МОНОНИТРОСИД от НПЦ «Борщаговский ХФЗ»: опыт клинического применения

Антиангинальное средство изосорбид мононитрат, относящийся к группе органических нитратов длительного действия, представляет собой фармакологически активный метаболит изосорбида динитрата. Синтезируя его, фармакологи решали задачу создания препарата, эффективного при пероральном применении и неподвергающегося быстрому гидролизу, что позволяет достигнуть пролонгирования терапевтического эффекта. Как и нитроглицерин, изосорбид мононитрат уменьшает работу сердца и венозный возврат, снижает потребность миокарда в кислороде, оказывает коронаролитическое действие. Благодаря этому препарат эффективен в лечении пациентов со стенокардией и сердечной недостаточностью. Механизм его действия основан на способности расслаблять гладкие мышцы венозных емкостных сосудов (преимущественно капилляров и прекапилляров), что обусловливает уменьшение притока крови к сердцу, снижение конечно-диастолического давления в левом желудочке и давления в малом круге кровообращения, а также уменьшение преднагрузки на сердце. Благодаря гемодинамической разгрузке снижается потребность миокарда в кислороде. Одновременно происходит перераспределение кровоснабжения миокарда за счет включения коллатералей, что позволяет улучшить кровоток в зоне ишемии [1]. Дилатация прекапиллярных сосудов ведет к снижению систолического давления в аорте и периферического сосудистого сопротивления (постнагрузка). Вследствие этого уменьшается сердечный выброс левого желудочка [2, 3].

Действие изосорбида мононитрата развивается постепенно, но сохраняется достаточно длительное время. Биодоступность препарата составляет практически 100%, максимальная концентрация в крови после перорального приема отмечается через 30 мин, препарат практически не связывается с белками плазмы крови. Изосорбид мононитрат метаболизируется не в печени, а в почках с образованием фармакологически неактивных метаболитов — изосорбида и двух глюкуронидов изосорбида мононитрата [2].

Недавно НПЦ «Борщаговский ХФЗ» вывел на украинский рынок новый препарат изосорбида мононитрата — МОНОНИТРОСИД. На базе Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины проведены ограниченные клинические исследования эффективности и переносимости применения МОНОНИТРОСИДА по сравнению с препаратом Моносан производства Pro. Med. Cs Praha (Чехия). Задача данного исследования — по данным нагрузочных тестов оценить антиангинальное и антиишемическое действие этих лекарственных средств как при однократном, так и при длительном применении у пациентов с ИБС, а также сопоставить их клиническую эффективность.

Получив согласие на участие, в исследование включали пациентов со стабильной стенокардией напряжения
ІІ–ІІІ функционального класса (ФК) в возрасте до 65 лет. Критериями исключения являлись:

•?возраст пациентов (младше 18 и старше 65 лет);

•?острый инфаркт миокарда;

•?острые воспалительные заболевания;

•?гипотензия (систолическое артериальное давление (АД) ниже 90 мм рт. ст.);

•?симптоматическая артериальная гипертензия (диастолическое АД выше 115 мм рт. ст.);

•?наджелудочковая тахикардия;

•?синдром слабости синусового узла;

•?выраженные нарушения проводимости и вентрикулярные нарушения ритма;

•?заболевания щитовидной железы;

•?нарушения функции печени, почек и другие заболевания, требующие проведения интенсивной терапии;

•?низкая фракция выброса левого желудочка (Ј50%).

В исследование были включены 30 мужчин со стабильной стенокардией в возрасте от 37 до 60 лет (средний возраст — 54,0±4,5 года). Проведено клиническое и инструментальное обследование всех больных, предусматривающее регистрацию систолического и диастолического АД, ЭКГ, эхокардиографию, биохимическое исследование крови. У 19 пациентов диагностирована стабильная стенокардия напряжения ІІІ ФК, у 11 — ІІ ФК. В анамнезе у 11 пациентов — крупноочаговый инфаркт миокарда. Признаки сердечной недостаточности І ФК согласно классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) выявлены у 21 больного, у 9 — не выявлены. У всех обследованных фракция выброса левого желудочка составляла более 50% (в среднем — 56,0±3,4%). Повышенной чувствительности к нитратам у пациентов, включенных в исследование, не установлено.

В исследовании участвовали больные с положительным результатом нагрузочной велоэргометрической пробы. В течение 48 ч перед обследованием участники не принимали нитраты пролонгированного действия, блокаторы бета-адренорецепторов, антагонисты кальция. Велоэргометрию (ВЭМ) проводили на аппарате Schiller CS-100 (Швейцария) по ступенчатовозрастающей методике до проявления клинических и/или ЭКГ-признаков ишемии миокарда.

Острые фармакологические тесты у всех участников исследования проводили на велоэргометре с применением 20 мг МОНОНИТРОСИДА и референтного препарата. Перерыв между назначением очередного испытуемого препарата составлял 24 ч. Результаты сравнительного анализа острых парных фармакологических тестов с применением указанных препаратов изосорбида мононитрата свидетельствуют об эффективности МОНОНИТРОСИДА в 63,3% случаев (19 пациентов). Этот показатель сопоставим с эффективностью препарата сравнения, оказавшим значимое антиангинальное действие в 60% случаев (18 обследованных). На фоне проявления антиангинального эффекта изучаемых препаратов толерантность к физической нагрузке у пациентов повысилась с 62,3,0±5,0 до 90,0±5,2 Вт (р<0,05) при однократном применении препарата МОНОНИТРОСИД и до 90,8,0±4,5 Вт (p<0,05) — при приеме препарата сравнения, что также свидетельствует об их сопоставимой антиангинальной эффективности. Аналогичная динамика выявлена и в результате оценки продолжительности выполнения велоэргометрической нагрузки при проведении острых фармакологических тестов. Так, при приеме МОНОНИТРОСИДА продолжительность перенесения нагрузки увеличивалась с 7,2±1,2 до 12,0±1,5 мин (р<0,05), а препарата сравнения — до 11,8±1,2 мин (р<0,05). Антиангинальный эффект сопровождается увеличением возможностей пациента к выполнению работы при проведении ВЭМ на пике действия (1,5 ч) изучаемых препаратов. Установлен почти одинаковый прирост показателя выполненной работы: в среднем с 26 кДж в исходном состоянии до 69 кДж при применении МОНОНИТРОСИДА и до 65 кДж — препарата сравнения. Показатель двойного произведения при максимальной нагрузке на пике действия испытуемых препаратов также оказался примерно одинаковым: у пациентов, принимавших МОНОНИТРОСИД, он составил 217,0±11,4 усл. ед., у принимавших препарат сравнения — 226,0±12,2 усл. ед. Следует отметить, что при проведении острой пробы у части больных клинически значимый антиангинальный эффект исследуемых препаратов не выявили (в том числе у 6 принимавших МОНОНИТРОСИД и 7 — препарат сравнения).

Затем, независимо от результатов парных нагрузочных тестов, методом случайного выбора пациентов распределили на две сопоставимые группы (основную и контрольную) по 15 человек. Пациентам основной группы применяли МОНОНИТРОСИД в дозе 20 мг 2 раза в сутки с 8- и последующим 16-часовым интервалом, контрольной — референтный препарат по аналогичной схеме. Продолжительность курса лечения составляла 2 мес. После 2 нед, а также после 2 мес терапии проводили пробу с дозированной физической нагрузкой на велоэргометре на пике действия применяемого препарата. При проведении через 2 нед острого теста в группе больных, длительно принимавших МОНОНИТРОСИД, хороший антиангинальный эффект терапии отмечен у 12 пациентов, отсутствие эффекта — у 3 больных. Эффективность применения препарата сравнения также подтверждена при проведении теста у 12, а неэффективность — у 3 пациентов. По данным нагрузочных тестов, проведенных через 2 мес лечения в группе пациентов, принимавших МОНОНИТРОСИД, у 11 больных антиангинальное действие препарата соответствовало таковому, установленному раннее, у 1 пациента установлено уменьшение выраженности антиангинального эффекта; у 2 пациентов при проведении острой пробы эффект не был отмечен, а проявился через 2 мес лечения. Антиангинальная эффективность препарата сравнения подтверждена через 2 мес лечения при проведении нагрузочных тестов у 12 больных. Повышение толерантности к физической нагрузке и ее продолжительности при ВЭМ у пациентов, у которых при острой пробе отмечен выраженный антиангинальный эффект препаратов, сохранялись приблизительно на том же уровне и через 2 мес приема (см. таблицу).

Через 2 мес лечения изучаемыми препаратами при наличии антиангинального эффекта, подтвержденного данными нагрузочных тестов, отмечено также достижение антиишемического эффекта. В случае отсутствия антиангинального эффекта при применении препаратов не выявлено и антиишемического влияния проводимой терапии.

Следует отметить, что в ходе исследования у пациентов обеих групп (по их субъективной оценке переносимости препарата) не зарегистрировано значимых побочных эффектов. У 3 больных, принимавших МОНОНИТРОСИД, и у 4, принимавших препарат сравнения, отмечено появление головной боли после первого приема лекарственного средства. Эти симптомы легко устраняли, применяя содержащие ментол таблетки (в частности, Валидол), капли или настойки.

Итак, на основании результатов, полученных в исследовании, можно сделать следующие выводы:

•?отечественный препарат МОНОНИТРОСИД (производства НПЦ «Борщаговский ХФЗ») по данным острых и хронических парных фармакологических тестов оказывает клинически значимое антиангинальное действие и обеспечивает уровень эффективности проводимой терапии, не уступающий таковому при применении препарата сравнения;

•?МОНОНИТРОСИД хорошо переносится как при однократном, так и при длительном применении;?в ходе исследования значимых побочных реакций при приеме препарата МОНОНИТРОСИД как в острых фармакологических пробах, так и при длительном применении не отмечено. o

Е.И. Митченко, д-р мед. наук, проф.; А.П. Викторов, д-р мед. наук, проф.; Т.Ю. Дмитриева, канд. мед. наук; Т.В. Беляева, канд. мед. наук,
Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины

?

Таблица

Сравнительная оценка эффективности препарата МОНОНИТРОСИД (МН) и референтного препарата (МС)

?