Прямые и косвенные заражения
Отправной точкой статьи и в то же время центральным вопросом о рисках заражения и защитных мерах является различие между прямым заражением от человека к человеку, например, при разговоре на коротком расстоянии, и косвенными инфекциями, вызванными накоплением инфекционного аэрозоля в помещении. В закрытых помещениях могут возникать как прямые, так и непрямые инфекции. Вне закрытых помещений, то есть на улице, практически может быть только прямое заражение, так как непрямые инфекции очень маловероятны из-за сильного рассредоточения патогена и его быстрого удаления с помощью воздушных потоков.
Исключение составляют ситуации, когда люди разговаривают друг с другом лицом к лицу в течение более длительных периодов или долго сидят рядом друг с другом, например, на открытой площадке ресторана или находятся рядом на остановке, в очереди, на мероприятиях под открытым небом. Однако в таких ситуациях даже простые медицинские или прочие маски обеспечивают защиту от прямых инфекций.
Документ с изложением позиции объясняет эти и другие факторы и взаимосвязи в передаче SARS-CoV-2 внутри и снаружи закрытых помещений и содержит конкретную информацию о защитных мерах. Лучшая защита, как заключает позиционный документ, всегда предлагает комбинацию мер по предотвращению прямого заражения, то есть избегание контакта, правила расстояния, маски и защитные экраны, а также меры по предотвращению косвенных инфекций, то есть проветривание, системы вентиляции, эффективные очистители воздуха в помещении и правильно подобранные маски. По мнению экспертов, только максимально последовательные и адекватные меры могут гарантировать высокий уровень безопасности с минимально возможными ограничениями в наполнении и качестве жизни.
События сверхраспространения
Накопление инфицированных аэрозолей и, соответственно, массовые заражения происходят в школе, детском саду, ресторане, офисе, магазине, общественном транспорте, если помещение недостаточно вентилируется. Могут ли на этом фоне действовать другие факторы, которые еще больше повышают риск инфицирования? Согласно позиционному документу, в который внесли свой вклад исследователи аэрозолей, аэродинамики, иммунологи, инфекционисты, вирусологи и медики, риск непрямого заражения возрастает при интенсивной дыхательной деятельности, такой как репетиции хора и оркестра, тяжелая физическая работа и занятия спортом.
О том же самом — что интенсивная физическая нагрузка и/или гипервентиляция, в том числе в инкубационный период или на ранних стадиях заболевания COVID-19, усиливают проникновение большого количества вирусных частиц в эпителий нижних дыхательных путей, минуя верхние, покрытые нейтрализующими антителами, сообщает работа других немецких авторов, опубликованная в виде препринта*.
Естественная история инфекции
В статье, которая проходит рецензирование перед публикацией, подробно описано развитие патофизиологических процессов в первые 10–15 дней заражения, приводящее к разным исходам. По данным авторов, такая холистическая модель представлена впервые, а отправными точками для нее служат кумулятивная вирусная нагрузка и эффективность местного иммунного ответа (естественные IgA- и IgM-антитела, маннозосвязывающий лектин) (рисунок).
Так почему один и тот же вирус может вызывать совершенно разное развитие событий? В этом задействовано несколько факторов, первый из которых — кумулятивная инфицирующая доза. Она может быть выше при внутрибольничном заражении, в помещении (сверхраспространение) и, добавим от себя, — при большой плотности инфекций в сообществе, когда за несколько часов или дней можно получить высокую инфицирующую дозу. Второй фактор, который очень подробно рассмотрен в статье, — сочетание и баланс местного и общего иммунитета. При этом ослабленный генерализованный иммунный ответ вовсе не предопределяет более тяжелый исход, как могло бы показаться. Наконец, третий фактор, не упомянутый авторами, но важный с точки зрения клинициста, — предшествующие или коинфекции. Так, если инфекция SARS-CoV-2 развивается на фоне ослабления местного иммунитета, вызванного недавней респираторной инфекцией, исход будет хуже. Такое часто наблюдают в детских коллективах и ближайшем домашнем окружении детей, которые их посещают: одна-две инфекции легкого течения с последующим наслоением очередной, которая в другой ситуации имела бы намного более легкое течение.
Что касается инфицирующей дозы, авторы нашли подтверждение в материалах об испанском гриппе (1918–1919 гг.), согласно которым несколько последовательных контактов с инфицированными приводили к более тяжелому течению болезни по сравнению с вызванной только одним.
Еще один фактор, предрасполагающий к более тяжелому течению, — интенсивная физическая нагрузка (как у спортсменов). Так, хотя регулярные физические нагрузки невысокой интенсивности снижают риск инфекций верхних дыхательных путей, у спортсменов во время тренировок уровень IgA в слюне уменьшается, поэтому профессиональный спорт сопряжен с повышенным риском развития инфекций верхних дыхательных путей. Временное «окно» данного риска — 3–72 ч после тренировки. Этому способствует также гипервентиляция. Парадоксально, отмечают авторы, но тренированность дыхательной системы облегчает проникновение инфекции: гипервентиляция с задействованием максимальной поверхности легочного поля приводит к аутоингаляции большого количества патогенов, которые попадают в альвеолы, не будучи нейтрализованы местным иммунитетом.
Первые 10 дней — определяющие
Нейтрализация вируса неспецифическим иммунитетом — первая и самая важная линия защиты, позволяющая сдержать репликацию вируса, пока вырабатываются специфические (адаптивные) факторы защиты. В идеале неспецифические механизмы настолько эффективно блокируют вирус, что инфекция имеет субклиническое, бессимптомное течение.
Врожденный противовирусный иммунитет включает как гуморальные (системы комплемента и коагуляции, растворимые белки, которые связывают гликаны, естественные антитела (IgA, IgM и IgG), интерфероны и другие цитокины), так и клеточные компоненты (естественные киллеры, связанные со слизистыми оболочками инвариантные Т-клетки (Mucosal-associated invariant T — MAIT), γ/δ Т-клетки).
То, что специфический иммунитет не обязателен для избавления от вируса даже в развернутой клинической стадии (пневмония), авторы иллюстрируют двумя исследованиями у пациентов с врожденной агаммаглобулинемией. Выработка собственных специфических антител у таких пациентов невозможна, но после введения простого неспецифического гамма-глобулина указанные пациенты вылечились от COVID-19.
Напротив, ослабленный неспецифический иммунитет приводит к гораздо худшим последствиям. Так, если вирус достигает альвеол достаточно рано (например, на 7-е сутки после заражения или через 2–3 дня после появления симптомов), вероятность интенсивной репликации вируса в легких очень высока. Тогда антитела с высоким аффинитетом ко времени своего формирования (на 12–14-й день) будут иметь дело с большой вирусной массой, в результате чего возможны повреждение тканей и органная недостаточность.
Предупреждение тяжелой инфекции
- Выявление массированных распространителей вируса. Симптоматических или бессимптомных пациентов с высокой вирусной нагрузкой следует выявлять при помощи количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР). Кумулятивной вирусной нагрузки, возникающей в результате многих инфицированных контактов, следует избегать любыми способами!
- Выявление и защита лиц с низким уровнем естественных неспецифических антител и маннозосвязывающего лектина. Данные пациенты вообще не должны контактировать с вирусом, особенно в высоких дозах.
- Предупреждение быстрого проникновения вируса в легкие, как это бывает при изнурительной физической работе и интенсивных тренировках. Поскольку и то, и другое обычно происходит при скоплении людей, опасность кумулятивной вирусной нагрузки повышается.
Мониторинг пневмонии и ее осложнений
Выявление ранних маркеров активации комплимента, таких как потребление С3 и С4 и повышение С4а и С3а в плазме крови, может свидетельствовать о необходимости подключения стероидов и новых препаратов, таких как экулизумаб, гуманизированных гибридных IgG2/IgG4 моноклональных антител, направленных против С5, что препятствует продукции С5а и С5b-9.
Появление ранних маркеров коагуляции, таких как плазменный тромбомодулин и d-димер, является показанием к назначению антикоагулянтов (гепарина).
Маркеры «цитокинового шторма» (воспалительные цитокины) плюс интерлейкин-6 можно считать поводом к рассмотрению назначения цитокиновых ингибиторов, таких как ингибиторы янус-киназы (барицитиниб).
Низкая нейтрализующая способность пациента может свидетельствовать о необходимости введения гипериммунной плазмы выздоравливающих или препаратов моноклональных антител против COVID-19.
Будущие направления
Авторы обращают внимание на возможность специфического тестирования, особенно лиц пожилого возраста, на наличие специфических естественных (IgM) антител против углеводных фрагментов рецепторсвязывающего домена SARS-CoV-2 для выявления склонности к тяжелому течению COVID-19. Они также считают полезными исследования напряженности популяционного иммунитета.
Авторы рассматривают и стратегию стимуляции неспецифического иммунитета для защиты популяции с повышенным риском. Для этого можно использовать противогриппозную, противопневмококковую и БЦЖ-иммунизацию, известную усиливающим воздействием на врожденные иммунные механизмы. Это будет также способствовать снижению риска развития коинфекции.
Из методов специфической профилактики авторы особенно подчеркивают иммунизацию, затрагивающую слизистые оболочки (интраназальную, пероральную) как таковую, которая задействует ведущий компонент защиты от SARS-CoV-2 — местный иммунитет.
Коментарі