Вакцины с пятью неизвестными: сомнения и неясности перед началом кампании

Похоже, тем, кто надеялся на поставку в Украину исключительно вакцин, получивших одобрение в странах со строгими регуляторными системами, придется мириться с суровой действительностью. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) 22 января предупредила, что в рамках программы COVAX будут поставлять вакцину, разработанную «AstraZeneca»/Оксфордским университетом (University of Oxford) и произведенную Институтом сывороток Индии (Serum Institute of India — SII),  еще до внесения ее в список разрешенных для экстренного использования (Emergency Use Listing — EUL). Пока процесс экспертизы со стороны ВОЗ еще продолжается, основанием послужит разрешение к применению в чрезвычайной ситуации со стороны индийского регулятора (под торговой маркой Covishield). И хотя условное одобрение Европейского агентства по оценке лекарственных средств (European Medicines Agency — ЕМА) вакцине от «AstraZeneca»/Оксфордского университета ChAdOx1 nCoV19 (AZD1222) может быть предоставлено 29 января, оно не будет распространяться на продукцию SII.

О чем свидетельствуют результаты клинических исследований, получивших регуляторное одобрение вакцин? Для ответа на этот вопрос рассмотрены научные публикации, информационные документы Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (Food and Drug Administration — FDA) и Национального агентства по санитарному надзору (Agência Nacional de Vigilância Sanitária — Anvisa) Бразилии. Особенности или спорные моменты, показавшиеся интересными, представлены в произвольном порядке в виде списка.

1. Covishield от SII ≠ AZD1222 от «AstraZeneca»/Оксфордского университета?

Известно, что «AstraZeneca» заключены партнерские соглашения о производстве и распространении вакцины против COVID-19 с рядом организаций по всему миру. Среди них и SII — крупнейший мировой поставщик иммунопрофилактической продукции. На заводе в Пуне работает линия по выпуску вакцины против COVID-19 огромной производительности, доходящей до 5 тыс. доз в минуту, так что в течение ближайших 2 мес SII сможет поставить 40–50 млн доз.

Как заявил Адар Пунавалла (Adar Poonawalla), главный исполнительный директор SII, в интервью местному телеканалу «NDTV», для производства мРНК-вакцин в аналогичном (40–50 млн доз) количестве, потребуется еще около 1,5 мес. Как только SII получит «зеленый свет», произведенная ею вакцина против COVID-19 разлетится в 30 стран мира, отметил он.

Зерно сомнения посеяно бразильским регулятором Anvisa. В опубликованной накануне предоставления разрешения на использование в чрезвычайной ситуации презентации Общего управления лекарствами и биологическими продуктами (Gerência-Geral de Medicamentos e Produtos Biológicos) отмечено следующее: «Хотя компания утверждает, что вакцина против COVID-19 SII является сравнимой по иммуногенности с оксфордской вакциной, приходится констатировать, что все еще сохраняется неуверенность в сопоставимости продуктов». Дело в том, что «банки клеток» данных разработчиков отличаются, а клинические корреляты достигнутых уровней антител отсутствуют. Сравнительный отчет по контролю качества, процессов, критических этапов производства и параметров готовой продукции также не был предоставлен.

2. Эффективность оксфордской и китайской вакцин у лиц пожилого возраста еще не изучена

Это обстоятельство — настоящая «ахиллесова пята» двух вышеназванных вакцин, при том, что в защите от COVID-19 прежде всего нуждается именно эта категория пациентов. Одна из причин — набор участников изначально был ориентирован на ІІ, а не ІІІ фазу исследований. Так, в первичном анализе эффективности оксфордской вакцины были задействованы 12,2% людей в возрасте ≥56 лет, 4% — ≥ 70 лет и набраны они были позже (Voysey M. et al., 2020). Только 5 случаев COVID-19, включенных в первичный анализ, произошли у участников старше 55 лет. При этом свыше 2/3 испытуемых были медицинскими и социальными работниками (82% участников исследования вакцины «Moderna» также имели повышенный профессиональный риск заражения, в том числе 25% были медработниками) (Baden L.R. et al., 2020).

В проводившемся в Бразилии исследовании ІІІ фазы инактивированной вакцины CoronaVac от «Sinovac» все участники были медицинскими работниками. Количество случаев COVID-19 у пациентов в возрасте ≥60 лет (3 в группе плацебо и 2 в группе вакцинации) не позволяет судить о ее эффективности в данной возрастной группе. К такому же выводу эксперты Anvisa пришли и относительно лиц с сопутствующими заболеваниями, ослабленным иммунитетом, а также детей, подростков и беременных: «Не было представлено данных, которые могли бы гарантировать эффективность ни данного режима, ни у этих групп».

Относительно вакцины от «Sinovac» также упомянем «неопределенности относительно продолжительности защиты, графика дозирования и (возможности) антитело-зависимого потенцирования», о которых сообщали в день выдачи разрешения. Эксперты Anvisa не увидели доказательств «значимого клеточного иммунного ответа, обеспечивающего устойчивость защиты».

3. Под вопросом — сопоставимость данных из разных исследований

Обсуждая надежность и внутреннюю валидность исследований, нельзя хотя бы кратко не прояснить способ получения данных для анализа эффективности. Так, с этой целью учитывали случаи COVID-19, развившиеся спустя определенный промежуток после 2-й дозы:

  • 14 дней — для вакцин от «AstraZeneca»/Окс­фордского университета, «Sinovac» и компании «Moderna»;
  • 7 дней — для вакцины «Biontech»/«Pfizer» (Polack F.P. et al., 2020).

В исследованиях всех рассмотренных вакцин в качестве первичной конечной точки (одной или нескольких) использованы разные определения случаев COVID-19. При этом, особенно на примере исследовательского проекта «AstraZeneca»/Оксфордского университета, который в большей степени носит экспериментальный, поисковый характер, становится заметно: чем более рестриктивные критерии использованы, тем выше расчетная эффективность вакцинации. Приведем информацию об эффективности по данным клинического исследования (Efficacy) относительно различных конечных точек (табл. 1):

  • вирусологически подтвержденный симптоматический COVID-19, определенный как нуклеиновые кислоты вируса в мазке в сочетании с хотя бы одним симптомом (температура тела ≥37,8 °C, кашель, одышка, аносмия или агевзия);
  • иной симптоматический COVID-19 — случаи с симптомами, отличными от 5 основных, требующихся для включения в первичный анализ (диарея и недомогание, но без лихорадки, кашля, одышки, аносмии, или агевзии);
  • бессимптомный или с невыясненными симп­томами — для оценки количества случаев бессимптомного COVID-19 участники британского исследования получали наборы для самостоятельного взятия мазков из носа и глотки с периодичностью 1 раз в неделю.
Таблица 1. Эффективность против SARS-CoV-2 спустя более чем 14 дней после введения второй дозы (Voysey M. et al., 2020)
Количество случаев/участников Эффективность (95% доверительный интервал — ДИ)
«AstraZeneca»/Оксфордский университет
Подтвержденный симптоматический COVID-19 131/11636 70,4% (54,8 — 80,6)
Иной симптоматический COVID-19 18/11636 36,4% ((−)63,8 — 75,3)
Любой симптоматический COVID-19 149/11636 67,1% (52,3 — 77,3)
Бессимптомный или с невыясненными симптомами 69/6638 27,3% ((−)17,2 — 54,9)
«Moderna»
Первичная конечная точка 95/27817 94,5% (86,5 — 97,8)
«Pfizer»/«BioNTech»
-//- 172 /40137 95,0% (90,3 — 97,6)
«Sinovac»
-//- 252/9252 50,39% (35,26 — 61,98)

Конечно, результаты относительно двух последних вариантов не значимы статистически, но что будет, если объединить их в одну группу? А ведь примерно такой подход применили исследователи бразильского Института Бутантана (Instituto Butantan) с вакциной от «Sinovac», учитывая для анализа все вирусологически подтвержденные случаи хотя бы с одним-единственным симптомом, даже таким неспецифическим, как головная боль.

Для оценки достижения первичной конечной точки в отношении эффективности вакцины «Moderna» использовано следующее определение:

  • по крайней мере, 2 из следующих системных симптомов: лихорадка (≥38 ºC), озноб, миалгия, головная боль, боль в горле, новое обонятельное и вкусовое расстройство (-а) или
  • по крайней мере 1 из следующих респираторных признаков/симптомов: кашель, одышка или затрудненное дыхание, или клинические/рентгенологические признаки пневмонии; и
  • мазок или образец слюны (или респираторный образец, если госпитализирован) положительный на SARS-CoV-2 методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР).

Определение, использованное с аналогичной целью при анализе исследования вакцины «Pfizer»/«BioNTech», следующее:

  • наличие хотя бы 1 из следующих симптомов (лихорадка, начавшиеся или усилившиеся кашель и/или одышка, боль в мышцах, потеря вкуса или обоняния, озноб, боль в горле, диарея, рвота) и
  • положительный результат на нуклеиновые кислоты вируса SARS-CoV-2 в пределах 4 дней симптоматического периода.

Почему в исследованиях вакцин от «Moderna» и «Pfizer»/«BioNTech» при использовании менее строгих критериев (опирающихся, помимо молекулярного теста, на менее специфические симптомы, такие как утомляемость, головная боль, заложенность носа или насморк, тошнота) распределение случаев между группами осталось прежним (соответствующие показатели не приводят), — вопрос к исследовательским комитетам относительно, в частности, того, какой критерий порогового числа циклов ОТ-ПЦР использован. По поводу вакцины «Moderna» соответствующей информации нет, а вот в исследовании «Pfizer»/«BioNTech» зафиксировано «всего 3410 случаев подозреваемого, но неподтвержденного COVID-19 в общем исследовании; в группе вакцинированных — 1594 человека против 1816 в группе плацебо». Брали ли в сомнительных случаях у пациентов повторные мазки в соответствии с рекомендациями ВОЗ, неизвестно. Но, судя по протоколу исследования, анализ случаев проводили три сотрудника «Pfizer». В режиме «ослепления» — да, но неясно, были ли они осведомлены о данных по антителам и симптомам пациентов в первую неделю после вакцинации (Doshi P., 2021). Кстати, в отличие от двойных слепых исследований «Moderna» и «Pfizer», у «AstraZeneca» таковым было только одно из четырех (южноафриканское), а в бразильском исследовании «Sinovac» только пациенты не знали, в какую из групп (плацебо или вакцинация) они попали, хотя и могли догадываться, судя по выраженности поствакцинальных реакций. В этом отношении хорошим ходом является использование менингококковой вакцины в одном из исследований англо-шведской команды.

Бразильские эксперты также выразили заинтересованность в получении данных относительно среднего, минимального и максимального количества образцов, собранных для ПЦР-диагностики лиц, у которых возникло симптоматическое заболевание после второй дозы вакцины. Они также интересовались жалобами, анамнезом и прочими данными больных с симптомами при отрицательном результате ПЦР.

4. Неуточненная эффективность у ранее инфицированных

В исследованиях м-РНК вакцин участвовали всего по 2% пациентов с COVID-19 в анамнезе, и в течение периода анализа лишь по 1 из них заболели COVID-19, так что об эффективности вакцины в данной группе судить не приходится. Эксперты Anvisa также констатировали «неопределенность в отношении оценки безопасности и реакции на вакцину участников, которые ранее подвергались воздействию вируса».

5. Конкурирующие дозовые режимы

Если для м-РНК подобный вопрос рассматривают только применительно к однодозовой вакцинации (табл. 2), то в случае с вакциной «AstraZeneca» это, похоже, — одно из двух серьезных препятствий к регуляторному одобрению. Если относительно первого возможно ограничиться показанием в «младшей возрастной группе», то вторая проблема сложнее. Так, по результатам исследований более продолжительные интервалы между дозами (до 12 нед) обеспечивают лучшую эффективность по сравнению с короткими — 4 нед). Но 12 нед — это 3 мес. Насколько этично предлагать такой режим во время пандемии?

Таблица 2. Эффективность м-РНК вакцин у участников исследований, получивших только 1 дозу
Конечная точка «Moderna» «Pfizer»/«BioNTech»
Впервые выявленный COVID-19 после первой дозы 80,2% (55,2 — 92,5) 82,0% (75,6 — 86,9)
Между первой и второй дозами 50,8% (-53,6 — 86,6) 52,4% (29,5 — 68,4)
>14 дней после первой дозы 92,1% (68,8 — 99,1) 94,8% (89,8 — 97,6)

Так, в британском исследовании 59% (1407 из 2377) участников, которым ввели 2 стандартные дозы, получили вторую дозу через 9–12 нед после первой. В исследовании в Бразилии только 18,6% (384 из 2063) получили вторую дозу через 9–12 нед после первой (Iacobucci G., Mahase E., 2021). При этом эффективность вакцины через 14 дней после второй дозы была выше в группе с интервалом более 6 нед между дозами (65,4%) по сравнению с группой с интервалом менее 6 нед (53,4%) (Voysey M. et al., 2020). Бразильскому регулятору компания пообещала предоставить больше данных относительно  интервала 4–6 нед с дополнительным анализом текущих исследований.

Неопределенность существует и с режимом дозирования британо-шведской вакцины: оценка эффективности против COVID-19 была выше в группе с половинной первой дозой, чем в группе со стандартной первой дозой: 90,05% (95% ДИ 65,84–7,10) по сравнению с 62,10% (39,96%, 76,08%). В то же время использование более низкой первой дозы не предполагалось и было связано с отклонением, при возможном вмешательстве других факторов (демографические характеристики, эпидемиологическая ситуация и т.д.). В общем, регулятору не позавидуешь: принимать решение в то время, как компании просто не успели собрать необходимые доказательства, но страны ждут доступную вакцину, которую, как убеждает SII, можно производить в таких больших количествах…

Список использованной литературы

Baden L.R., El Sahly H. M., Essink B. et al. Efficacy and Safety of the mRNA-1273 SARS-CoV-2 Vaccine. NEJM, 2020 (published online Dec 30).
Doshi P. Pfizer and Moderna’s «95% effective» vaccines — we need more details and the raw data. BMJ opinion, January 4, 2021
Iacobucci G., Mahase E. Covid-19 vaccination: What’s the evidence for extending the dosing interval? BMJ, 2021, 372: n18
Polack F.P., Thomas S.J., Kitchin N. et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine. N Engl J Med, 2020, 383: 2603–2615.
Voysey M., Clemens S.A.C. Madhi S.A. et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet. 2020 (published online Dec 8).
Дарья Полякова
по материалам seruminstitute.com; fda.gov; gov.br

Коментарі

Коментарі до цього матеріалу відсутні. Прокоментуйте першим

Добавить свой

Ваша e-mail адреса не оприлюднюватиметься. Обов’язкові поля позначені *

*

Останні новини та статті