report Series № 822, 1992 и т.д.).

Некоторые отечественные исследователи предлагают с целью гармонизации отечественной и европейской терминологии использовать именно термин «биологический препарат» (Сельникова О.П., Думанский В.Д., Моисеева А.В. и др., 2002).

Для гармонизации регистрационных материалов между странами Международной конференции по гармонизации (ICH) в  ЕС принят рекомендованный ICH в 2000 г. международный формат регистрационного досье — Общий технический документ (Common technical document — CTD).

О том, какова система и  процедура регистрации и контроля качества МИБП в  Украине, корреспонденту «Еженедельника АПТЕКА» рассказала авторитетный эксперт в этой области — директор Государственного предприятия «Центр иммунобиологических препаратов» МЗ Украины Анна Моисеева.

— Расскажите, пожалуйста, об истории системы контроля МИБП в Украине.

— Контроль иммунобиологических препаратов был организован в нашей стране в рамках принятой правительством Украины национальной «Программы по  иммунопрофилактике населения на 1993–2000 гг.», утвержденной постановлением КМУ от 21.04.1993 г. № 288. В самом начале МИБП контролировались ГП «Государственный фармакологический центр», однако после принятия правительством постановления КМУ от 15.01.1996 г. № 73 «Об утверждении Положения о контроле за соответствием иммунобиологических препаратов, применяемых в  медицинской практике, требованиям государственных и международных стандартов» был создан Комитет по вопросам иммунобиологических препаратов, структура которого отвечала рекомендациям ВОЗ.

В то же время в рамках существовавшего между Украиной и Канадой межправительственного соглашения, ряд украинских специалистов прошли обучение в  Канаде — при Бюро биологических и  радиофармацевтивческих препаратов (Bureau of Biologics and Radiopharmaceuticals) МЗ Канады (Health Canada). Кроме того, канадское правительство в качестве гуманитарной помощи предоставило украинской стороне оборудование для оснащения лаборатории организованного Комитета, в которой мы получили возможность проводить бактериологические и  вирусологические исследования.

К концу 90-х годов XX ст. система контроля иммунобиологических препаратов претерпела некоторые изменения: был создан Государственный департамент по контролю качества, безопасности и производства ЛС и  изделий медицинского назначения (сейчас — Государственная служба лекарственных средств и  изделий медицинского назначения, далее — Госслужба), в состав которого вошел наш Комитет, в  свою очередь реорганизованный в Государственное предприятие «Центр иммунобиологических препаратов» (далее — Центр ИБП).

Таким образом, государственный контроль качества МИБП был возложен на  Госслужбу, а Центр ИБП обеспечивает экспертную оценку, экспертизу, испытания МИБП при регистрации этого класса ЛС.

В 1996 г. Центр ИБП стал также осуществлять IV фазу клинических испытаний — сбор и учет поствакцинальных реакций и  осложнений, что является одним из неотъемлемых элементов контроля.

В 2000 г. при Центре ИБП был создан отдел по контролю качества МИБП. Благодаря лабораторному оборудованию, предоставленному нашими канадскими коллегами, мы получили возможность проводить бактериологические и вирусологические исследования МИБП. К концу 2006 г., когда возник вопрос о проведении посерийного контроля иммунобиологических препаратов, объем поступления которых в Украину за эти годы увеличился в несколько раз, была увеличена площадь нашей лаборатории, приобретено дополнительное оборудование. Сегодня стоимость оборудования, которым располагает лаборатория Центра ИБП, составляет около 1 млн грн.

Поскольку контроль по основным показателям большинства МИБП проходит на  животных, создан виварий, а также собран банк клеточных культур. В этом нам оказали неоценимую помощь коллеги из Института биологических стандартов и контроля Англии (National Institute for Biological Standards and Control — NIBSC), которые предоставили стандартизованные панели сывороток и коллекции микроорганизмов, а также Государственный научно-исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских иммунобиологических препаратов им. Л.А. Тарасевича, Москва (ГИСК ). Кроме всего прочего, ученые из ГИСК — наши учителя; многие наши сотрудники перенимают опыт у специалистов этого института. Поскольку мы стремимся привести национальную систему стандартов в соответствие с общеевропейской, неоценимую помощь нам оказывают эксперты Европейского агентства по  лекарственным средствам (European Medicines Evaluation Agency — EMEA). Сложно переоценить помощь ВОЗ, которая обучает наших экспертов в области мониторинга поствакцинальных реакций и осложнений. Для учета и контроля этих осложнений в Европе (Швеция) создана единая централизованная система, которая помогает собирать и обрабатывать информацию о поствакцинальных реакциях, и наши сотрудники уже дважды проходили обучение по  работе с этой системой, которая (по  предварительной оценке) будет запущена в Украине уже к концу этого года.

Безусловно, продолжается тесное сотрудничество с правительством Канады, которое стало возможным благодаря поддержке украинской диаспоры, готовой помогать своим соотечественникам безвозмездно. Все это позволяет развиваться нашему Центру ИБП, ведь медицина и биология не стоят на месте.

— В чем же заключается процесс регистрации МИБП? Каковы существенные отличия от регистрации фармацевтических ЛС?

— В Украине, как и во всем мире, система контроля МИБП несколько отличается от таковой фармацевтических препаратов, и это связано с тем, что между названными группами препаратов существует большая разница.

Во-первых, у них разный состав: в фармацевтические препараты в основном входят низкомолекулярные вещества; в МИБП — высокомолекулярные (элементы крови, аллергены, ослабленные тела микроорганизмов или их частицы, вещества, полученные путем генной инженерии и  т.д.). В связи с этим отличается и контроль этих групп препаратов — для контроля МИБП недостаточно только химических (например, титрование) или физико-химических (фотоэлектрокалориметрия) методов — их качество контролируется в живых системах (животные, вирусы, микроорганизмы).

Во-вторых, сложность оценки эффективности некоторых МИБП. Так, например, при введении вакцины, в отличие от многих фармацевтических препаратов, пациенту сложно субъективно оценить, помогла ли она ему или нет; к  тому же для выработки иммунитета должно пройти достаточно много времени.

В-третьих, такие МИБП, как вакцины, одновременно вводятся огромному количеству пациентов приблизительно одной возрастной группы. В таком количестве одновременно не вводится, пожалуй, ни один фармацевтический препарат. Поэтому даже малейшие погрешности в качестве иммунобиологических препаратов чреваты серьезными последствиями.

Ну и, наконец, многие иммунобиологические препараты (особенно вакцины) чувствительны к условиям, в которых их хранят до того, как ввести пациенту. Например, при несоблюдении температурного режима хранения, вакцина может погибнуть или, наоборот, ослабленные микроорганизмы могут перейти в  активную, патогенную форму. Поэтому система контроля вакцин состоит также и в контроле условий хранения — так называемой холодовой цепочки.

Все вышеперечисленное требует особого подхода к процессу регистрации, контроля и постлицензионного контроля иммунобиологических препаратов.

Сам же процесс регистрации МИБП, описанный в приказе МЗ Украины от 6.12. 2001 г. № 486, в котором перечислены все необходимые для регистрации документы, мало чем отличается от регистрации фармацевтических ЛС. Для впервые регистрируемых на территории Украины иммунобиологических препаратов клинические исследования (КИ) проходят в III фазы, как и с  другими ЛС. Сроки регистрации МИБП в Украине соответствуют срокам регистрации иммунобиологических препаратов ЕМЕА.

Однако есть в процессе регистрации и некоторые отличия. Например, результаты КИ вакцин предоставляются в  развернутом виде, поскольку сейчас большинство применяемых вакцин — двух-, трех-, а порой даже шестикомпонентные. Развернутые данные позволяют оценить возможность и безопасность введения пациенту сразу нескольких вакцин. Календарь профилактических прививок в разных странах также отличается, поэтому разница в интервалах введения вакцин также требует комплексной оценки. При регистрации контроль проходят 3 серии вакцины, даже если результат контроля первой из них оказался положительным. И, наконец, начиная с  2008 г. вакцины, указанные в Календаре профилактической вакцинации в Украине, обязательно проходят дорегистрационные клинико-эпидемиологические исследования. Это положение утверждено п. 4.5 приказа МЗ Украины от 21.02.2008 г. № 90 «Об утверждении изменений к Порядку проведения государственной регистрации (перерегистрации) медицинских иммунобиологических препаратов в  Украине»).

— В чем суть этих исследований и с какой целью они проводятся?

— В Украине клинико-эпидемиологические исследования обязательны для всех вакцин, которые впервые предлагаются к применению на территории страны. Эти испытания проводятся до начала массового использования вакцины и заключаются в том, чтобы проверить: 1) клинические данные об эффективности и безопасности вакцины, которые предоставлены компанией-производителем; 2) особенности действия и эффективности вакцины в условиях той страны, где они будут применяться. Дорегистрационные клинико-эпидемиологические испытания позволяют оценить последствия от введения вакцины еще до ее массового использования.

— Несмотря на технически сложную процедуру контроля и регистрации МИБП, свое настоящее «лицо» препараты все же показывают после того, как попадают на рынок. Как и кем осуществляется постмаркетинговый надзор за иммунобиологическими препаратами?

— Этот надзор осуществляется, в частности, Центром ИБП. В рамках IV фазы КИ мы проводим сбор информации не только о поствакцинальных реакциях и осложнениях, но и о том, вырабатывается ли у пациента иммунитет после введения вакцины. Подобное исследование проводилось, например, после введения инактивированной полиомиелитной вакцины. В  течение 6 лет наблюдались 3 группы пациентов, у которых весь этот период проводили мониторинг напряженности иммунитета. Кроме этого, проводится контроль заболеваемости привитых, которых мы наблюдаем в течение определенного времени. Начиная с 2008 г. ведется сбор расширенной информации обо всех случаях заболеваемости инфекциями, против которых у нас в стране проходит вакцинация. Это стало возможным после того, как мы разработали специальную программу, которая утверждена МЗ Украины (приказ от 15.06.2007 г. № 325 «Об утверждении Показателей качества иммунобиологических препаратов (вакцин и  анатоксинов)» и приказ МЗ Украины от 17.01.2008 г. № 19 «Об учете эпидемиологической эффективности вакцин в Украине»). Думаю, что через несколько лет мы будем располагать практически полной информацией об эффективности той или иной вакцины.

— Как вы считаете, насколько совершенна наша нормативная база в отношении регистрации и контроля качества иммунобиологических препаратов?

— Безусловно, нормативная база несколько устарела, и это не удивительно, ведь она создана в 1996 г. За этот период она кардинально не пересматривалась. Поэтому остро стоит вопрос о разработке новой нормативной базы в рамках современной мировой практики производства и  оценки МИБП. Должна сказать, что в МЗ Украины уже создана рабочая группа, которая занимается адаптацией европейского законодательства, регулирующего разработку, производство, контроль качества, испытания и применения иммунобиологических препаратов к нашим украинским реалиям. В эту группу вошли эксперты Центра ИБП, другие ученые, эксперты из компаний-производителей, работающие при поддержке Европейской Бизнес Ассоциации. Думаю, что уже в августе подготовленные нами документы появятся на сайте МЗ Украины в виде руководств — так что позитивные изменения в этом плане ожидают нас в самое ближайшее время. n

Валерий Юдин,
фото Любови Столяр